一種獲得高純度地氯雷他定的先進(jìn)生產(chǎn)工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)藥物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種獲得高純度地氯雷他定的先進(jìn)生產(chǎn)工 -H- 〇
【背景技術(shù)】
[0002] 地氯雷他定（desloratadine)是非鎮(zhèn)靜性的長(zhǎng)效三環(huán)類抗組胺藥。美國專利 US4659716首次對(duì)地氯雷他定進(jìn)行了詳細(xì)的描述。地氯雷他定可以通過選擇性地阻斷外周 Hl受體，抑制各種過敏性致炎的化學(xué)介質(zhì)的釋放，如：抑制肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞釋放組胺、 前列腺素、白細(xì)胞介素等，緩解過敏性鼻炎或慢性特發(fā)性蕁麻瘆的相關(guān)癥狀。
[0003] 地氯雷他定是氯雷他定的活性代謝物，為白色或類白色固體，其結(jié)構(gòu)如下：
[0004]
[0005] 地氯雷他定的制備方法已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，例如專利文獻(xiàn)W02003086275, W020040 29039, US20070060756, W02008032136, W02010109442, CN201210382661. 6, US4659716 等等， 通過氯雷他定在酸堿條件轉(zhuǎn)化得到地氯雷他定。反應(yīng)式如下：
[0006]
[0007] 反應(yīng)溶劑通常選擇乙醇，因?yàn)樗唧w毒性低，容易回收等優(yōu)點(diǎn)。現(xiàn)有技術(shù)中氯雷他 定在堿性乙醇的水解反應(yīng)通常需要長(zhǎng)時(shí)間加熱回流，且得到的粗品雜質(zhì)較多，需要重結(jié)晶 純化，在收率方面損失較大（如W02004029039實(shí)施例4)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明針對(duì)以上現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提供了一種獲得高純度地氯雷他定的先 進(jìn)生產(chǎn)工藝，將氯雷他定在氫氧化鈉或者氫氧化鉀的乙醇溶液中微波加熱，轉(zhuǎn)化得到地氯 雷他定，反應(yīng)式如下：
[0009]
[0010] 一種實(shí)施上述先進(jìn)工藝的優(yōu)選操作步驟為：
[0011] (1)、氯雷他定、乙醇和氫氧化鈉或者氫氧化鉀混合；
[0012] (2)、攪拌下先用較大功率的微波照射反應(yīng)物直至出現(xiàn)回流；
[0013] (3)、改用較小的微波功率維持回流的溫度，直至原料基本反應(yīng)完全，得到反應(yīng)后 含地氯雷他定的料液；
[0014] (4)、后處理去除乙醇和無機(jī)物，得到地氯雷他定。
[0015] 在上述第（1)步中，乙醇的用途是溶劑，用于增加底物分子與氫氧化物分子的接 觸機(jī)會(huì)，以及控制反應(yīng)的溫度不高于回流溫度（約90°C )。
[0016] 其中，乙醇的體積用量（L)相對(duì)于氯雷他定質(zhì)量（kg)的2~8倍，優(yōu)選3~6L/ kg，進(jìn)一步優(yōu)選4~5L/kg。
[0017] 氫氧化鈉或者氫氧化鉀的摩爾用量是氯雷他定的2倍以上，用量越大，反應(yīng)速度 越快，優(yōu)選6~15倍，進(jìn)一步優(yōu)選8~11倍。
[0018] 在上述第⑵步和第（3)步中，微波頻率使用915±15MHz或2450±50MHz，優(yōu)選 2450±50MHz，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用微波加熱的反應(yīng)時(shí)間可以顯著少于常規(guī)加熱所需的時(shí)間。
[0019] 在上述第⑷步中，可以采用文獻(xiàn)報(bào)道的各種后處理方法，例如美國專利 US6506767提供的蒸出乙醇，然后用有機(jī)溶劑萃取產(chǎn)品，濃縮后得到結(jié)晶。也可以參考 W02004029039簡(jiǎn)單采用常溫條件下加水直接析出晶體的方法，乙醇、未反應(yīng)的氫氧化物和 副產(chǎn)品碳酸鹽溶解在水中而得到分離。然而，把水加到料液中，即使使用I型晶種，往往得 到I型和II型混晶。
