一種米格列醇中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地涉及一種高度立體選擇性的米格列醇中間體的 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 米格列醇，化學(xué)名為（2R，3R，4R，5S)-2-羥甲基-l-(2-羥乙基）-3, 4, 5-哌啶三 醇，分子式：C8H17N05，分子量207. 2,結(jié)構(gòu)式如式1所不：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種光學(xué)純的四芐基米格列醇的制備方法，包括如下步驟： (a) 式2的四芐基葡萄糖二醇在二氯甲烷、二甲亞砜、草酰氯、三乙胺存在下經(jīng)Swern氧 化生成式3的四芐基葡萄糖二羰基衍生物，反應(yīng)產(chǎn)物不經(jīng)處理直接投入下一步反應(yīng)中； (b) 步驟（a)中制得的含式3的反應(yīng)液在甲醇中，在脫水劑存在下，與乙醇胺、氰基硼氫 化鈉反應(yīng)得2-位為R構(gòu)型的光學(xué)純的式4的四芐基米格列醇；
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2. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟（b)中脫水劑選自無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、 3A分子篩、4A分子篩中的一種或一種以上的混合物；優(yōu)選無(wú)水硫酸鎂。
3. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟（b)的反應(yīng)溫度為-10-25°C;優(yōu)選20-25°C; 最優(yōu)選25°C。
4. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟（b)的反應(yīng)時(shí)間為1-4小時(shí)；優(yōu)選1小時(shí)。
5. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟（b)中的反應(yīng)物與式2化合物的用量比 為，式2化合物：乙醇胺：氰基硼氫化鈉：脫水劑=1:1 -10:1 -10:200-600，其中脫水劑的 單位為克，其余反應(yīng)物的單位為摩爾；優(yōu)選式2化合物：乙醇胺：氰基硼氫化鈉：脫水劑 =1:2-4:2-4:360-425。
6. -種米格列醇的制備方法，包括如下步驟： (a) 式2的四芐基葡萄糖二醇在二氯甲烷、二甲亞砜、草酰氯、三乙胺存在下經(jīng)Swern氧 化生成式3的四芐基葡萄糖二羰基衍生物，反應(yīng)產(chǎn)物不經(jīng)處理直接投入下一步反應(yīng)中； (b) 步驟（a)中制得的含式3的反應(yīng)液在甲醇中，在脫水劑存在下，與乙醇胺、氰基硼氫 化鈉反應(yīng)得2-位為R構(gòu)型的光學(xué)純的式4的四芐基米格列醇； (c) 式4化合物經(jīng)氫化脫芐基得到式1的米格列醇；
7. 權(quán)利要求6所述的制備方法，其中步驟（b)中脫水劑選自無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉、 3A分子篩、4A分子篩中的一種或一種以上的混合物；優(yōu)選無(wú)水硫酸鎂。
8. 權(quán)利要求6所述的制備方法，其中步驟（b)的反應(yīng)溫度為-10-25°C;優(yōu)選20-25°C; 最優(yōu)選25°C。
9. 權(quán)利要求6所述的制備方法，其中步驟（b)的反應(yīng)時(shí)間為1-4小時(shí)；優(yōu)選1小時(shí)。
10. 權(quán)利要求6所述的制備方法，其中步驟（b)中的反應(yīng)物與式2化合物的用量比 為，式2化合物：乙醇胺：氰基硼氫化鈉：脫水劑=1:1-10:1-10:200-600,其中脫水劑的 單位為克，其余反應(yīng)物的單位為摩爾；優(yōu)選式2化合物：乙醇胺：氰基硼氫化鈉：脫水劑 =1:2-4:2-4:360-425。
11. 權(quán)利要求6所述的制備方法，其中步驟（c)中脫芐基的反應(yīng)條件為乙醇為溶劑，Pd/ C為催化劑，與氫氣反應(yīng)。
12. 權(quán)利要求6所述的制備方法，其中步驟（c)中反應(yīng)溫度為0-50°C;優(yōu)選20-25°C; 最優(yōu)選25°C。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種米格列醇中間體的制備方法，所述方法以四芐基葡萄糖二醇為原料經(jīng)Swern氧化得四芐基葡萄糖二羰基衍生物；對(duì)此氧化產(chǎn)物不經(jīng)分離直接與乙醇胺和氰基硼氫化鈉在脫水劑存在下進(jìn)行雙還原胺化反應(yīng)得到制備米格列醇的重要中間體四芐基米格列醇。該方法的主要優(yōu)點(diǎn)是對(duì)不穩(wěn)定的四芐基葡萄糖二羰基衍生物不經(jīng)分離直接用于下步反應(yīng)，并且在雙還原胺化反應(yīng)步驟時(shí)通過(guò)選擇合適的反應(yīng)條件直接獲得2-位為R構(gòu)型的光學(xué)純目標(biāo)產(chǎn)物，省去了對(duì)映異構(gòu)體混合物的分離純化步驟以及該步驟所造成的損失，且反應(yīng)時(shí)間短，收率高。
【IPC分類(lèi)】C07D211-46
【公開(kāi)號(hào)】CN104693109
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310656241
【發(fā)明人】李寶林, 張齊華, 容元偉, 張喜全, 顧紅梅
【申請(qǐng)人】陜西師范大學(xué), 連云港潤(rùn)眾制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年6月10日
【申請(qǐng)日】2013年12月5日