一種洛鉑晶體、制備方法及藥物應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域,特別涉及一種洛鉬的新晶型及其制備方法和在藥物中的應(yīng) 用,屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 洛鉬(Lobaplatin,D19466),又名洛巴鉬,是繼順鉬、卡鉬之后的第三代鉬類 抗腫瘤藥物,其化學(xué)名稱為:順式-[反式-1,2-環(huán)丁烷雙(甲胺)-N,N']-[(2S)_乳 酸-01,02]-鉬(II),分子式為C 9H18N2O3Pt,分子量為397. 34,化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式(1)所示:
[0004] 洛鉬具烷化作用,屬烷化劑(廣義)。具有良好的抗腫瘤作用,如對離體 AH135-瘤、B16-黑色素瘤、結(jié)腸癌115,在體小鼠 P338白血病等具有很好的抑制作用。洛鉬 的特點(diǎn)是抗癌活性強(qiáng),毒性低,無蓄積毒性和腎毒性,并且對骨髓毒性較小,無血小板減少 癥,目前已上市的注射用洛鉬主要用于乳腺癌、小細(xì)胞肺癌及慢性粒細(xì)胞性白血病的治療。
[0005] 該藥物原研方為德國愛斯達(dá)制藥股份有限公司(ASTA Medica AG),其原始專利 EP0324154首次描述了洛鉬的制備方法。在隨后的專利EP0611303中,又公開了洛鉬三水合 物的制備方法,該產(chǎn)品是通過將洛鉬無水物進(jìn)行重結(jié)晶,形成含三個(gè)水分子的結(jié)晶水產(chǎn)物, 在該專利中,指出EP0324154中所述的制備方法(實(shí)施例la)得到的洛鉬有潮解性,容易變 粘,難以制成制劑。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是,以往洛鉬無水物存在潮解性、難以制成制劑、穩(wěn)定性 差的問題。本發(fā)明提供一種生物利用度高、穩(wěn)定性好、溶解度高、流動(dòng)性好、不易吸潮變粘、 收率及純度均非常理想的洛鉬的新晶型。
[0007] 本領(lǐng)域技術(shù)人員知道,同一種藥物,晶型不同,其生物利用度也可能會存在差別, 其穩(wěn)定性、流動(dòng)性、可壓縮性等也可能會不同,這些理化性質(zhì)對藥物的應(yīng)用產(chǎn)生一定的影 響。藥物的多晶型已經(jīng)成為藥物研究過程和藥品成產(chǎn)質(zhì)量控制及檢測過程中必不可少的重 要組成部分,對藥物多晶型的研究有助于新藥化合物生物活性的選擇,有助于提供生物利 用度,增加臨床療效,有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計(jì),以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定, 從而提商廣品生廣質(zhì)量。
[0008] 我們通過不斷的研究改進(jìn),發(fā)明了一種洛鉬的新晶型及其制備方法和在藥物中的 應(yīng)用。
[0009] 具體來說,為了解決上述技術(shù)問題,本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案:
[0010] -種洛鉬化合物晶體,其特征在于,其晶型為E,PXRD圖譜在2 Θ角值約為6. 61、 8. 09、12. 38、13. 03、15. 40、16. 66、17. 47、19. 07 處有衍射峰,其中 2 Θ 值誤差范圍為 〇· 2。
[0011] 其中,熔點(diǎn) Tnkp.. = 214±5°C。
[0012] 其中,該熔點(diǎn)是以DSC測定,以最大峰值評估,加熱速率:10°C /分。
[0013] 另一方面,本發(fā)明提供所述洛鉬晶體的方法,其特征在于,包括如下步驟b):
