頭孢羅膦谷氨酸鹽及其結(jié)晶的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言涉及頭孢羅膦谷氨酸鹽及其結(jié)晶。 技術(shù)背景
[0002]頭孢羅膦（CeftarolineFosamil，式I)，化學(xué)名稱為：（6R，7R)-7-{(2Z)-2-(乙 氧基亞氨基）-2_[5-(膦?；?1，2, 4-噻二唑-3-基]乙酰氨基}-3-{[4-(1-甲基吡 P定-1-鐵_4_基）_1，3_喔唑_2_基]硫烷基}_8_氧代_5_硫雜-1-氣雜雙環(huán)[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-羧酸。
[0003]
[0004] 頭孢羅膦是由日本武田制藥開發(fā)新一代頭孢菌素，2010年10月，獲得美國FDA許 可用于治療社區(qū)獲得性細菌性肺炎以及急性細菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染。
[0005] CN1282335A公開了頭孢羅膦及其制備方法，CN1462275A公開了頭孢羅膦乙酸鹽、 丙酸鹽、乙腈合物及其水合物。據(jù)研究，頭孢羅膦穩(wěn)定性較差，而頭孢羅膦鹽的穩(wěn)定性優(yōu)于 頭孢羅膦，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的即為頭孢羅膦乙酸鹽。
[0006] -般的，希望藥物制劑在以下方面具有優(yōu)良的性質(zhì)：生物利用度、穩(wěn)定性、溶解性、 純度、易制備等。本申請人經(jīng)過大量的實驗研究，出乎預(yù)料的發(fā)現(xiàn)頭孢羅膦谷氨酸鹽具有比 頭孢羅膦乙酸鹽更好的穩(wěn)定性，并且具有很好的溶解性，制備簡單易操作，特別的滿足藥物 制劑的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明涉及頭孢羅膦谷氨酸鹽。本發(fā)明的頭孢羅膦谷氨酸鹽，能夠很容易從溶劑 (例如乙酸/水混合溶劑）中結(jié)晶出來，形成穩(wěn)定的鹽，且產(chǎn)品性狀良好，特別的滿足藥物制 劑的需求。
[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的頭孢羅膦鹽，所述頭孢羅膦鹽為頭孢羅膦的谷 氨酸鹽。
[0009] 谷氨酸，又稱a-氨基戊二酸，其具有以下結(jié)構(gòu)：
[0010]
[0011] 由于其手性碳，谷氨酸存在兩種對映異構(gòu)體，L-谷氨酸和D-谷氨酸。
[0012] L-谷氨酸具有以下結(jié)構(gòu)：
[0013]
[0014] D-谷氨酸具有以下結(jié)構(gòu)：
[0015]
[0016] 在本發(fā)明的一個實施方式中，所述頭孢羅膦谷氨酸鹽為頭孢羅膦L-谷氨酸鹽。
[0017] 在本發(fā)明的一個實施方式中，所述頭孢羅膦谷氨酸鹽為頭孢羅膦D-谷氨酸鹽。
[0018] 本發(fā)明的另一個目的在于提供頭孢羅膦谷氨酸鹽的結(jié)晶，其特征在于，粉末X-射 線衍射圖譜以2Θ角度表示在20. 15、21. 59、22. 20、25. 78、26. 31、31. 18度有特征峰，優(yōu)選 的在 19. 22、20· 15、21· 59、22· 20、23· 31、23· 94、25· 78、26· 31、30· 12、31· 18、33· 91、35· 79 度有特征峰，更優(yōu)選在 11. 