一種樂伐替尼的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領域,具體涉及一種樂伐替尼的制備方法。
【背景技術】
[0002] 樂伐替尼Lenvatinib,化學名為4_[3_氯-4-(環(huán)丙胺基羰基)氨基苯氧基]-7-甲 氧基-6-喹啉甲酰胺,是日本衛(wèi)材公司開發(fā)的一種口服有效的多激酶抑制劑,主要作用于 c_Kit、Ret和VEGFR-2等多個祀點,用于治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲狀腺瘤、腎癌、肝癌和卵巢癌等 實體瘤。2013年2月獲得美國FDA孤兒藥認定,臨床用于治療濾泡狀、髓樣、未分化的轉(zhuǎn)移 性或局部晚期甲狀腺乳頭狀癌。
[0003]EP1683785A1、EP1698623A1、EP1797881A1、US7683172A1 等文獻介紹 了一種樂伐替 尼的合成方法,其合成路線如下:
【主權項】
1. 一種樂伐替尼的制備方法,其特征在于:以4-氨基-3-氯苯酷為起始原料,先氨基 Boc保護,與4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺進行對接,脫氨基Boc保護基,在⑶I的作用下 與環(huán)丙胺反應,制備得到樂伐替尼。
2. 根據(jù)權利要求1的一種樂伐替尼的制備方法,其特征在于:(2-氯-4-羥基-苯基) 氨基甲酸叔丁酯的合成, 向二氯甲烷中加入4-氨基-3-氯苯酚、二碳酸二叔丁酯以及三乙胺,室溫攪拌 3-8小時,反應液用水洗滌,加入適量正己烷打漿,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸出溶劑,得到 (2-氯-4-羥基-苯基)氨基甲酸叔丁酯。
3. 根據(jù)權利要求1的一種樂伐替尼的制備方法,其特征在于:4_ (6-氨基甲?;?7-甲 氧基喹啉-4-氧基)-2-氯苯氨基甲酸叔丁酯的合成, 向二甲基亞砜中加入7-甲氧基-4-氯喹啉-6-羧酰胺、(2-氯-4-羥基-苯基)氨 基甲酸叔丁酯以及碳酸銫,在60-98°C下加熱攪拌8-12小時,將反應液降至室溫,把反應 液傾倒入水中,攪拌20-60分鐘,過濾,干燥得到4-(6-氨基甲?;?7-甲氧基喹啉-4-氧 基)-2-氯苯氨基甲酸叔丁酯。
4. 根據(jù)權利要求1的一種樂伐替尼的制備方法,其特征在于:4-(4-氨基-3-氯苯氧 基)-7_甲氧基喹啉-6-甲酰胺鹽酸鹽的合成, 向甲醇中加入4- (6-氨基甲?;?7-甲氧基喹啉-4-氧基)-2-氯苯氨基甲酸叔丁酯, 適量的鹽酸甲醇溶液,室溫攪拌3-8小時,向反應液中加入乙醚,攪拌20-60分鐘,過濾,干 燥得到4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺鹽酸鹽。
5. 根據(jù)權利要求1的一種樂伐替尼的制備方法,其特征在于: 向二氯甲烷中加入4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺鹽酸鹽、環(huán)丙 胺、N,N-羰基二咪唑以及三乙胺,40-60°C加熱回流攪拌3-12小時,反應液用水洗滌,無水 硫酸鈉干燥,減壓蒸出溶劑,甲醇重結晶,得到樂伐替尼。
6. 根據(jù)權利要求1的一種樂伐替尼的制備方法,其特征在于: 向二氯甲烷中加入4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺鹽酸鹽、環(huán)丙 胺、N,N-羰基二咪唑以及三乙胺,C02保護,40-60°C加熱回流攪拌3-12小時,反應液用水 洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓蒸出溶劑,甲醇重結晶,得到樂伐替尼。
7. -種樂伐替尼的片劑,其特征在于:組分是:10-100g樂伐替尼,2-10g二氧化硅、 IO-100g磷酸二氫鉀、2-50g低取代羥丙基纖維素、2-50g羥乙基纖維素、100-300g乳糖。
8. 根據(jù)權利要求7的一種樂伐替尼的片劑,其特征在于:作為血管新生抑制劑。
9. 根據(jù)權利要求7的一種樂伐替尼的片劑,其特征在于:作為抗腫瘤劑。
10. 根據(jù)權利要求7的一種樂伐替尼的片劑,其特征在于:作為c-Kit激酶抑制劑。
【專利摘要】本發(fā)明以4-氨基-3-氯苯酚為起始原料,先氨基保護,再與4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺進行對接,脫氨基保護基,與環(huán)丙胺反應,制備得到樂伐替尼,此制備方法簡便易行、收率高,質(zhì)量好,便于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】A61P35-00, C07D215-48, A61P11-06, A61P37-08, A61K9-20, A61K31-47, A61P35-02
【公開號】CN104876864
【申請?zhí)枴緾N201510300819
【發(fā)明人】程剛
【申請人】北京康立生醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司
【公開日】2015年9月2日
【申請日】2015年6月5日