7.4%，收率：80. 6%。核 磁檢測數(shù)據(jù)"H-NMRGOOHz,DMS0-d6)δ14. 08-14. 31 (s, 1H)，8·95-9. 15 (m, 2H)，8·10-8. 2 3 (m，2H)，7· 83-8. 02 (m，3H)，7· 78-7. 82 (d，1H)，7· 58-7. 71 (m，2H)，7· 35-7. 47 (m，2H)，7· 28 -7· 34 (m，2H)，4· 16-4. 41 (m，4H)，2· 89-2. 98 (d，1H)，3· 10-3. 21 (d，1H)，2· 95-3. 12 (s，3H) · Ms+:562. 8[M+1];白色固體結(jié)構(gòu)式如表1所示，簡稱Fmoc-L-His(2-NBS)-0H;
[0041] (b)往 1L三口燒瓶中依次加入 56. 2gFmoc-L-His(2-NBS)-0H、700mlDCM、15g 多聚甲醛、7. 5g對甲苯磺酸一水合物，置于40°C回流4小時，生成大量產(chǎn)品，少量原料無 法消耗完全；旋干DCM，殘留物用100ml乙酸乙酯溶解，然后用質(zhì)量濃度為5%的NaHC03 水溶液洗至原料幾乎沒有，再用水洗（20ml/次X3次，即用20ml水洗滌三次）、50ml飽 和氯化鈉洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，旋干，得到的膏狀物用150mlDCM溶解，再減壓旋干， 得到粗品22g。粗品用50mlDCM溶解，然后上樣到2倍質(zhì)量體積的硅膠，用DCM洗脫， 得到17. 8g白色固體，高效液相色譜法（HPLC)分析純度：98. 1 %，收率：31 %。核磁檢 測數(shù)據(jù)"H-NMRGOOHz,DMS0-d6)δ14. 08-14. 31 (s, 1H)，8. 95-9. 15 (m, 2H)，8. 10-8. 23(m ，2H)，7. 83-8. 02 (m，3H)，7. 78-7. 82 (d，1H)，7. 58-7. 71 (m，2H)，7. 35-7. 47 (m，2H)，7. 28-7 .34 (m, 2H),4. 95-5. 23 (m. 2H),4. 13-4. 40 (m, 4H),2. 41-2. 43 (d, 1H),2. 18-2. 29 (d, 1H). Ms+:574. 7[M+1]〇
[0042] 實施例2
[0043] 本實施例提供一種a-N-甲基組氨酸中間體的制備方法，該a-N-甲基組氨酸中 間體的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示，
[0044] 具體包括以下步驟：
[0045] (a) 50gFmoc-L-His-〇H和33g無水碳酸鈉混合于500ml四氫咲喃，加入500ml 水，再加入21g甲磺酰氯，室溫反應(yīng)2小時，F(xiàn)moc-L-His-〇H消耗完全；向反應(yīng)液中加入 1000ml水，再用質(zhì)量含量為的5 %磷酸調(diào)pH到4. 0左右，產(chǎn)生白色沉淀，繼續(xù)攪拌0. 5小 時；過濾，取濾餅用丙酮洗滌，晾干得到52. 4g白色固體。該歩產(chǎn)品純度：98. 9%，收率： 77. 6%。檢測數(shù)據(jù)"H-NMRGOOHzJMSO-de)δ14. 06-14. 27(s, 1H), 7. 83-8. 02(m, 3H), 7. 6 9-7. 81 (m, 3H), 7. 38-7. 45 (m, 2H), 7. 28-7. 36 (m, 3H), 4. 13-4. 40 (m, 4H), 2. 80-2. 85 (s, 3H) ,2. 42-2. 44(d, 1H), 2. 17-2. 28(d,lH).Ms+:456. 7[M+1];白色固體結(jié)構(gòu)式如表 1 所示，簡稱Fmoc-L-His(Ms)-〇H；
[0046](b)往1L三口燒瓶中依次加入46gFmoc-L-His(Ms)-0H、500ml甲苯、13g多聚甲 醛、9g對甲苯磺酸一水合物。該混合物在60°C回流3小時，少量Fmoc-L-His(Ms) -0H無法消 耗完全，反應(yīng)液冷卻到室溫，然后用質(zhì)量濃度為5%的NaHC03水溶液洗至原料幾乎沒有，再 用水洗（20ml/次X3次），50ml飽和氯化鈉洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，減壓旋干，得到膏 狀物19g;粗品用40mlDCM溶解，然后上樣到2倍質(zhì)量體積的硅膠，用DCM洗脫，得到11.lg 白色固體，HPLC純度：98. 7%，收率：23. 7%。檢測數(shù)據(jù)"H-NMRGOOHz,DMS0-d6)δ7. 80-8 ? 01 (m，3H)，7· 67-7. 79 (m，2H)，7· 35-7. 41 (m，2H)，7· 24-7. 32 (m，3H)，5· 03-5. 29 (m. 2H)，4· 1 0-4. 37 (m，4H)，2· 76-2. 82 (s，3H)，2· 35-2. 41 (d，1H)，2· 14-2. 23 (d，1H) ·Ms+: 468. 8 [M+l]。
