作為trpa1拮抗劑用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的[3-雜芳基-2-三氟甲基-丙基]-哌啶-1-基或 ...的制作方法
【專利說明】作為TRPA1拮抗劑用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的[3-雜芳 基-2-三氟甲基-丙基]-脈啶-1 -基或-嗎啉-4-基化合 物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物中炎性疾病或病癥的有機(jī)化合物，并且 尤其是涉及取代的氨基甲酸酯化合物、它們的制造、含有它們的藥物組合物和它們作為瞬 時(shí)受體電位（TRP)通道拮抗劑的用途。
[0002] 下文引用或依賴的所有文件明確通過參考并入本文。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] TRP通道是一類在多種人（或其它動(dòng)物）細(xì)胞類型的質(zhì)膜上發(fā)現(xiàn)的離子通道。存 在至少28種已知的人TRP通道，基于序列同源性和功能，其分成很多家族或組。TRPA1是非 選擇性陽離子傳導(dǎo)通道，其通過鈉、鉀和鈣流調(diào)節(jié)膜電位。已經(jīng)顯示TRPA1在人背根神經(jīng)節(jié) 神經(jīng)元和外周感覺神經(jīng)中高度表達(dá)。在人中，TRPA1被很多反應(yīng)性化合物比如丙烯醛，異硫 氰酸烯丙酯，臭氧以及非反應(yīng)性化合物比如煙堿和薄荷醇激活并且因此被認(rèn)為充當(dāng)'化學(xué) 傳感器'。許多已知TRPA1激動(dòng)劑是在人和其它動(dòng)物中引起疼痛，刺激和神經(jīng)原性感染的刺 激物。因此，將預(yù)期TRPA1拮抗劑或阻斷TRPA1通道激活劑的生物學(xué)效應(yīng)的試劑在疾病比 如哮喘及其惡化，久咳和相關(guān)疾病的治療中會(huì)是有用的，以及在急性和慢性疼痛的治療中 是有用的。近來，也已經(jīng)表明，組織損傷和氧化應(yīng)激的產(chǎn)物，例如4-羥基壬烯醛和相關(guān)化合 物激活TRPA1通道。該發(fā)現(xiàn)提供了小分子TRPA1拮抗劑在與組織損傷、氧化應(yīng)激和支氣管 平滑肌收縮相關(guān)的疾病比如哮喘、慢性阻塞性肺?。–0PD)、職業(yè)性哮喘和病毒引起的肺部 炎癥的治療中的功效的另外的理論基礎(chǔ)。
[0005] 發(fā)明概沐
[0006] 本發(fā)明提供式（I)的化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式⑴的化合物：
其中： X是-CH2-或氧；并且 Rl是苯并咪唑基，被鹵素取代的苯并咪唑環(huán)，苯并哩?:唑基，被鹵素取代的苯并卩惡唑環(huán)， 未取代的5-元雜芳環(huán)或被鹵代-苯基、甲基-P比啶基或鹵代-P比啶基取代的5-元雜芳環(huán)， 或其藥用鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X是-CH 2_。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述5-元雜芳環(huán)是咪唑基、_唑基或_二唑 基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述鹵代部分是氟或氯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是： 5- 氯-2-{3,3,3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基苯基）-哌啶-1-基甲基]-丙基}-1Η-苯 并咪唑鹽酸鹽； 1- {2-[5- (4-氯苯基）-IH-咪唑-2-基甲基]-3, 3, 3-三氟丙基} -3- (3-三氟甲基-苯 基）哌啶鹽酸鹽； 1-{2-[5-(4-氯苯基）-[1，3,4]噁二唑-2-基甲基]-3,3,3-三氟-丙基}-3-(3-三 氟甲基苯基）-哌啶鹽酸鹽； 6- 氯-2-{3,3,3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基苯基）-哌啶-1-基甲基]-丙基}-苯并 口惡唑鹽酸鹽； 3- (3-三氟甲基苯基）-1- [3，3，3-三氟-2- (5-苯基-IH-咪唑-2-基甲基）-丙基]-哌 啶鹽酸鹽； 