[0014] 在洛鉬二水合物中,加入乙二醇二甲醚,懸浮攪拌,析出結(jié)晶,分離出該結(jié)晶,干燥 后得白色粉末,即為洛鉬的晶型E。
[0015] 優(yōu)選地,其中,所述的洛鉬二水合物的制備方法包括如下步驟a):
[0016] 在洛鉬三水合物中加入懸浮結(jié)晶溶劑,懸浮攪拌,析出結(jié)晶,去除溶劑后,用乙醚 洗滌,真空干燥得到該洛鉬二水合物結(jié)晶。
[0017] 優(yōu)選地,其中,步驟a)中,所述洛鉬三水合物與結(jié)晶溶劑的質(zhì)量體積比為洛鉬三 水合物:結(jié)晶溶劑=1:15-30。
[0018] 優(yōu)選地,其中,步驟a)中,所述的結(jié)晶溶劑選自甲基叔丁基醚、甲苯、乙醚、乙酸丁 酯、1,4-二氧六環(huán)或正庚烷。
[0019] 優(yōu)選地,其中,步驟b)中,分離出結(jié)晶后,在干燥之前用乙醚洗滌,所述干燥為真 空干燥。
[0020] 優(yōu)選地,其中,步驟b)中,所述懸浮于室溫下進(jìn)行,優(yōu)選懸浮45_50h。
[0021] 優(yōu)選地,其中,步驟b)中洛鉬二水合物與乙二醇二甲醚的質(zhì)量體積比為洛鉬二水 合物:乙二醇二甲醚=1:15-30。
[0022] 另一方面,本發(fā)明提供一種藥物組合物,其特征在于,以所述的洛鉬晶體作為活性 成分。
[0023] 優(yōu)選地,所述藥物組合物最小單元中含有洛鉬晶體的量為5mg、IOmg或50mg。
[0024] 優(yōu)選地,所述藥物組合物是任何臨床上可接受的藥物劑型。
[0025] 優(yōu)選地,所述劑型為注射用凍干制劑。
[0026] 另一方面,本發(fā)明提供所述的洛鉬晶體,或者所述的藥物組合物在制備抗癌藥中 的應(yīng)用。
[0027] 另一方面,本發(fā)明還提供所述的洛鉬晶體或者所述的藥物組合物治療癌癥的應(yīng) 用,優(yōu)選地,其用于治療乳腺癌、小細(xì)胞肺癌或慢性粒細(xì)胞性白血病。
[0028] 在本發(fā)明中所用的原料洛鉬三水合物采用專利EP0611303實(shí)施例的方法來制備。
[0029] 所述藥物組合物,以前述的洛鉬晶型作為活性成分,最小單元中含有洛鉬晶型的 量為5mg、IOmg或50mg。洛鉬新晶型可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑制成藥 物組合物。進(jìn)一步的,所述藥物組合物可制成適于原料的臨床上任何可藥用的劑型,包括注 射劑型、經(jīng)皮膚給藥劑型、呼吸道給藥劑型、腔道及身體其它部位黏膜給藥劑型等非胃腸道 給藥劑型。優(yōu)選為注射用凍干粉針。
[0030] 所述的藥用載體或賦形劑可選自以下中的一種或多種:注射用水、甘露醇、乳糖、 聚乙二醇類、吐溫-80、丙二醇、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、依地酸二鈉、依地酸鈣鈉、亞硫酸 氫鈉、葡萄糖、氯化鈉、大豆油、大豆卵磷脂、蛋黃磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、右旋糖酐、 甘氨酸、甘油。
[0031] 上述組合物及制劑的制備方法通常是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知常規(guī)的方法。本發(fā)明的 洛鉬晶型與上市的洛鉬制劑活性形式都是洛鉬,即無水洛鉬,故適用于現(xiàn)已上市的洛鉬產(chǎn) 品治療的所有疾病。
