一種黃芩素的結(jié)構(gòu)修飾物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種黃芩素的結(jié)構(gòu)修飾物，更具體的為一種 黃芩素與甲硝唑的結(jié)構(gòu)復(fù)合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 幽門螺桿菌病是一種螺旋形、微厭氧、對生長條件要求十分苛刻的細菌。1983年首 次從慢性活動性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中分離成功，是目前所知能夠在人胃中生存的 惟一微生物種類。研究指出，幽門螺桿菌生存于人體胃幽門部位，是最常見的細菌病原體之 一。世界有多半人口受到過幽門螺桿菌的感染，而在有些國家?guī)缀?0%的人都感染過這種細 菌。人們通常是在幼年時就受到感染，5歲以下達到50%。這種細菌感染首先引起慢性胃炎， 并導(dǎo)致胃潰瘍和胃萎縮，嚴(yán)重者則發(fā)展為胃癌。據(jù)統(tǒng)計，初次感染幽門螺桿菌年齡較早的人 群萎縮性胃炎及胃癌發(fā)生率高，幽門螺桿菌感染與胃癌死亡率的高低呈現(xiàn)平行關(guān)系。幽門 螺桿菌寄生在胃黏膜組織中，67%~80%的胃潰瘍和95%的十二指腸潰瘍是由幽門螺桿菌引 起的。慢性胃炎和消化道潰瘍患者的普遍癥狀為:食后上腹部飽脹、不適或疼痛，常伴有其 他不良癥狀，如暖氣、腹脹、反酸和食欲減退等。有些患者還可出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性劇烈腹痛、上 消化道少量出血等。據(jù)此，專家們認為，及早發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染者，及時而有效地用抗菌 素殺滅幽門螺桿菌，對預(yù)防和控制胃癌有重大意義。
[0003] 黃芩素主要存在于黃芩中，具有降低腦血管阻力，改善腦血循環(huán)、增加腦血流量及 抗血小板凝集的作用。有研究報道黃芩有較廣的抗菌譜，在試管內(nèi)對痢疾桿菌、白喉桿菌、 綠膿桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌以及腦膜炎球菌等均有抑制作用，煎劑作喉頭噴 霧，對腦膜炎帶菌者亦有效，即使對青霉素已產(chǎn)生抗藥性的金黃色葡萄球菌，對黃芩仍屬敏 感。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，提供了一種黃芩素與甲硝唑的結(jié)構(gòu)復(fù)合物，研究結(jié)果表明 該復(fù)合物具有很好的抗幽門螺旋桿菌的作用。為幽門桿菌的治療用藥提供了新的選擇。
[0005] 本發(fā)明技術(shù)方案如下： 一種黃芩素與甲硝唑的結(jié)構(gòu)復(fù)合物，具有如下結(jié)構(gòu)：
本發(fā)明所述黃芩素與甲硝唑的結(jié)構(gòu)復(fù)合物可以通過以下方法制備得到。
[0006] 將黃芩素與等物質(zhì)的量的氯代甲硝唑在弱堿性條件下，75-85°C反應(yīng)12h，經(jīng)過萃 取、重結(jié)晶可得到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0007] 上述方法，弱堿性條件可以使用弱堿性的有機堿或無機堿，如K2OkNa2CO3等。反應(yīng) 溶劑為DMF。
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點 (1) 甲硝唑和黃芩素是現(xiàn)有技術(shù)下常見的化合物，安全無毒，原料易得； (2) 本發(fā)明的黃芩素與甲硝唑的結(jié)構(gòu)復(fù)合物對幽門螺旋桿菌有明顯的抑制作用，為為 幽門桿菌的治療用藥提供了新的選擇； (3) 本發(fā)明制備方法簡單易行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0009] 實施例1 將黃芩素（81g，0.3mol)，氯代甲硝唑（61.658,0.3!11〇1)，1(20) 3(27.68,0.2111〇1)溶解在 100mL的DMF中，75°C下攪拌10小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。然后將反應(yīng)混 合物加入到200ml的水中。用乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾，得到粗品。將粗品使用硅膠柱中進行 柱層析，使用氯仿：甲醇=9:1進行洗脫，在丙酮中重結(jié)晶得到目標(biāo)化合物。收率32%。
[0010] 實施例2 采用瓊脂稀釋法來測定本發(fā)明所述化合物對幽門螺旋桿菌的最低抑菌濃度(MIC)。 [0011] (1)先將待測化合物用二甲基亞砜配成l〇mg/ml的母液，再用無菌水倍比稀釋成 2000，1000,600,400,200，100,5(^8/1111。將11111配制好的待測樣品溶液與保溫50°(3的81111哥 倫比亞培養(yǎng)基另加 Iml保溫的馬血清充分混勻，澆制冷卻即成。使待測樣品溶液最終濃度為 200，100，60，60，20，10，和5μg/ml，且DMSO濃度低于1%。
[0012] (2)轉(zhuǎn)接實驗菌(涂菌）。用移液槍取稀釋好的108CFU/ml Hp菌懸液0.1 ml均勻地涂 抹在適宜的培養(yǎng)基表面。
[0013] (3)確定MIC。在微需氧條件下于37°C培養(yǎng)72小時，觀察Hp的生長狀況，與空白組對 照，以完全沒有菌生產(chǎn)的樣品的最低濃度為MIC值。陽性對照為氨芐青霉素。實驗結(jié)果測得 本發(fā)明所述的黃芩素與甲硝唑的結(jié)構(gòu)復(fù)合物的MIC值為7μg/ml。
【主權(quán)項】
1. 一種黃琴素與甲硝挫的結(jié)構(gòu)復(fù)合物，具有如下結(jié)構(gòu)；2. -種黃琴素與甲硝挫的結(jié)構(gòu)復(fù)合物的制備方法，其特征在于將黃琴素與氯代甲硝挫 在弱堿性條件下反應(yīng)得到。3. 如權(quán)利要求2所述方法，其特征在于反應(yīng)溶劑為DMF，反應(yīng)溫度為75-85°C，反應(yīng)時間 為1化。4. 如權(quán)利要求1所述的黃琴素與甲硝挫的結(jié)構(gòu)復(fù)合物在制備抗幽口螺旋桿菌藥物中的 應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種黃芩素的結(jié)構(gòu)修飾物，具有如下結(jié)構(gòu)：。本發(fā)明所述化合物具有很好的抗幽門螺旋桿菌的作用，具有很高的臨床應(yīng)用價值。
【IPC分類】C07D405/12, A61K31/4178, A61P31/04
【公開號】CN105541812
【申請?zhí)枴緾N201610072853
【發(fā)明人】張永嬌, 陳月虎, 袁繼文, 錢勇, 朱海亮
【申請人】南京大學(xué)連云港高新技術(shù)研究院
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2016年2月3日