[0020] 實(shí)驗(yàn)意外發(fā)現(xiàn)，把料液加到水中的方法比把水加到料液中的方法更利于產(chǎn)品晶型 的控制。當(dāng)把地氯雷他定I型或者II型晶種先加到水中，再滴加第（3)步反應(yīng)后的料液， 就可以析出所需要單一晶型的產(chǎn)品，重復(fù)性高。
[0021] 因此，本發(fā)明的一種更優(yōu)選的操作步驟為：
[0022] (1)、氯雷他定、乙醇和氫氧化鈉或者氫氧化鉀混合；
[0023] (2)、攪拌下先用較大功率的微波照射反應(yīng)物直至出現(xiàn)回流；
[0024] (3)、改用較小的微波功率維持回流的溫度，直至原料基本反應(yīng)完全，得到反應(yīng)后 含地氯雷他定的料液；
[0025] 前述步驟（4)包括以下步驟（4. 1)和（4. 2) : (4. 1)、將步驟（3)的含地氯雷他定 的料液冷卻至常溫，加入少量水至溶解；
[0026] (4. 2)、另在大量的水中加入地氯雷他定晶種，攪拌下滴加步驟（4. 1)的含地氯雷 他定的料液，析出地氯雷他定結(jié)晶。
[0027] 其中，第（1)、（2)和⑶步各物質(zhì)的用量及參數(shù)同前述方法。
[0028] 第（4. 1)和（4. 2)步的用水總量體積是第⑴步用乙醇體積的2至8倍，優(yōu)選5 至6倍。對(duì)于第（4. 1)步，有時(shí)反應(yīng)液冷卻后會(huì)析出少量無機(jī)碳酸鹽沉淀，這時(shí)只需加入少 量水（質(zhì)量約為氯雷他定的2-3倍）就可令其溶解，且未導(dǎo)致產(chǎn)品析出，然后再把此料液滴 加到含有晶種的水中。第（4.2)步析出結(jié)晶后只需簡(jiǎn)單過濾，水洗和真空干燥，就得到高純 度的地氯雷他定晶體。
[0029] 本發(fā)明的先進(jìn)工藝是根據(jù)大量實(shí)驗(yàn)通過地氯雷他定的特殊性質(zhì)優(yōu)選得到，不同于 常規(guī)技術(shù)思路。
[0030] 上述工藝制備得到的地氯雷他定為白色，經(jīng)高溫保存條件下測(cè)試，相對(duì)于現(xiàn)有技 術(shù)如回流加熱條件下制備的產(chǎn)品具有更好的穩(wěn)定性。
[0031] 本發(fā)明另一目的在于一種高純度和高穩(wěn)定性的地氯雷他定原料藥，所述地氯雷他 定原料通過前述的先進(jìn)工藝制備得到。
[0032] 所述地氯雷他定原料藥具有高純度和穩(wěn)定性，為白色，純度大于99. 5 %，其在于 RH 75%，溫度60°C保存10天后顏色和純度基本無變化。
[0033] 本發(fā)明再一目的在于提供一種含有前述高純度和穩(wěn)定性的地氯雷他定原料藥的 藥物組合物，其原料藥通過前述制備方法得到，進(jìn)一步含有一種以上的藥學(xué)上可接受的輔 料。
[0034] 所得藥物組合物包括固體制劑，如片劑，顆粒劑，膠囊劑，混懸劑，注射用粉針等； 也包括溶液制劑，如注射液，注射混懸劑、注射乳劑，口服溶液等等。由于地氯雷他定原料的 高純度和高質(zhì)量，有利于制備更優(yōu)異的藥物組合物。
[0035] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下突出的優(yōu)點(diǎn)及有益效果：
[0036] (1).本發(fā)明提供了一種"微波"法制備高穩(wěn)定性、色澤優(yōu)異的地氯雷他定，保存過 程中具有優(yōu)異的質(zhì)量穩(wěn)定性，從而提高所制備藥物組合物的品質(zhì)，對(duì)于產(chǎn)品的臨床應(yīng)用有 效性和安全性提供了良好保證。
[0037] (2).本發(fā)明提供的結(jié)晶"后處理"制備方法，更易于得到所需要單一晶型的產(chǎn)品， 重復(fù)性高，且收率高，所得結(jié)晶純度優(yōu)異。
[0038] (3).本發(fā)明提供的工藝方法簡(jiǎn)易，條件溫和，可以在大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)中良好應(yīng) 用。
[0039] (4).本發(fā)明利用微波加熱，顯著縮短了常規(guī)加熱所需的反應(yīng)時(shí)間，提高了生產(chǎn)效 率。
【附圖說明】
[0040] 本發(fā)明所得II型地氯雷他定結(jié)晶紅外光譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0041] 下面結(jié)合實(shí)施例和