一種不對稱[3+2]環(huán)加成合成手性五元碳環(huán)核苷類似物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)與醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種通過不對稱[3+2]環(huán)加成 反應(yīng)得到手性五元碳環(huán)核苷類似物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 核苷類藥物在抗病毒和抗腫瘤化療藥物中具有非常重要的地位，尤其是近十幾年 來這方面的藥物發(fā)展速度很快。對天然核苷的結(jié)構(gòu)改造是尋找新的，更加有效地抗病毒藥 物的重要手段，在目前已上市及處于臨床試驗階段的抗病毒藥物中，絕大多數(shù)都是核苷衍 生物，手性五元碳環(huán)核苷衍生物也因此成為最具抗病毒潛能的化合物。但是此類藥物還是 普遍存在著不良反應(yīng)多、生物利用度低、易產(chǎn)生耐藥性、代謝快等問題。因此對核苷類似物 的各個部位進行改性以優(yōu)化核苷類藥物的生物活性具有重要意義。
[0003] 目前傳統(tǒng)的五元碳環(huán)核苷的合成方法主要集中在嘌呤或嘧啶的堿基引入一個手 性的五元碳環(huán)。然而，手性五元碳環(huán)合成困難，合成步驟多，導(dǎo)致產(chǎn)物總收率較低。隨著國 際上研究和生產(chǎn)核苷類新藥的快速發(fā)展，對具有潛在抗病毒活性的手性五元碳環(huán)核苷的需 求越來越大，因此如何高效合成手性五元碳環(huán)核苷的研究迫在眉睫，刻不容緩。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，尋求到一種簡便、綠色、高效的不對稱環(huán)加成方法來合 成手性五元碳環(huán)狀核苷類似物，立足于解決此類化合物合成過程中原料昂貴，過程復(fù)雜的 問題，對核苷類藥物的合成及應(yīng)用提供了參考價值，為新型抗病毒及抗腫瘤藥物的研究提 供了原料。
[0005] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用如下技術(shù)方案：一種不對稱[3+2]環(huán)加成合成手性 五元碳環(huán)核苷類似物的方法，反應(yīng)方程式如下：
[0006]
其中選自下列基團中的一種：Cl、H、甲氧基、乙氧基、哌啶、芐氧、二甲胺基、苯基；1?2選 自下列基團中的一種：H、NH2、C1 ;私選自下列基團中的一種：甲基、乙基、異丙基、叔丁基、芐 基；心選自下列基團中的一種：甲基、乙基、異丙基、叔丁基；式中虛線表不的鍵為單鍵或者 雙鍵，并且虛線所在的環(huán)為芳環(huán)。兩個X可以相同，也可以不同。
[0007] 所述的方法具體步驟為：以CH2C12作溶劑，氮氣保護下以加入Pd2 (dba) 3和配體L， 室溫下攪拌20-30min，然后依次加入兩種反應(yīng)物，25攝氏度以下反應(yīng)；
[0008] 其中：配體L的結(jié)構(gòu)式為
[0009] 所述的方法具體步驟為：在氮氣保護下以CH2C12作溶劑，將5mol%的 Pd2 (dba) 3 (0? 0025mmol)和lOmol% 的配體L(0? 005mmol)，室溫下攬摔 20_30min，然后依次 加入a-堿基取代的丙烯酸酯（0. 05mmol)和烯丙基環(huán)丙烷（0. 075mmol，1. 5eq)，25攝氏度 反應(yīng)；其中：配體L的結(jié)構(gòu)式為：
[0010] 所述的手性五元碳環(huán)核苷類似物選自下列47個具體化合物中：
[0011]
[0012]


[0015] 本發(fā)明所述用于合成手性五元碳環(huán)核苷及其類似物的原料的步驟如下：
[0016]
[0017] 其中$選自下列基團中的一種：Cl、H、甲氧基、乙氧基、哌啶、芐氧、二甲胺基、苯 基；R2選自下列基團中的一種：H、NH2、C1朮選自下列基團中的一種：甲基、乙基、異丙基、叔 丁基、芐基。兩個X可以相同，也可以不同。
[0018] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，合成所述的手性五元碳環(huán)核苷及其類似物的原 料選自以下21個具體化合物中的一個，具體為
