異類葉升麻苷衍生物及其制造方法與用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是有關(guān)于一種異類葉升麻苷衍生物及其制造方法與用途，特別是有關(guān)于一 種異類葉升麻苷衍生物及其制造方法與包含異類葉升麻苷衍生物的藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 異類葉升麻苷（Isoacteoside)屬于苯丙素苷類化合物的一種，存在于許多植物 中，例如肉蓯蓉中亦含有此成分。異類葉升麻苷的結(jié)構(gòu)包含雙氫氧苯乙基-D-葡萄糖甙、苯 丙烯酸基酯以及單醣。
[0003] 依據(jù)目前許多文獻(xiàn)研宄顯示，異類葉升麻苷具有神經(jīng)保護(hù)、肝臟保護(hù)、抗氧化以及 降低類淀粉勝肽聚集的生物活性。根據(jù)WO 2011/157059A1的研宄活性測(cè)試結(jié)果，得知咖 啡?；鶊F(tuán)（CafTeoyl group)位于第六位（如：異類葉升麻苷）時(shí)，抑制β-類淀粉勝肽 (β-amyloid peptides，A|3)聚集的活性較佳，若在第四位（如：類葉升麻苷，acteoside)， 則活性降低。此結(jié)果顯示咖啡?；鶊F(tuán)的位置對(duì)異類葉升麻苷的活性影響甚巨。
[0004] 另，在異類葉升麻苷降低Αβ凝集的藥理作用機(jī)制中，可能之一為鄰苯二酚 (Catechol)的雙酷基團(tuán)對(duì)過(guò)渡金屬（例如銅、鐵及鋅等）具有金屬螯合作用；而位于第一 位置的苯乙醇（Phenylethanoid)基團(tuán)也具有鄰苯二酷基團(tuán)，應(yīng)亦具有類似的金屬螯合作 用，可能是活性必要基團(tuán)。
[0005] 因此，本發(fā)明藉由合成一系列異類葉升麻苷的衍生物，其具有治療或預(yù)防類淀粉 勝肽相關(guān)疾?。ɡ缟窠?jīng)保護(hù)、降低類淀粉勝肽聚集、神經(jīng)退化性疾病、以及眼部病變等） 的功效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一方面是提供一種異類葉升麻苷衍生物，其具有式（I)的結(jié)構(gòu)：
[0007]
[0008] 在式（I)中，R^SR2是獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、或烴氧基，1?3及R 4是獨(dú)立選自羥 基、烴氧基或酰氧基，R5是獨(dú)立選自羥基或酰氧基。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，當(dāng)&及/或1?2為烴氧基時(shí)，其是獨(dú)立選自烷氧基、烯氧 基或芳氧基。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，當(dāng)札及/或R2為烷氧基時(shí)，其是甲氧基。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，當(dāng)&及/或R 2為烯氧基時(shí)，其是烯丙氧基。
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，當(dāng)&及/或R2為芳氧基時(shí)，其是芐氧基。
[0013] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，當(dāng)馬及/或R4為烴氧基時(shí)，其是獨(dú)立選自烯氧基或芳 氧基。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，當(dāng)馬及/或R4為烯氧基時(shí)，其是烯丙氧基。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，當(dāng)馬及/或R4為芳氧基時(shí)，其是芐氧基。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，當(dāng)馬及/或R4為酰氧基時(shí)，其是乙酰氧基。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，馬及R4是相同的取代基。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，當(dāng)R5為酰氧基時(shí)，其是乙酰氧基。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，R5是相同的取代基。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，異類葉升麻苷衍生物是選自以下的結(jié)構(gòu)：
