一種(s)(-)-氨磺必利的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體設(shè)及抗精神病藥（S)(-)-氨橫必利的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨橫必利是由法國Sanofi-Sythel油0公司開發(fā)的一種新型非典型抗精神病藥， 可選擇性作用于多己胺化和D 3受體而發(fā)揮作用，在歐洲和世界范圍內(nèi)廣泛用于臨床的苯甲 酷胺衍生物，2011年在中國上市，主要用于治療急性或慢性精神分裂癥的陽性及陰性癥狀， 具有錐體外系副作用少、不會升高血糖等優(yōu)點(diǎn)。其左旋體（s)(-)-氨橫必利藥理活性是消 旋體的2倍W上，毒副作用更小，安全性更高。（S)(-)-氨橫必利結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備⑶（-)-氨磺必利的方法，所述方法包括： (1) 式（IV )所示化合物與式（V )所示化合物在堿性條件下進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成式 (VI)所示化合物；
其中=R1選自1-4個(gè)碳原子的直連或支鏈烷基，或鹵原子取代的1-4個(gè)碳原子的直連或 支鏈烷基；馬選自芐基、對甲氧芐基、2, 4-二甲氧芐基、對硝基芐基、對甲基芐基； (2) 式（VI)所示化合物脫去R2基團(tuán)，制得產(chǎn)物（S)(-)-氨磺必利。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述制備（S)(-)-氨磺必利的方法，上述步驟（2)式（VI)所示化 合物在酸性條件下脫去R2基團(tuán)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述制備（S)(-)-氨磺必利的方法，其中R1為叔丁基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述制備⑶（-)-氨磺必利的方法，其中R 2為2, 4-二甲氧芐基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述制備（S)(-)_氨磺必利的方法，步驟（1)的反應(yīng)溫度為10~ 20。。。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述制備（S)(-)-氨磺必利的方法，其特征在于，所述的堿選自三乙 胺、嗎啉、N-甲基嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述制備（S)(-)-氨磺必利的方法，其特征在于，所述的酸選自氯化 氫甲醇溶液、鹽酸和四氫呋喃組合體、鹽酸和丙酮的組合體、甲磺酸或三氟乙酸。
8. -種合成⑶（-)_氨磺必利的中間體，其結(jié)構(gòu)如下：
其中，R2選自芐基、對甲氧芐基、2, 4-二甲氧芐基、對硝基芐基、對甲基芐基。
9. 一種如權(quán)利要求8所述合成（S)(-)-氨磺必利的中間體的合成方法，其特征在于，以 L-脯氨酸為原料，經(jīng)溴乙烷取代、縮合、還原得到，其合成路線如下：
其中，還原所用的還原劑選自氫化鋁鋰、硼氫化鋰、硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁、乙硼 烷、鈉/液氨。
10.如權(quán)利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述還原劑為乙硼烷。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備(S)(-)-氨磺必利的方法，該制備方法中引入R2基團(tuán)，R2選自芐基、對甲氧芐基、2,4-二甲氧芐基、對硝基芐基、對甲基芐基，一方面增加了空間位阻，避免了副反應(yīng)的發(fā)生，另一方面R2基團(tuán)活化了氨基、增加了氨基的親核性，使縮合反應(yīng)更容易在溫和條件下進(jìn)行。本發(fā)明具有原料低毒易得、反應(yīng)條件溫和的特點(diǎn)，避免了手性異構(gòu)體右旋體的產(chǎn)生，更適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D207-09
【公開號】CN104725292
【申請?zhí)枴緾N201510127500
【發(fā)明人】王力, 王詩宏, 王華權(quán), 洪磊
【申請人】湖北荊江源制藥股份有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2015年3月23日