連翹脂素布洛芬酯、其制備及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及連翹脂素布洛芬酯的制備方法， 以及這一類化合物在抗病毒、解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛的藥理作用。
【背景技術(shù)】
[0002] 連翹脂素，為連翹苷的糖配基部分，又稱作連翹苷元，為木犀科連翹屬植物連翹的 主要活性成分，其結(jié)構(gòu)如式（II)所示，現(xiàn)代藥理研究表明，連翹脂素有抗病毒、抗氧化、降 低血脂、清楚自由基、抑菌、抗腫瘤、抗炎等作用。
[0004] 連翹脂素分子不穩(wěn)定，易被氧化，且在酸性環(huán)境下分子構(gòu)型容易發(fā)生改變。通過大 鼠腸內(nèi)菌模擬連翹苷的代謝研究發(fā)現(xiàn)，極易被腸道內(nèi)菌群代謝為新的代謝物。
[0005] 布洛芬是非留體消炎鎮(zhèn)痛良藥，其結(jié)構(gòu)如式（III)所示，但長期服藥會引起消化 不良、胃潰瘍、肝臟毒性等副作用。1989年，意大利Angelini公司研發(fā)上市了一種由布洛芬 與愈創(chuàng)木酚合成布洛芬愈創(chuàng)木酚酯，在人體胃腸中不降解，而是進入血液后分解為布洛芬 和愈創(chuàng)木酚，在體內(nèi)仍然發(fā)揮布洛芬的解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用，同時降低其對胃腸刺激及減 少了肝臟毒性。2004年，沈陽藥科大學(xué)趙秀麗將布洛芬與丁香酚進行酯化得到了丁香酚布 洛芬酯藥用化合物，同樣在體內(nèi)具有抗病毒、解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用。而且提高了丁香酚的穩(wěn) 定性（中國專利公開號CN1597656A)。
[0006]目前尚未見有關(guān)連翹脂素合成為酯類化合物及其藥理活性報道和記載，因此，我 們通過酯化反應(yīng)將連翹脂素與布洛芬進行酯化反應(yīng)得到連翹脂素布洛芬酯，希望得到更穩(wěn) 定且具有抗病毒、解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛等多種藥理作用的新化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是針對以上現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題而提供一種新的抗病毒化合物 連翹脂素布洛芬酯，其制備方法及其應(yīng)用，本發(fā)明提供的連翹脂素布洛芬酯具有抗病毒、解 熱鎮(zhèn)痛、抗炎的作用，可用于制備用于治療抗病毒、解熱鎮(zhèn)痛的藥物或保健品；連翹脂素布 洛芬酯的制備方法工藝簡單，操作方便，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。
[0008] 為實現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明一方面提供一種結(jié)構(gòu)通式如式（I)所示的連翹脂素 布洛芬酯化合物：
[0009]
[0010] 本發(fā)明另一方面提供一種連翹脂素布洛芬酯化合物的制備方法，包括如下順序進 行的步驟：
[0011]A)將布洛芬和酰基化試劑進行?；磻?yīng)，制得布洛芬酰氯；
[0012]
[0013]B)連翹脂素與布洛芬酰氯在催化劑作用下，進行酯化反應(yīng)，即得。
[0015] 其中，步驟A)中所述?；噭┻x擇氯化亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷或 五氯氧磷。
[0016] 特別是，所述?；磻?yīng)的反應(yīng)溫度為10-30°C。
[0017] 尤其是，所述布洛芬與?；噭┑哪柵浔葹? :10-12,優(yōu)選為1 :10。
[0018] 特別是，反應(yīng)時間為12-24小時，優(yōu)選為15_24h。