[0021]
[0023] 本發(fā)明的另一方面是提供一種藥物用于治療或預(yù)防與類淀粉勝肽相關(guān)疾病的用 途，其中藥物包含前述的異類葉升麻苷衍生物。
[0024] 較佳的，該與類淀粉勝肽相關(guān)疾病為神經(jīng)退化性疾病。
[0025] 較佳的，該與類淀粉勝肽相關(guān)疾病為阿茲海默氏病（Alzheimer's disease)、輕 度認(rèn)知障礙（Mild Cognitive Impairment)、路易體性癡呆（Lewy body dementia)、唐氏 癥候群（Down's syndrome)、遺傳性腦出血并發(fā)淀粉樣變性?。ê商m型（Dutch type));關(guān) 島帕金森癡呆復(fù)合癥（the Guam Parkinson - Dementia complex)、進(jìn)行性核上麻痹、多發(fā) 性硬化、庫(kù)賈氏?。–reutzfeld Jacob disease)、帕金森氏?。≒arkinson's disease)、額 顳葉型失智癥、皮克病、肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotropic lateral sclerosis)、包涵體肌炎 (inclusion - body myositis)、成人發(fā)病的糖尿病、老年性心肌淀粉樣變性病或內(nèi)分泌腫 瘤。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，類淀粉勝肽是類淀粉勝肽。
[0027] 本發(fā)明的又一方面是提供一種藥物用于預(yù)防眼部病變的用途，其中藥物包含前述 的異類葉升麻苷衍生物。
[0028] 較佳的，該眼部病變?yōu)樯窠?jīng)元退化、視覺(jué)皮質(zhì)缺損、青光眼、白內(nèi)障、眼部淀粉樣變 性病、黃斑部病變性、視神經(jīng)玻璃疣、視神經(jīng)病變、視神經(jīng)炎或網(wǎng)格狀營(yíng)養(yǎng)不良。
[0029] 本發(fā)明的再一方面是提供一種異類葉升麻苷衍生物的制造方法，包含將具有式 (II)的結(jié)構(gòu)的化合物與β-D-葡萄糖五乙酸酯反應(yīng)，以形成具有式（III)的結(jié)構(gòu)的化合物， 其中式（Π )為：
[0030]
[0031] 式（III)為：
[0032]
[0033] 在式（II)以及式（III)中，札及R2是獨(dú)立選自氫、氯、甲氧基或芐氧基。接著， (1)將具有式（ΠΙ)的結(jié)構(gòu)的化合物與鈀碳以及甲醇的混合物反應(yīng)，移除鈀碳并純化后，與 碳酸鉀、烯丙基溴以及丙酮混合，經(jīng)回流后，于氫氧化鉀-甲醇溶液中反應(yīng)，以形成具有式 (IV-I)的結(jié)構(gòu)的化合物，其中式（IV-I)為：
[0034]
[0035] 在式（IV-I)中，馬及R4是獨(dú)立選自氫或烯丙氧基，⑵將具有式（III)的結(jié)構(gòu)的 化合物溶于甲醇中，并與甲醇鈉混合，以形成具有式（IV-I)的結(jié)構(gòu)的化合物，其中馬及R4是獨(dú)立選自氫、氯、甲氧基或芐氧基，或（3)將具有式（III)的結(jié)構(gòu)的化合物與乙酰氯以及 甲醇-二氯甲烷反應(yīng)，以形成具有式（IV-2)的結(jié)構(gòu)的化合物，其中式（IV-2)為：
[0036]
[0037] 在式（IV-2)中，1?5及R6是獨(dú)立選自氫或氯。然后，將具有式（IV-I)的結(jié)構(gòu)的化 合物或具有式（IV-2)的結(jié)構(gòu)的化合物與二-鄰-乙?；⑽核崧然?、二-鄰-烯丙基阿 魏酸氯化物或二-鄰-芐基阿魏酸氯化物于含有二氯甲烷及吡啶的溶液中反應(yīng)，以形成具 有式（V-I)~（V-4)任一結(jié)構(gòu)的化合物，其中式（V-I)為：
[0038]
[0039] 在式（V-I)中，&及R8是獨(dú)立選自氫或烯丙氧基，
[0040] 式（V-2)為：
[0041]
[0042] 在式（V-2)中，馬及Rltl是獨(dú)立選自氫、甲氧基或芐氧基，
[0043] 式（V-3)為：
[0044]
[0045] 在式（V-3)中，R11及R12是獨(dú)立選自氫、甲氧基或芐氧基，
[0046] 式（V-4)為：
[0047]
[0048] 在式（V-4)中，R13及R14是獨(dú)立選自氫或氯。