[0019]
[0020] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式中，所述的用于合成手性五元碳環(huán)核苷類似物的原 料方法具體反應(yīng)條件為：
[0021] 室溫條件下，將噪呤（10.Ommol)，PPh3(lmmol),乙酸鈉（5mmol)加入到60mL的甲 苯中，然后將乙酸（5mmol)丙炔酸乙酯（lOmmol)緩慢加入，氮氣條件下105攝氏度回流。薄 層色譜檢測至反應(yīng)完全。
[0022] 本發(fā)明通過使用特定的手性催化劑和反應(yīng)條件，能以高產(chǎn)率和高對映異構(gòu)體過量 值得到手性產(chǎn)物。該反應(yīng)具有操作簡單、反應(yīng)條件溫和、催化劑便宜易得等幾個優(yōu)點，為合 成手性五元碳環(huán)核苷類似物提供了一條簡潔實用的合成方法。
【具體實施方式】
[0023] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做詳細說明。
[0024] 實施例1
[0025] 本發(fā)明提供的不對稱環(huán)加成反應(yīng)式如下：
[0026]
[0027] 取一休朗克管，氮氣保護下以5mol%的Pd2(dba)3和lOmol%的配體L，以新蒸的 CH2C12作溶劑，室溫下攪拌20min，然后依次加入a-堿基取代的丙烯酸酯（〇. 〇5mmol)和烯 丙基環(huán)丙烷（〇.〇75臟〇1，1.5叫)，25攝氏度反應(yīng)。通過薄層板檢測〇1〇;經(jīng)過柱層析得到 目標產(chǎn)物，收率 99%，eel= 91%，ee2 = 90%。
[0028] 4MIR(400MHz，CDC13) :S8. 68 (s，1H)，8. 34 (s，1H)，5. 63-5. 57 (m，1H)，5. 02(d ，J= 17.2Hz，lH)，4.93(d，J= 10.4Hz，lH)，4.23-4.16(m，2H)，3.86(q，J= 7.6Hz，lH), 3. 80(s, 3H), 3. 72(s, 3H), 3. 60(d,J= 14. 8Hz, 1H), 3. 40 (d,J= 15. 2Hz, 1H), 2. 98 (q,J =7.2Hz，lH)，2.46(q，J= 5.6Hz，lH)，1.13(t，J=7.2Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDC13) :8 171. 4, 171. 2, 169. 2, 152. 1, 151. 5, 151. 2, 144. 1, 133. 4, 131. 4, 119. 2, 62. 9, 57. 2, 53 .5, 49. 7, 42. 2, 37. 1, 13. 8.HRMS:exactmasscalcdforC21H22ClN5〇4Na(M+Na)Requires m/z466. 1253,foundm/z466. 1255. 4 匪R(400MHz,CDC13): 5 8.69 (s，lH), 8.36 (s，l H)，5.82-5.73(m，lH)，5.46(d，J= 17.2Hz，1H)，5.37 (d，J= 10.4Hz，1H)，4.12 (q，J= 7. 2Hz, 2H), 4. 01 (d,J= 14. 8Hz, 1H), 3. 83 (s, 3H), 3. 81-3. 76 (m, 1H), 3. 69 (s, 3H), 2. 9 l(d，J= 15.2Hz, 1H), 2.77 (t，J= 13.2Hz, 1H), 2.56 (q，J= 6. 8Hz，lH), 1.08 (t，J= 7. 2Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDC13) :S172. 5, 170. 7, 169. 0, 152. 3, 151. 7, 151. 2, 142. 5, 13 3. 2, 131. 6，120. 6, 71. 7, 62. 7, 57. 5, 53. 5, 53. 2, 50. 6, 44. 1，38. 1，13. 9.HRMS:exactmass calcdforC21H22ClN504Na(M+Na)Requiresm/z466. 1253,foundm/z466. 1255.