76、13· 92、16· 53、19· 22、20· 15、21· 59、22· 20、23· 31、23· 94、 25. 78、26· 31、27· 84、30· 12、31· 18、33· 91、34· 91、35· 79 度有特征峰，最優(yōu)選在 7. 11、9· 75、 10. 43、11· 76、12· 37、13· 92、16· 53、19· 22、20· 15、21· 59、22· 20、23· 31、23· 94、25· 78、 26. 31、27· 84、30· 12、31· 18、33· 91、34· 91、35· 79 度有特征峰。
[0019] 作為本發(fā)明的一個實施方式，本發(fā)明的頭孢羅膦谷氨酸鹽結(jié)晶的粉末X-射線衍 射圖譜中特征峰的峰位置及強度由下表表示：
[0020]

[0021]
[0022] 在本發(fā)明的一個實施方式中，所述頭孢羅膦谷氨酸鹽結(jié)晶為頭孢羅膦L-谷氨酸 鹽結(jié)晶。
[0023] 本發(fā)明采用的X-射線衍射測定條件為：CuΚα線，管電壓40kV，管電流50mA。對 于任何給定的結(jié)晶形式而言，由于例如結(jié)晶形態(tài)等因素引起的優(yōu)選取向，衍射峰的相對強 度可以改變，這在結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域中是公知的。存在優(yōu)選取向影響的地方，峰強度是改變的，但 是晶型的特征峰位置是無法改變的。此外，對任何給定的晶型而言，峰的位置可能存在輕微 誤差，這在結(jié)晶學(xué)領(lǐng)域中也是公知的。例如，由于分析樣品時溫度的變化、樣品移動、或儀器 的標(biāo)定等，峰的位置可以移動，2Θ值的測定誤差有時約為±0. 2度。因此，在確定每種結(jié)晶 結(jié)構(gòu)時，應(yīng)該將此誤差考慮在內(nèi)。
[0024] 本發(fā)明的再一個目的在于提供頭孢羅膦谷氨酸鹽的制備方法，包括如下步驟：
[0025] (1)將頭孢羅膦加入到乙酸/水混合溶液中，攪拌溶解；
[0026] (2)加入谷氨酸，攪拌均勻；
[0027] ⑶析晶，任選地加入乙酸/水混合液；
[0028] (4)過濾，干燥。
[0029] 上述步驟⑴和⑶中，乙酸/水混合溶液中乙酸與水的體積比為1 :0. 1-10,優(yōu) 選為1 :〇. 5-5,最優(yōu)選為1 :1 ;水選自蒸餾水、葡萄糖水溶液、甘露糖水溶液等。
[0030] 上述步驟⑵中，頭孢羅膦與谷氨酸的摩爾比為1:1-10,優(yōu)選為1:1-5,最優(yōu)選為 1:1。
[0031] 上述步驟⑶中，析晶溫度為0~50°C，優(yōu)選為10~30°C，最優(yōu)選為25°C;析晶 狀態(tài)可以是靜置的，也可以攪拌進行；加入所述混合溶液與頭孢羅膦的體積質(zhì)量比（mL/g) 為1-20:1，優(yōu)選為2-10:1，最優(yōu)選為3-5:1。
[0032] 上述步驟（4)中，干燥溫度0~50°C，優(yōu)選為10~30°C，最優(yōu)選為25°C;干燥可 以在減壓或常壓下進行。
[0033] 本發(fā)明的另一個方面提供了本發(fā)明頭孢羅膦谷氨酸鹽結(jié)晶的結(jié)晶組合物，其中頭 孢羅膦谷氨酸鹽結(jié)晶占結(jié)晶組合物重量的50%以上，較好是80%以上，更好是90%以上， 最好是95%以上。
[0034] 本發(fā)明另一方面提供了包含頭孢羅膦谷氨酸鹽、頭孢羅膦谷氨酸鹽結(jié)晶或頭孢羅 膦谷氨酸鹽結(jié)晶組合物的藥物組合物，該藥物組合物中包含治療有效量的上述頭孢羅膦谷 氨酸鹽、頭孢羅膦谷氨酸鹽結(jié)晶或頭孢羅膦谷氨酸鹽結(jié)晶組合物。此外，該藥物組合物中還 可以含有或不含有藥學(xué)上可接受的輔料。