[0049] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，制造方法更包含將具有式（V-I)的結(jié)構(gòu)的化合物與氯 化亞銅及氯化鈀于甲醇及水的混合物中反應(yīng)，以形成具有式（VI-I)的結(jié)構(gòu)的化合物，其中 式（VI-I)為：
[0050]
[0051 ] 在式（VI-I)中，R15及R 16是獨(dú)立選自氫或羥基。
[0052] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，制造方法更包含將具有式（V-2)的結(jié)構(gòu)的化合物與含 甲胺的甲醇反應(yīng)，以形成具有式（VI-I)的結(jié)構(gòu)的化合物，其中式（VI-I)為：
[0053]
[0054] 在式（VI-I)中，R15及R16是獨(dú)立選自氫、氯、甲氧基或芐氧基。
[0055] 根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式，制造方法更包含將具有式（V-4)的結(jié)構(gòu)的化合物與含 甲胺的甲醇反應(yīng)，以形成具有式（VI-2)的結(jié)構(gòu)的化合物，其中式（VI-2)為：
[0056]
[0057] 在式（VI-2)中，R17及R18是獨(dú)立選自氫或氯。
[0058] 本發(fā)明的異類葉升麻苷衍生物是藉由改變異類葉升麻苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使包含本發(fā) 明的異類葉升麻苷衍生物的藥物具有治療或預(yù)防類淀粉勝肽相關(guān)疾病及預(yù)防眼部病變等 用途。
【附圖說(shuō)明】
[0059] 為使本發(fā)明的特征、優(yōu)點(diǎn)與實(shí)施例能更明顯易懂，所附附圖的說(shuō)明如下：
[0060]圖IA~圖ID是本發(fā)明實(shí)施例的異類葉升麻苷衍生物抑制類淀粉勝肽累積的試驗(yàn) 結(jié)果圖以及細(xì)胞存活率分析結(jié)果圖；
[0061] 圖2A~圖2B分別是本發(fā)明實(shí)施例的異類葉升麻苷衍生物抑制類淀粉勝肽累積的 試驗(yàn)結(jié)果圖以及細(xì)胞存活率分析結(jié)果圖；
[0062] 圖3A~圖3B是本發(fā)明實(shí)施例的異類葉升麻苷衍生物抑制類淀粉勝肽聚集的試驗(yàn) 結(jié)果圖；
[0063] 圖4A~圖4B是本發(fā)明實(shí)施例的異類葉升麻苷衍生物抑制類淀粉勝肽聚集的試驗(yàn) 結(jié)果圖；
[0064] 圖5是本發(fā)明實(shí)施例的異類葉升麻苷衍生物Αβ降解的試驗(yàn)結(jié)果圖；
[0065] 圖6A~圖6B是本發(fā)明實(shí)施例的異類葉升麻苷衍生物預(yù)防眼睛病變的試驗(yàn)結(jié)果 圖。
【具體實(shí)施方式】
[0066] 為了使本揭示內(nèi)容的敘述更加詳盡與完備，下文針對(duì)了本發(fā)明的實(shí)施態(tài)樣與具體 實(shí)施例提出了說(shuō)明性的描述；但這并非實(shí)施或運(yùn)用本發(fā)明具體實(shí)施例的唯一形式。以下所 揭露的各實(shí)施例，在有益的情形下可相互組合或取代，也可在一實(shí)施例中附加其他的實(shí)施 例，而無(wú)須進(jìn)一步的記載或說(shuō)明。在以下描述中，將詳細(xì)敘述許多特定細(xì)節(jié)以使讀者能夠充 分理解以下的實(shí)施例。然而，可在無(wú)此等特定細(xì)節(jié)的情況下實(shí)踐本發(fā)明的實(shí)施例。
[0067] 本發(fā)明的一方面是提供一種異類葉升麻苷衍生物，其具有式（I)的結(jié)構(gòu)：
[0068]
[0069] 在式（I)中，R^SR2是獨(dú)立選自氫、鹵素、羥基、或烴氧基，1?3及R 4是獨(dú)立選自羥 基、烴氧基或酰氧基，R5是獨(dú)立選自羥基或酰氧基。
[0070] 值得注意的是，本文所述的「徑氧基（Hydrocarboxyl group)」是指徑基與氧原子 連結(jié)后的生成基團(tuán)，其中烴基是由碳和氫組成的有機(jī)化合物，包含烷烴、烯烴、炔烴、環(huán)烴及 芳徑?！铬Ｑ趸ˋcyloxy group)」是指?；c氧原子連結(jié)后的生成基團(tuán)，其中?；侵笍?含氧酸中除去一個(gè)或多個(gè)羥基基團(tuán)的衍生的官能團(tuán)。
[0071] 又，本文所述的「與類淀粉勝肽相關(guān)疾病」是指神經(jīng)退化性疾病、阿茲海默氏病 (Alzheimer's disease)、輕度認(rèn)知障礙（Mild Cognitive Impa