[0019] 尤其是，首先將布洛芬溶于有機溶劑后，再與?；噭┗旌虾筮M行所述的?；?化反應(yīng)。
[0020] 其中，所述有機溶劑的用量為每lmol布洛芬溶于3-4L有機溶劑中，優(yōu)選為4L有 機溶劑。
[0021] 特別是，所述有機溶劑選擇甲苯、苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷，優(yōu)選為二氯甲烷、 丙酮，進一步優(yōu)選為二氯甲烷。
[0022] 特別是，還包括將酰基化反應(yīng)后的混合物在真空狀態(tài)下進行濃縮處理，去除有機 溶劑，獲得所述的布洛芬酰氯。
[0023] 尤其是，在減壓狀態(tài)下進行蒸發(fā)處理，去除所述的有機溶劑。
[0024] 其中，步驟B)中所述的催化劑選擇有機堿或無機堿。
[0025] 特別是，所述連翹脂素與催化劑的摩爾之比為1-1. 2 :1，優(yōu)選為1 :1。
[0026] 其中，所述無機堿選擇碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；所述有機堿選擇吡 啶、三乙胺、N，N_二甲基甲酰胺或金屬醇鹽。
[0027] 特別是，所述金屬醇鹽選擇甲醇鈉或叔丁醇鉀。
[0028] 其中，步驟B)中所述的連翹脂素與步驟A)中所述的布洛芬的摩爾之比為 0. 8-1. 2 :1，優(yōu)選為 1 :1。
[0029] 特別是，酯化反應(yīng)溫度為30-70°C，優(yōu)選為40_60°C;酯化反應(yīng)時間為12-24小時， 優(yōu)選為15-20小時。
[0030] 其中，步驟B)中所述的酯化反應(yīng)是將連翹脂素與布洛芬酰氯加入到有機溶劑中， 在加熱狀態(tài)下進行所述酯化反應(yīng)。
[0031] 特別是，所述有機溶劑選擇甲苯、苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷，優(yōu)選為二氯甲烷 或丙酮。
[0032] 特別是，首先將連翹脂素溶于有機溶劑；接著加入催化劑并混合均勻；然后向混 合均勻的混合物中加入步驟A)制備的布洛芬酰氯，在攪拌、加熱狀態(tài)下進行所述的酯化反 應(yīng)。
[0033] 尤其是，所述有機溶劑選擇甲苯、苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷，優(yōu)選為二氯甲烷 或丙酮。
[0034] 特別是，所述有機溶劑的用量為每lmol連翹脂素溶于15-25L的有機溶劑，優(yōu)選為 20L的有機溶劑。
[0035]特別是，還包括步驟C)，對酯化反應(yīng)后的產(chǎn)物進行分離、純化處理：C-1)將酯化反 應(yīng)后的混合物冷卻降溫；C-2)接著進行過濾處理，濾液進行濃縮處理，去除有機溶劑；C-3) 然后對去除有機溶劑后的固體物質(zhì)進行重結(jié)晶處理，即得連翹脂素布洛芬酯。
[0036] 其中，步驟C-1)中將酯化反應(yīng)后的混合物冷卻降溫至20_30°C;C_2)中所述濃縮 處理是對降溫后的混合物在真空狀態(tài)下進行蒸發(fā)，去除所述的有機溶劑；C-3)中所述重結(jié) 晶處理的溶劑為石油醚或正己烷。
[0037] 通過上述方法制備得到的本發(fā)明化合物為連翹脂素布洛芬酯，該化合物在常溫下 為白色固體。連翹脂素布洛芬酯的結(jié)構(gòu)確認分析如下：
[0038]高分辨質(zhì)譜：583. 26663 ;C34H4Q07Na+1 ;
[0039]紅外吸收光譜：特征吸收峰（01^)2953.73(-(?) ; 2867. 21 (-CH2_); 29835. 45 (Ar-0CH3) ；1760. 11(C= 0) ； 1606. 25, 1591. 38, 1514. 46 (Ar-CH) ；1270. 57, 1042. 86 (Ar-〇-C) 〇