[0047] 實施例3
[0048] 本實施例提供一種a-N-甲基組氨酸中間體的制備方法，該a-N-甲基組氨酸中 間體的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示
[0049] (a) 182gFmoc-L-His-〇H和76克無水碳酸鈉混合于1. 5L50 %丙酮-水溶液， 再加入lllg對甲苯磺酰氯，室溫反應(yīng)4小時，F(xiàn)moc-L-His-ΟΗ消耗完全；向反應(yīng)液中加入 1000ml水，所得混合液用5%磷酸調(diào)pH到4. 0左右，產(chǎn)生白色沉淀，然后攪拌0. 5小時；過 濾，濾餅用丙酮洗滌，晾干得到206. 6g白色固體。該歩產(chǎn)品純度：98. 3%，收率：81%。檢 測數(shù)據(jù)"H-NMRGOOHz,DMS0-d6)δ8. 29-8. 35 (s, 1H)，7. 81-9. 02 (t, 4H)，7. 58-7. 71 (t, 3H) ，7. 48-7. 52 (m，1H)，7. 32-7. 52 (m，4H)，7. 22-7. 31 (m，2H)，4. 09-4. 31 (m，4H)，2. 89-2. 98 (d, 1H)，2. 75-2. 87 (d, 1H)，2. 24-2. 32 (s, 3H) ·Ms+: 532. 1 [M+l];白色固體結(jié)構(gòu)式如表 1 所示，簡 稱卩111。。-1^-把8(1'。8)-0!1;
[0050] (b)往 1L三口燒瓶中依次加入 50gFmoc-L-His(Tos)-0H、600mlDCM、12g多聚 甲醛、6g對甲苯磺酸一水合物。該混合物在40°C回流6小時，生成大量產(chǎn)品，少量原料無 法消耗完全；旋干DCM，殘留物用100ml乙酸乙酯溶解，所得乙酸乙酯溶液然后用質(zhì)量濃 度為5%的NaHC03水溶液洗至原料幾乎沒有，再用水洗（20ml/次X3次），30ml飽和氯 化鈉洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，旋干，得到的膏狀物用lOOmlDCM溶解，再減壓旋干，得 到粗品29g。粗品用50mlDCM溶解，然后上樣到2倍質(zhì)量體積的硅膠，用DCM洗脫，得到 21g白色固體，HPLC純度：98. 6%，收率：43%。核磁檢測數(shù)據(jù)"H-NMRGOOHzJMSO-de) δ8. 29-8. 35 (s, 1H), 7. 81-9. 02 (t, 4H), 7. 58-7. 71 (t, 3H), 7. 48-7. 52 (m, 1H), 7. 32- 7. 52 (m，4H)，7. 22-7. 31 (m，2H)，5. 05-5. 29 (m. 2H)，4. 21-4. 69 (m，4H)，2. 39-2. 42 (d, 1H)，2. 30-2. 36 (d，1H)，2. 19-2. 24 (s，3H) ·Ms+: 544. 2 [M+l]。
[0051] 表1化學(xué)簡稱及對應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
[0052]
[0054] 上述實施例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術(shù)的人 士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍。凡根據(jù)本發(fā)明 精神實質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種α-N-甲基組氨酸中間體，其特征在于：它的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示，(I)， 式I中，R為甲基、苯基、對甲基苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基、2, 4-二甲基苯基、2-硝 基苯基、4-硝基苯基、2, 4-二硝基苯基、對甲氧基苯基、2, 4-二甲氧基苯基或芐基；PG為保 護基團。