[0032] 洛鉬即順式-[反式-1,2-環(huán)丁烷雙(甲胺)4州']-[(25)-乳酸-01,02]_鉬 (Π ),屬燒化劑,細(xì)胞毒類藥物,又稱生物燒化劑(BioalkylatingAgengts),在體內(nèi)能形成 碳正離子或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物,進(jìn)而與細(xì)胞中的生物大分子(DNA,RNA, 酶)中含有豐富電子的基團(tuán)(如氨基,巰基,羥基,羧基、磷酸基等)發(fā)生共價(jià)結(jié)合,使其喪 失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡,故抗腫瘤活性強(qiáng)。藥代動(dòng)力學(xué)研究表 明,靜脈注射洛鉬后,在血清中以總鉬和游離鉬的形式發(fā)揮抗腫瘤作用,即為無水洛鉬發(fā)揮 有效作用,與原料狀態(tài)無關(guān)。
[0033] 本發(fā)明的洛鉬新晶型,是基于無定形態(tài)洛鉬容易潮解變粘、穩(wěn)定性差,不易貯存等 缺陷而開發(fā)的新晶型,具有生物利用度高,穩(wěn)定性好,不易潮解等特點(diǎn),與洛鉬三水合物相 比較,還意外發(fā)現(xiàn)其相比三水合物具有溶解度高,收率和純度高、穩(wěn)定性更優(yōu)的優(yōu)勢。因此 該新晶型的開發(fā),有助于藥物給藥途徑的選擇與設(shè)計(jì),以及藥物制劑工藝參數(shù)的確定,從而 提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量。本發(fā)明新的洛鉬化合物在常溫下非常穩(wěn)定,其不易吸潮變粘、流動(dòng)性 好,在貯存、運(yùn)輸以及制劑和處理時(shí)的可操作性明顯優(yōu)于無定型態(tài)洛鉬。
【附圖說明】
[0034] 圖1 :洛鉬新晶型E的X-射線衍射圖;
[0035] 圖2 :洛鉬新晶型E的差熱分析DSC圖;
[0036] 圖3 :洛鉬新晶型E的差熱分析TGA圖。
[0037] 圖4 :晶型為A的洛鉬二水合物的X-射線衍射圖;
[0038] 圖5 :晶型為A的洛鉬二水合物的分子立體結(jié)構(gòu)投影圖;
[0039] 圖6 :晶型為A的洛鉬二水合物的差熱分析DSC圖;
[0040] 圖7 :晶型為A的洛鉬二水合物的差熱分析TGA圖。
【具體實(shí)施方式】
[0041] 本發(fā)明提供一種溶解度高、穩(wěn)定性優(yōu)異的洛鉬新晶型,命名為晶型E。
[0042] 一方面,本發(fā)明提供一種晶體形態(tài)的洛鉬新晶型。下面就本發(fā)明制備分離出的洛 鉬晶型D具體說明如下:
[0043] 采用生產(chǎn)廠家為Bruker、型號為Bruker D8advance XRD的X射線衍射儀,對洛鉬 晶型D進(jìn)行測定,其測定條件為:CuKa(40kv,40mA),掃描速率2° /min(2 Θ值),掃描范圍 3° -45° (2Θ值),具有以下特征的吸收峰,見下表1,其衍射圖譜如圖1所示:
[0044] 表1洛鉬新晶型E的X-射線衍射(PXRD)測定結(jié)果
[0045]
[0046] 該洛鉬的新晶型E通過生產(chǎn)廠家為NETZSCH、型號為NETZSCH DSC 204 FUNETZSCH TG 209 Fl的差熱分析儀進(jìn)行差熱分析(DSC-TGA),DSC圖如圖2所示,TGA圖如圖3所示。 結(jié)果顯示,以DSC測定,以最大峰值評估,熔點(diǎn)Tnkp.. = 214±5°C,加熱速率:KTC /分。具體 為:DSC圖譜在214±5°C有一放熱峰,結(jié)合TGA及歐洲專利EP0611303熔點(diǎn)數(shù)據(jù)判斷,該峰 為熔融分解峰,TGA圖譜在150°C之前有3. 16%的失重,結(jié)合DSC數(shù)據(jù)判斷其為溶劑殘留。 [0047] 另一方面,本發(fā)明提供一種制備簡單、易于操作、適合放大生產(chǎn)的洛鉬新晶型的制 備方法。
[0048] 在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中,本發(fā)明所述洛鉬新晶型E的制備方法,包括如下步驟:
[0