一種他替瑞林新晶型及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及用于改善脊髓小腦變性患者的運動失調的藥 物他替瑞林一種新的晶型及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 脊髓小腦共濟失調（spinocerebellarataxias,SCAs)舊稱常染色體顯性共濟失 調，是一組W共濟失調、辨距不良為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性變性疾病。由于該 病是遺傳性疾病，到目前為止還沒有一種有效的治療方法。對共濟失調唯一認可的藥物為 TRH。然而，臨床研究顯示因TRH在體內(nèi)快速代謝降解，半衰期僅4-5min，作用時間太短，因 此，人們通過修飾或改變TRH分子結構W增強其生物活性，延長半衰期，先后有近百種TRH 衍生物被人工合成，其中，他替瑞林為治療脊髓小腦變性最為有效的TRH衍生物。
[0003] 他替瑞林（Taltirelin)，化學名稱（4巧-N-[ (2S)-2-l-[ (2S)-2-氨基甲醜基化 咯焼-1-基]-3- (1H-咪哇-4-基)-l-氧代丙-2-基]-1-甲基-2,6-二氧代-1，3-二氮 雜己環(huán)-4-甲醜胺幼n式I所示)，由田邊H菱制藥株式會社研制開發(fā)，2000年9月首次在日 本上市，上市劑型和規(guī)格為5mg片劑，臨床用于改善脊髓小腦變性患者的運動失調，其有效 成分為他替瑞林四水合物（a晶型)。a晶型(H斜晶系P1)為亞穩(wěn)晶型，烙點為65-7(TC， 有很好的固-液分離特性，具有較高的溶解度。
[0004]
【主權項】
1. 他替瑞林的新晶型I，所述新晶型I的晶體進行X-ray粉末衍射，其特征在于，以 衍射峰位置2 0為光譜圖特征參數(shù)，所述2 0依次為：8. 17±0. 2,11. 32±0. 2,15. 33±0. 2， 15. 86±0. 2,18. 49±0. 2,19. 43±0. 2,20. 93±0. 2,23. 76±0. 2,26. 15±0. 2,32. 40±0. 2。
2. 根據(jù)權利要求1所述的他替瑞林的新晶型I，其特征在于，所述衍射峰位置 2 0 按 1/1。的值由大至小依次為：20. 93±0. 2,23. 76±0. 2，18. 49±0. 2，19. 43±0. 2， 15. 86±0. 2。
3. 根據(jù)權利要求1所述的他替瑞林的新晶型I，其特征在于，所述衍射峰位置 2 0 按 1/1。的值由大至小依次為：20. 93±0. 2,23. 76±0. 2，18. 49±0. 2，19. 43±0. 2， 15. 86±0. 2,8. 17±0. 2,15. 33±0. 2,26. 15±0. 2,32. 40±0. 2,11. 32±0. 2。
4. 根據(jù)權利要求1所述的他替瑞林的新晶型I，其特征在于，所述新晶型I的X-ray粉 末衍射如圖1和/或3和/或5和/或7和/或9和/或11所示。
5. 根據(jù)權利要求1所述的他替瑞林的新晶型I，其特征在于，所述他替瑞林新晶型I 的熔點為212~217°C。
6. 根據(jù)權利要求1所述他替瑞林新晶型I，其特征在于：所述他替瑞林新晶型I不含 結晶水。
7. 具備高熔點的他替瑞林的新晶型I的制備方法，其特征在于，所述新晶型I的 X-ray粉末衍射光譜特征參數(shù)如權利要求1所示，是按照以下方式制備的： A他替瑞林的溶解 將他替瑞林和醇類溶劑混合,充分溶解,得他替瑞林醇溶液； B析晶 將所述他替瑞林醇溶液，利用溫差法的析晶，固液分離并干燥固體，得到所述新晶型I的晶體。
8. 根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于：步驟A中，加熱至30~80°C使之充 分溶解。
9. 根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于：步驟A中，所述醇類溶劑包括甲醇和 /或乙醇和/或異丙醇。
10. 根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于：步驟A中，所述他替瑞林在所述醇 類溶劑中的溶解溫度為40~60°C，所述溶解過程中伴隨攪拌。
11. 根據(jù)權利要求10所述的制備方法，其特征在于：步驟A中，所述醇類溶劑的用量為 他替瑞林的3~25倍。
12. 根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于：在保證步驟A所得的他替瑞林醇溶 液恒溫的情況下，滴加非質子性有機溶劑，所述非質子性有機溶劑為四氫呋喃和/或乙腈。
13. 根據(jù)權利要求12所述的制備方法，其特征在于：所述非質子性有機溶劑的溫度為 40~60°C，所述非質子性有機溶劑的用量為他替瑞林的10~30倍。
14. 根據(jù)權利要求10所述的制備方法，其特征在于：步驟B中，降溫至-10~KTC析 晶，所述析晶時間為1~24小時。
15. 根據(jù)權利要求7所述的制備方法，其特征在于：步驟B中，所述干燥溫度為25~ 75。。。
16. 權利要求1所述的他替瑞林的新晶型I和藥學上可接受的載體制備的制劑或組合 物。
17.權利要求1所述的他替瑞林的新晶型I在制備用于治療脊髓小腦共濟失調的藥物 中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及他替瑞林一種新的晶型及其制備方法，所述新晶型Ｉ的晶體進行X-ray粉末衍射,以衍射峰位置2θ為光譜圖特征參數(shù)，所述2θ依次為：8.17±0.2，11.32±0.2，15.33±0.2，15.86±0.2，18.49±0.2，19.43±0.2，20.93±0.2，23.76±0.2，26.15±0.2，32.40±0.2；其制備方法為：將他替瑞林和醇類溶劑混合，充分溶解，得他替瑞林醇溶液；將所述他替瑞林醇溶液，利用溫差法的析晶，固液分離并干燥固體，得到所述新晶型Ｉ的晶體。本發(fā)明提供的他替瑞林新晶型I熔點高，穩(wěn)定性好，不僅具有儲存和運輸?shù)膬?yōu)勢，還有極大的方便了工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】A61P25-28, C07K5-097, C07K1-30, A61K38-06
【公開號】CN104725470
【申請?zhí)枴緾N201310699696
【發(fā)明人】黃文峰, 李勝偉, 楊威, 蔡明君, 王宇
【申請人】重慶萊美藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2013年12月18日