一種2-氨基丁酰胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體設(shè)及2-氨基下酷胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-氨基下酷胺是一種醫(yī)藥中間體，可用于合成左乙拉西坦等抗癒痛藥物。其合成 方法有多種，主要方法包括W下幾種： 陽(yáng)003] (1)采用Strecker反應(yīng)，W丙醒為原料，在氨存在下與氯化鋼反應(yīng)，生成2-氨 基下臘，水解得到 2-氨基下酸（OrganicSynthesesColl, 1 :21-25,1941 ;0rganic SynthesesColl，2 :29-33,1943)，再經(jīng)醋化和氨解生成2-氨基下酷胺，但該方法義用劇毒 化合物氯化鋼，對(duì)操作人員的安全性、=廢處理及環(huán)保要求很高。
[0004] (2)常規(guī)合成法：如CN101130504AXN102020584A等專利中均采用2-漠下酸作為 起始原料經(jīng)過(guò)胺化、醋化、氨解反應(yīng)后制得。該工藝采用昂貴的2-漠下酸作為原料，反應(yīng)步 驟較多，生產(chǎn)成本高，同時(shí)反應(yīng)的副產(chǎn)物漠化錠在有機(jī)溶劑中溶解度與產(chǎn)物2-氨基下酷胺 相近，導(dǎo)致殘留較多，分離困難，不利于放大生產(chǎn)； 陽(yáng)0化](3) 2-漠下酸烷基醋氨解法：采用2-漠下酸烷基醋作為原料，經(jīng)過(guò)氨解后直接制 得2-氨基下酷胺。CN102633675A、CN103012190A、CN103086913A等專利中均采用該方法。 該方法雖然反應(yīng)步驟短，但是本身原料2-漠下酸烷基醋價(jià)格相對(duì)2-氯下酸要高出數(shù)倍，導(dǎo) 致生產(chǎn)成本較高，同時(shí)在氨解中產(chǎn)生的副產(chǎn)物漠化錠在有機(jī)溶劑中溶解度與產(chǎn)物2-氨基 下酷胺相近，同樣容易殘留在產(chǎn)品中，不利于放大生產(chǎn)；
[0006] (4)其他合成方法：如CN101684078A等專利中均采用2-氨基下酸作為起始原料 經(jīng)過(guò)氯代得到4-乙基-2, 5-惡挫燒二酬、氨化后制得。該工藝采用昂貴的雙氯甲基） 碳酸醋作為原料，生產(chǎn)成本高，4-乙基-2, 5-惡挫燒二酬不易純化，分離困難，不利于放大 生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種合成2-氨基下酷胺的方法，該方法W克服現(xiàn)有技術(shù)中 成本高、副產(chǎn)物分離困難、操作條件不易控制W及環(huán)境污染的缺點(diǎn)。
[0008] 本發(fā)明的目的是通過(guò)下列技術(shù)措施實(shí)現(xiàn)的：
[0009] 一種合成2-氨基下酷胺的方法，該方法W2-氯下酸為原料，氯化憐或五氯化 憐為催化劑，與氯化亞諷在50~80°C反應(yīng)制得2-氯下酷氯，2-氯下酷氯在溶劑中通入氨 氣，氨化反應(yīng)得到2-氨基下酷胺。
[0010] 所述的催化劑為=氯化憐或五氯化憐；
[0011] 所述的溶劑甲醇、乙醇、異丙醇、正下醇或叔下醇中的一種，優(yōu)選為甲醇或異丙醇。
[0012] 所述的述的2-氯下酸與催化劑的摩爾比為1 : 0.1~1.1，優(yōu)選為1 : 0.3~ 0. 5 ;
[0013] 所述的2-氯下酷氯與氨氣的摩爾比為1 : 3~10,優(yōu)選為1 : 5~8;
[0014] 所述的2-氨基下酷胺氨化反應(yīng)壓力為0.1~1.OMPa，優(yōu)選為0.3~0.5MPa。
[0015] 本發(fā)明的合成方法可W用下述反應(yīng)式表示：
[0016]
[0017] 有益效果
[0018] 本發(fā)明方法制備的2-氨基下酷胺，W2-氯下酸為起始原料經(jīng)過(guò)酷氯化、氨化后制 得，采用2-氯下酸為起始原料相對(duì)現(xiàn)有工藝采用的2-漠下酸成本更加低廉；中間體2-氯 下酷氯直接一步氨化得到最終產(chǎn)品，省略了將酷氯制成醋再進(jìn)行氨化的步驟，所使用的試 劑少，合成路線短；副產(chǎn)物氯化錠易分離，相對(duì)漠化錠更加具有可利用性，對(duì)環(huán)境友好，適合 工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0019] 本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，選取了一條更加簡(jiǎn)單的合成方法，合成步驟短，原子利用 率高，產(chǎn)率可達(dá)80 %W上，原料2-氯下酸相對(duì)于2-漠下酸價(jià)格更加低廉，使用中間體2-氯 下酷氯直接氨化得到最終產(chǎn)品，生成的副產(chǎn)物氯化錠比漠化錠更好去除，操作方便，易實(shí)現(xiàn) 產(chǎn)業(yè)化。