[0040]核磁共振氫譜：（CDC13、600MHz)δppm:6. 856-6. 961 (m,6H)、7. 135-7. 145(m,2H ),7. 322-7. 335 (d, 2H,J= 7. 8Hz), 4. 860-4. 853 (d, 1H,J= 4. 2Hz), 4. 494-4. 484 (d, 1H,J =6Hz), 4. 145-4. 129(d, 1H,J= 9. 6Hz), 3. 988-3. 976 (d, 1H,J= 7. 2Hz), 3. 900-3. 843 (s, 8H), 3. 720-3. 713 (s, 3H), 3. 346-3. 323 (s, 2H), 2. 891-2. 881 (d, 1H,J= 6Hz), 2. 481-2. 470(d, 2H,J= 6. 6Hz), 1. 882-1. 860 (s, 1H), 1. 620-1. 609 (d, 3H,J= 6. 6Hz), 0· 920-0. 910(s, 6H)。
[0041]核磁共振碳譜：（CDC13、125MHz)δppm: 172.901(028)、151.374(012)、 148. 880 (C-18)、148· 056(C-13)、140· 635 (C-35)、140· 203 (017)、139· 486 (C-10)、 137. 436 (C-9)、130. 971 (C-31)、129. 328 (C-33)、127. 445 (C-36)、127. 445 (C-37)、 122. 578 (034)、118· 045(020)、117· 767 (016)、111· 097 (015)、110· 035 (C-14)、 110. 015(C-19)、109· 020(C-11)、87· 345(C-6)、82· 043(04)、71· 107(01)、69· 830(08)、 55. 958 (C-OMe)、55· 933 (C-OMe)、55· 851 (C-OMe)、54· 694 (C-2)、50· 101 (C-3)、 45. 107 (C-38)、45. 040(C-30)、30. 252(C-39)、22. 448(C-40,41)、18. 803(C-32)。
[0043] 本發(fā)明再一方面提供連翹脂素布洛芬酯的抗病毒應(yīng)用。
[0044] 本發(fā)明又一方面提供連翹脂素布洛芬酯在制備抗病毒藥物或保健品中的應(yīng)用。
[0045] 連翹脂素布洛芬酯在制備解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥物或保健品中的應(yīng)用。
[0046] 其中，本發(fā)明提供含連翹脂素布洛芬酯的具有抗病毒、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎功效的藥 物或保健品組合物。
[0047] 特別是，所述藥物組合物，其包括本發(fā)明連翹脂素布洛芬酯，以及藥學(xué)上可接受的 輔料。
[0048] 在本文中，藥學(xué)上可接受的輔料指無毒固態(tài)、半固態(tài)或液態(tài)填充劑、稀釋劑、載體、pH調(diào)節(jié)劑、離子強度調(diào)節(jié)劑、緩釋或控釋劑、包裹材料或其他制劑輔料。所用載體可與相應(yīng) 的給藥形式相適應(yīng)，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉的輔料配成注射劑、（注射用）凍干粉、 噴霧劑、口服溶液、口服混懸液、片劑、膠囊、腸溶片、丸劑、粉劑、顆粒劑、持續(xù)釋放或延遲釋 釋放等制劑。優(yōu)選本發(fā)明第一方面的連翹脂素布洛芬酯通過注射或經(jīng)消化道方式給藥，因 此，本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選為注射劑或經(jīng)消化道給藥的制劑，即適于配制成注射和經(jīng)消 化道方式給藥的輔料特別優(yōu)選的。其中，"經(jīng)消化道給藥"在本文中指藥物制劑通過患者消 化道的給藥方式，包括口服、灌胃給藥和灌腸給藥等，優(yōu)選是口服，如可使用本領(lǐng)域技術(shù)人 員所知曉的輔料配成口服溶液、口服混懸液、片劑、膠囊、腸溶片、丸劑、粉劑、顆粒劑、持續(xù) 釋放或延遲釋釋放等制劑；其中，注射給藥的制劑主要是針劑和粉針劑。
[0049] 本發(fā)明的新的化合物連翹脂素布洛芬酯具有抗病毒、解