[0029] 實施例2
[0030]
[0031] 取一休朗克管，氮氣保護下以5mol%的Pd2(dba)3和lOmol%的配體L，以新蒸的 CH2C12作溶劑，室溫下攪拌20min，然后依次加入a-堿基取代的丙烯酸酯（〇. 〇5mmol)和烯 丙基環(huán)丙烷（〇.〇75臟〇1，1.5叫)，25攝氏度反應(yīng)。通過薄層板檢測〇1〇;經(jīng)過柱層析得到 目標產(chǎn)物，收率 80%，eel= 81. 4%，ee2 = 72. 5%。
[0032] 蟲NMR(400MHz，CDC13) :S7. 87(s，1H)，5. 61-5. 52(m，1H)，5. 17(s，2H)，5. 05(d，J =17. 2Hz, 1H), 4. 97 (d,J= 10. 4Hz, 1H), 4. 23-4. 15 (m, 2H), 3. 77 (s, 3H), 3. 72 (s, 3H), 3. 5 2 (d,J= 15. 2Hz, 1H), 3. 31 (d,J= 14. 8Hz, 1H), 2. 85 (q,J= 7. 2Hz, 1H), 2. 57-2. 51 (m, 2H) ，1. 16(t,J= 7. 2Hz, 3H).13CNMR(100MHz,CDC13) :S171. 5, 171. 5, 169. 6, 158. 5, 154. 0, 14 1. 2, 133. 6, 118. 9, 71. 9, 62. 6, 57. 4, 53. 4, 53. 3, 49. 3, 41. 8, 37. 2, 13. 8.HRMS:exactmass calcdforC19H22ClN506Na(M+Na)Requiresm/z474. 1151,foundm/z474. 1149.:HNMR( 400MHz,CDC13) :S8. 01 (s, 1H)，5. 80-5. 71 (m, 1H)，5. 42 (d,J= 16. 8Hz, 1H)，5. 33 (d,J= 10. 0Hz, 1H), 5. 08 (s, 2H), 4. 16-4. 07 (m, 2H), 3. 95 (d,J= 15. 2Hz, 1H), 3. 83 (s, 3H), 3. 71 ( s, 3H), 2. 79 (d,J= 15. 2Hz, 1H), 2. 67 (t,J= 13. 0Hz, 1H), 2. 59-2. 54 (m, 2H), 1. 09 (t,J= 7. 2Hz, 3H).13CNMR(100MHz,CDC13) :S172. 6, 171. 0, 169. 5, 158. 6, 154. 2, 139. 4, 133. 4, 12 8. 5, 125. 2, 120. 2, 71. 2, 62. 4, 57. 6, 52. 5, 50. 4, 44. 0, 38. 0, 35. 1, 14. 0.HRMS:exactmass calcdforC19H22ClN506Na(M+Na)Requiresm/z474. 1151,foundm/z474. 1150.
[0033] 實施例3
[0034]
[0035] 取一休朗克管，氮氣保護下以5mol%的Pd2(dba)3和10mol%的配體L，以新蒸的 CH2C12作溶劑，室溫下攪拌20min，然后依次加入a-堿基取代的丙烯酸酯（〇. 〇5mmol)和烯 丙基環(huán)丙烷（〇.〇75臟〇1，1.5叫)，25攝氏度反應(yīng)。通過薄層板檢測〇1〇;經(jīng)過柱層析得到 目標產(chǎn)物，收率 93%，eel= 90. 5%，ee2 = 79. 5%。
[0036] 4匪1?(4001抱，〇)(：13):5 8.95(8，111)，8.77((1，了 = 7.6抱，211)，8.35(8，111)，7.58-7. 52 (m, 3H), 5. 71-5. 63 (m, 1H), 5. 05 (d,J= 17. 2Hz, 1H), 4. 95 (d,J= 10. 4Hz, 1H), 4. 26-4. 16 (m, 2H), 3. 91-3. 86 (m, 1H), 3. 80 (s, 3H), 3. 70 (s, 3H), 3. 65 (d,J= 15. 2Hz, 1H), 3. 43 (d,J=15. 2Hz, 1H), 2. 98 (q,J= 6. 8Hz, 1H), 2. 54 (q,J= 5. 2Hz, 1H), 1. 13 (t,J= 7. 2Hz, 3H).13C NMR(100MHz,CDC13) :S171. 5, 171. 4, 169. 7, 154. 8, 152. 0, 143. 1，133. 8, 131. 0, 129. 7, 12 8. 6，118. 8, 71. 9, 70. 0, 62. 7, 57. 3, 53. 4, 53. 4, 49. 7, 42. 3, 37. 2，13. 9.HRMS:exactmass calcdforC25H26N406Na(M+Na)requiresm/z501. 1745,foundm/z501. 1745.^NMR(400M Hz，CDCl3):S8.97(s，lH)，8.78(d，J= 7.6Hz，2H)，8.41(s，lH)，7.59-7.53(m，3H)，5.86-5. 77 (m, 1H), 5. 48 (d,J= 17. 2Hz, 1H), 5. 37 (d,J= 10. 4Hz, 1H), 4. 16-4. 08 (m, 3H), 3. 88-3. 81 (m, 4H), 3. 69 (s, 3H), 2. 96 (d,