1-{2-[5-(3_氯苯基）-1Η-咪唑-2-基甲基]-3,3,3-三氟-丙基}-3-(3-三氟甲基-苯 基）哌啶鹽酸鹽； 1- {3, 3, 3-三氟-2-[5- (4-氟苯基）-IH-咪唑-2-基甲基]-丙基} -3- (3-三氟甲基苯 基）_哌啶鹽酸鹽； 1- {3，3，3-三氟-2- [5- (4-氟苯基）-[1，3，4]囉二唑-2-基甲基]-丙基} -3- (3-三 氟甲基苯基）-哌啶鹽酸鹽； 1- {2- [5- (3-氯苯基）-[1，3，4]丨丨惡二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟-丙基} -3- (3-三 氟甲基苯基）-哌啶鹽酸鹽； 2- 甲基-5-(5-{3,3,3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基苯基）-哌啶-1-基甲基]-丙基}-[1， 3,4]噁二唑-2-基）-吡啶； 5-氯-2-(5-{3, 3, 3-三氟-2-[3-(3-三氟甲基苯基）-哌啶-1-基甲基]-丙基}-[1， 3,4]卩惡二唑-2-基）-吡啶鹽酸鹽； 4_ {3, 3, 3_ 二氣 _2_[5_ (4_ 氣苯基）-[1，3,4] P惡二挫 _2_ 基甲基]-丙基} _2_ (3_ 二 氟甲基苯基）-嗎啉鹽酸鹽； 1- {2-[5- (4-氯苯基）-噁唑-2-基甲基]-3, 3, 3-三氟丙基} -3- (3-三氟甲基-苯 基）_哌啶鹽酸鹽； I- {2_[3_ (4_ 氣苯基）-[1，2,4] |f懲二挫 _5_ 基甲基]_3, 3, 3_ 二氣丙基} _3_ (3_ 二氣 甲基苯基）-哌啶鹽酸鹽； I- {3, 3, 3_ 二氣 _2_[5_ (4_ 氣苯基）-[1，2,4] P惡二挫 _3_ 基甲基]-丙基} _3_ (3_ 二 氟甲基苯基）-哌啶鹽酸鹽； 4_ {2_[5_ (4_ 氣苯基）-[1，3,4]嗯二挫 _2_ 基甲基]_3, 3, 3_ 二氣丙基} _2_ (3_ 二氣 甲基苯基）-嗎啉鹽酸鹽； 4- {3，3，3-三氟-2- [5- (4-氟苯基）-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基]-丙基} -2- (4-三 氟甲基苯基）-嗎啉鹽酸鹽；或 4- {2- [5- (4-氯苯基）-[1，3，4]卩惡二唑-2-基甲基]-3，3，3-三氟丙基} -2- (4-三氟 甲基苯基）-嗎啉鹽酸鹽。
6. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所 述的化合物和藥用載體。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物用于治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病的用途。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療 或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾 病。
11. 一種治療選自慢性阻塞性肺病（COPD)、哮喘、變應(yīng)性鼻炎和支氣管痙攣的呼吸系 統(tǒng)疾病的方法，所述方法包括向需要其的受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6任 一項(xiàng)所述的化合物的步驟。
12. 如上文所述的本發(fā)明。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物和其藥用鹽。此外，本發(fā)明涉及制備和使用式(I)的化合物的方法以及含有這種化合物的藥物組合物。式(I)的化合物是TRPA1通道的拮抗劑并且可以用于治療與該通道相關(guān)的炎性疾病和病癥。
【IPC分類】A61P11-00, A61K31-422, A61K31-4184, A61K31-4245, C07D413-06, C07D403-06, A61K31-5377
【公開號(hào)】CN104768947
【申請?zhí)枴緾N201380058111
【發(fā)明人】克里斯蒂娜·E·布拉澤頓-普里斯, 肖恩·戴維·埃里克森, 李宏舉, 蘇松塞
【申請人】霍夫曼-拉羅奇有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2013年11月6日
【公告號(hào)】CA2884433A1, EP2917208A1, US20150239873, WO2014072325A1