【具體實(shí)施方式】
[0020] W下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此。 陽(yáng)OW 實(shí)施例1
[0022] 在裝有機(jī)械攬拌裝置、溫度計(jì)，經(jīng)干燥處理的500ml四口燒瓶中加 入122. 6g(l. 0mol)2-氯下酸和130. 9g(l.Imol)氯化亞諷，開(kāi)啟攬拌，然后加入 68.7g(0.5mol)S氯化憐，控溫在40±5°C，化反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液升溫至 75±5°C攬拌回流4小時(shí)。
[0023] 將所得的2-氯下酷氯反應(yīng)液放入在裝有機(jī)械攬拌裝置、溫度計(jì)，經(jīng)干燥處理的1L 氨化反應(yīng)器中，加入300ml甲醇，向反應(yīng)器中緩慢通入85g(5.Omol)氨氣，通氨氣完畢，將反 應(yīng)器內(nèi)溫度升至60 + 5°C，控制壓力0. 3~0. 5MI^a反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液降溫至 0 ± 5 °C，過(guò)濾，濾液40 ± 5 °C減壓蒸饋至固體析出，降溫至0 ± 5 °C，攬拌2小時(shí)，過(guò)濾，烘干， 得到2-氨基下酷胺產(chǎn)品82. 7g，收率81. 0%
[0024] 實(shí)施例2
[0025] 在裝有機(jī)械攬拌裝置、溫度計(jì)，經(jīng)干燥處理的500ml四口燒瓶中加 入122. 6g(l. 0mol)2-氯下酸和142. 8g(l. 2mol)氯化亞諷，開(kāi)啟攬拌，然后加入 62.5g(0.3mol)五氯化憐，控溫在40±5°C，地反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液升溫至 75±5°C攬拌回流4小時(shí)。
[00%] 將所得的2-氯下酷氯反應(yīng)液放入在裝有機(jī)械攬拌裝置、溫度計(jì)，經(jīng)干燥處理的1L氨化反應(yīng)器中，加入300ml異丙醇，向反應(yīng)器中緩慢通入136g(8.Omol)氨氣，通氨氣完畢， 將反應(yīng)器內(nèi)溫度升至50 + 5°C，控制壓力0. 4~0. 5MI^a反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液降 溫至0±5°C，過(guò)濾，濾液40±5°C減壓蒸饋至固體析出，降溫至0±5°C，攬拌2小時(shí)，過(guò)濾，烘 干，得到2-氨基下酷胺產(chǎn)品86. 8g，收率85. 0 %。
[0027]實(shí)施例3 陽(yáng)02引在裝有機(jī)械攬拌裝置、溫度計(jì)，經(jīng)干燥處理的500ml四口燒瓶中加 入122. 6g(l. 0mol)2-氯下酸和130. 9g(l.Imol)氯化亞諷，開(kāi)啟攬拌，然后加入 13.8g(0.Imol)S氯化憐，控溫在50±5°C，化反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液升溫至 75±5°C攬拌回流4小時(shí)。
[0029] 將所得的2-氯下酷氯反應(yīng)液放入在裝有機(jī)械攬拌裝置、溫度計(jì)，經(jīng)干燥處理的1L 氨化反應(yīng)器中，加入300ml甲醇，向反應(yīng)器中緩慢通入51g(3.Omol)氨氣，通氨氣完畢，將反 應(yīng)器內(nèi)溫度升至60+ 5°C，控制壓力0.1~0.3MI^a反應(yīng)48小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液降溫至 0± 5°C，過(guò)濾，濾液40 ± 5°C減壓蒸饋至固體析出，降溫至0± 5°C，攬拌2小時(shí)，過(guò)濾，烘干， 得到2-氨基下酷胺產(chǎn)品80.4g，收率80.1 %