[0035] 本發(fā)明的再一方面提供了頭孢羅膦谷氨酸鹽、頭孢羅膦谷氨酸鹽結(jié)晶、頭孢羅膦 谷氨酸鹽結(jié)晶組合物、或其藥物組合物在制備抗細菌感染的藥物中的用途。
【附圖說明】
[0036] 圖1為實施例1制備的頭孢羅膦L-谷氨酸鹽的粉末X-射線衍射圖譜。
【具體實施方式】
[0037] 本發(fā)明通過以下實施例進行詳細說明，它們僅僅是實施例，并不限制本發(fā)明，凡是 基于本發(fā)明所實現(xiàn)的技術(shù)，均屬于本發(fā)明的范圍。
[0038] 實施例1頭孢羅膦L-谷氨酸鹽的制備
[0039] 將5. 00g頭孢羅膦（7. 3mmol)加入到25ml蒸饋水和25ml乙酸的混合液中，攪拌溶 解。加入1.07gL-谷氨酸（7. 3mmol)，攪拌均勻。室溫下攪拌析晶18h(過夜）；加入15ml 蒸餾水和乙酸（1:1)的混合液，攪拌2h。過濾所得沉淀，用15ml蒸餾水和乙酸（1:1)的混 合液洗滌濾餅3次，并用10ml蒸餾水洗滌5次。用3A分子篩作為干燥劑，將該結(jié)晶在減壓 下干燥，直到達到恒重。
[0040] 產(chǎn)量：3. 52g(收率：58 % )。
[0041] IR(KBr)cm1 :1755,1689,1668,1640,1538,1274,1040
[0042] 實施例2頭孢羅膦D-谷氨酸鹽的制備
[0043] 將5. 0g頭孢羅膦加入到25ml蒸餾水和25ml乙酸的混合液中，攪拌溶解。加入 1.lgD-谷氨酸，攪拌均勻。室溫下攪拌析晶18h(過夜）；加入15ml蒸饋水和乙酸（1:1) 的混合液，攪拌2h。過濾所得沉淀，用15ml蒸餾水和乙酸（1:1)的混合液洗滌濾餅，并用 l〇ml蒸餾水洗滌。用3A分子篩作為干燥劑，將該結(jié)晶在減壓下干燥，直到達到恒重。
[0044] 產(chǎn)量：3. 40g(收率：56 % )。
[0045] 參考例1頭孢羅膦乙酸鹽的制備
[0046] 頭孢羅膦乙酸鹽根據(jù)CN1462275A實施例1制備。將100mg頭孢羅膦（0· 151mmol) 懸浮在0. 5ml注射用蒸餾水和0. 5ml乙酸的混合液中，通過超聲作用溶解，將該溶液在室溫 下放置過夜；用刮勺研磨沉淀的晶體，過濾收集。將該結(jié)晶用1. 2ml注射用蒸餾水洗滌，使 用3A分子篩作為干燥劑，經(jīng)該結(jié)晶在減壓下干燥，直到達到恒重，得到晶種。
[0047] 產(chǎn)量 79mg(收率：73 % )。
[0048] 實施例3穩(wěn)定性實驗
[0049] 參照《中華人民共和國藥典》2010版二部附錄XIXC原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試 驗指導(dǎo)原則，將頭孢羅膦乙酸鹽、頭孢羅膦L-谷氨酸鹽于60°C進行穩(wěn)定性5天和10天考 察、室溫穩(wěn)定性考察，雜質(zhì)（HPLC)變化情況見表1。
[0050] HPLC檢測條件如下：
[0051] 色譜柱：ThermoBDSC18 (5μm, 4. 6mmX250mm)
[0052] 流動相A:0· 05 %H3P04水溶液
[0053] 流動相B:乙腈
[0054] 線性梯度洗脫，程序如下：
[0055]
[0056] 檢測波長：242nm檢測
[0057] 流 速：1.0ml/min
[0058] 柱 溫：25°C
[0059] 進樣量：10μ1