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的α-N-甲基組氨酸中間體，其特征在于：所述PG的化學(xué)結(jié)構(gòu) 式為，其中，R2為甲基、乙基、異丙基、芐基、2-氯芐基、對甲氧基節(jié) 基、9-巧甲基、叔下基、締丙基、2-(Ξ甲基娃基）乙基、1, 1-二養(yǎng)帶苯并嚷吩比]-2-甲基、 2, 2,2-Ξ氯乙基、2-氯乙基、2- (2' -化晚基）-乙基、2- (4' -化晚基）-乙基、1-金剛燒 基或2-金剛烷基，R3為甲基、Ξ氣甲基或苯基。3. 權(quán)利要求1至2中任一所述α-Ν-甲基組氨酸中間體的制備方法，其特征在于，它包 括W下步驟： (a)化合物1在第一有機溶劑中于堿性條件下與橫酷面化物反應(yīng)得到化合物2 ;(b) 化合物2于第二有機溶劑中在酸催化劑的作用下與低聚甲醒或者多聚甲醒反應(yīng)生 成所述α-N-甲基組氨酸中間體；4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的α-N-甲基組氨酸中間體的制備方法，其特征在于：步驟（a) 中，堿性條件通過向所述第一有機溶劑中加入縛酸劑得到，所述縛酸劑為碳酸鋼、碳酸鐘、 氨氧化鋼、Ξ乙胺或氮甲基嗎嘟。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的α-N-甲基組氨酸中間體的制備方法，其特征在于：所述步 驟（a)為：將化合物1和縛酸劑混合于第一有機溶劑中，隨后向其中加入橫酷面化物，在 0~35 °C反應(yīng)得到化合物2。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的α-N-甲基組氨酸中間體的制備方法，其特征在于：所述步 驟（b)為：向反應(yīng)容器中依次加入化合物2、第二有機溶劑、低聚甲醒或者多聚甲醒、酸催化 劑，隨后置于40~90°C回流反應(yīng)生成所述α-N-甲基組氨酸中間體。7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的α-Ν-甲基組氨酸中間體的制備方法，其特征在于：步驟（b) 中，所述酸催化劑為硫酸、甲橫酸、精腦橫酸、對甲苯橫酸、苯橫酸或Ξ氣乙酸，所述酸催化 劑與化合物2的摩爾當(dāng)量比為0. 1 :1~2 :1。8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的α-N-甲基組氨酸中間體的制備方法，其特征在于：所述第 一有機溶劑為體積比為1~4 :1的丙酬-水混合溶液、體積比為1~4 :1四氨巧喃-水混合溶 液或乙臘；所述第二有機溶劑為二氯甲燒、氯仿、乙酸乙醋、四氨巧喃、二漠乙燒、1，4-二氧 六環(huán)、苯和甲苯中的一種或幾種組成的混合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種α-N-甲基組氨酸中間體及其制備方法，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示，？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？？（Ι），式I中，R為甲基、苯基、對甲基苯基、鄰甲基苯基、間甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2,4-二硝基苯基、對甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基或芐基；PG為保護基團。它能夠順利地進行后續(xù)的化學(xué)反應(yīng)，能夠得到光學(xué)純度極高的N-甲基組氨酸，而且后續(xù)的保護基團容易去除，不會導(dǎo)致產(chǎn)品分解和損害光學(xué)純度；更重要的是，它的制備方法簡單，解決了以往α位N甲基組氨酸生產(chǎn)困難、無法批量生產(chǎn)的難題。
【IPC分類】C07D413/06
【公開號】CN105237525
【申請?zhí)枴緾N201510724438
【發(fā)明人】向雙春, 陳喜, 羅先明
【申請人】張家港阿拉寧生化技術(shù)有限公司
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年10月29日