[0030] 實(shí)施例4
[0031] 在裝有機(jī)械攬拌裝置、溫度計(jì)，經(jīng)干燥處理的500ml四口燒瓶中加 入122. 6g(l. 0mol)2-氯下酸和142. 8g(l. 2mol)氯化亞諷，開(kāi)啟攬拌，然后加入 208. 3g(l.Omol)五氯化憐，控溫在40±5°C，化反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液升溫至 75±5°C攬拌回流4小時(shí)。
[0032] 將所得的2-氯下酷氯反應(yīng)液放入在裝有機(jī)械攬拌裝置、溫度計(jì)，經(jīng)干燥處理的1L 氨化反應(yīng)器中，加入400ml異丙醇，向反應(yīng)器中緩慢通入170g(10.Omol)氨氣，通氨氣完畢， 將反應(yīng)器內(nèi)溫度升至60 + 5°C，控制壓力0. 7~1.OMI^a反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液降 溫至0±5°C，過(guò)濾，濾液40±5°C減壓蒸饋至固體析出，降溫至0±5°C，攬拌2小時(shí)，過(guò)濾，烘 干，得到2-氨基下酷胺產(chǎn)品88. 8g，收率87. 5 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成2-氨基下酷胺的方法，其特征在于：W2-氯下酸為原料和反應(yīng)溶劑，W=氯化憐或五氯化憐為催化劑，與氯化亞諷在50~ 80°C反應(yīng)制得2-氯下酷氯，2-氯下酷氯在醇溶劑中通入氨氣，氨化反應(yīng)得到2-氨基下酷 胺。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氯下酷氯的合成方法，其特征在于：所述的2-氯下酸與 催化劑的摩爾比為1 : 0. 1~1. 0。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-氯下酷氯的合成方法，其特征在于：所述的2-氯下酸與 催化劑的摩爾比為1 : 0.3~0.5。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成2-氨基下酷胺的方法，其特征在于：所述的2-氯下酷 氯與氨氣的摩爾比為1 : 3~10。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成2-氨基下酷胺的方法，其特征在于：所述的2-氯下酷 氯與氨氣的摩爾比為1 : 5~8。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成2-氨基下酷胺的方法，其特征在于：所述的2-氨基下 酷胺氨化反應(yīng)壓力為0. 1~1.OMPa。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成2-氨基下酷胺的方法，其特征在于：所述的2-氨基下 酷胺氨化反應(yīng)壓力為0. 3~0. 5MPa。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種合成2-氨基丁酰胺的方法，屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，本發(fā)明以2-氯丁酸為原料和反應(yīng)溶劑，以三氯化磷或五氯化磷為催化劑，與氯化亞砜在50～80℃反應(yīng)制得2-氯丁酰氯，2-氯丁酰氯在醇溶劑中通入氨氣，氨化反應(yīng)得到2-氨基丁酰胺。本發(fā)明方法產(chǎn)品總收率高達(dá)80％，工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，環(huán)保安全，容易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
【IPC分類(lèi)】C07C231/12, C07C231/02, C07C237/06
【公開(kāi)號(hào)】CN105198768
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510528784
【發(fā)明人】劉力萍, 錢(qián)剛, 王飛, 趙光榮, 唐景玉
【申請(qǐng)人】江蘇中邦制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年12月30日
【申請(qǐng)日】2015年8月25日