[0060] 溶 劑：水（ρΗ6· 5)-乙腈（4:1)
[0061] 供試品溶液的配制：取供試品，精密稱取適量，加溶劑溶解并稀釋制成lmg/mL的 溶液，作為供試品溶液。
[0062] 表1頭孢羅膦L-谷氨酸鹽穩(wěn)定性實驗
[0063]
[0064] 結(jié)果顯示，頭孢羅膦L-谷氨酸鹽具有比頭孢羅膦乙酸鹽更好的穩(wěn)定性。
【主權(quán)項】
1. 式α)所示頭孢羅膦的谷氨酸鹽2. 權(quán)利要求1所述的頭孢羅膦谷氨酸鹽，其特征在于，谷氨酸為L-谷氨酸。3. 權(quán)利要求1所述的頭孢羅膦谷氨酸鹽，其特征在于，谷氨酸為D-谷氨酸。4. 權(quán)利要求1-3任一項所述的頭孢羅膦谷氨酸鹽的結(jié)晶，其特征在于，粉末X-射線衍 射圖譜以2 Θ角度表示在20. 15、21· 59、22· 20、25· 78、26· 31、31· 18度有特征峰。5. 權(quán)利要求4所述的結(jié)晶，其特征在于，粉末X-射線衍射圖譜以2Θ角度表示在 19. 22、20· 15、21· 59、22· 20、23· 31、23· 94、25· 78、26· 31、30· 12、31· 18、33· 91、35· 79 度有特 征峰。6. 權(quán)利要求5所述的結(jié)晶，其特征在于，粉末X-射線衍射圖譜以2 Θ角度表示在7. 11、 9· 75、10· 43、11· 76、12· 37、13· 92、16· 53、19· 22、20· 15、21· 59、22· 20、23· 31、23· 94、25· 78、 26. 31、27· 84、30· 12、31· 18、33· 91、34· 91、35· 79 度有特征峰。7. 頭孢羅膦谷氨酸鹽的制備方法，包括如下步驟： (1) 將頭孢羅膦加入到乙酸/水混合溶液中，攪拌溶解； (2) 加入谷氨酸，攪拌均勻； (3) 析晶，任選地加入乙酸/水混合液； (4) 過濾，干燥。8. 結(jié)晶組合物，其中權(quán)利要求4-6任一項所述的頭孢羅膦谷氨酸鹽結(jié)晶占結(jié)晶組合物 重量的50%以上，較好是80%以上，更好是90%以上，最好是95%以上。9. 藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1-3任一項所述的頭孢羅膦谷氨酸鹽、 權(quán)利要求4-6任一項所述頭孢羅膦谷氨酸鹽結(jié)晶或權(quán)利要求8所述結(jié)晶組合物。10. 權(quán)利要求1-3任一項所述的頭孢羅膦谷氨酸鹽、權(quán)利要求4-6任一項所述的頭孢羅 膦谷氨酸鹽結(jié)晶、權(quán)利要求8所述的結(jié)晶組合物或權(quán)利要求9所述的藥物組合物在制備抗 細菌感染的藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言涉及頭孢羅膦谷氨酸鹽及其結(jié)晶。本發(fā)明的頭孢羅膦谷氨酸鹽具有比頭孢羅膦乙酸鹽更好的穩(wěn)定性，并且具有很好的溶解性，制備簡單易操作，特別的滿足藥物制劑的需求。
【IPC分類】A61K31/675, C07F9/6561, C07C229/24, C07C227/42, A61P31/04
【公開號】CN105273007
【申請?zhí)枴緾N201410334985
【發(fā)明人】徐文衛(wèi), 張愛明, 張喜全, 甘宗捷
【申請人】正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司
【公開日】2016年1月27日
【申請日】2014年7月14日