一種多取代3(2h)-呋喃酮類(lèi)化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥、有機(jī)化工合成技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及到一種多取代3 (2H)-快喃酬 類(lèi)化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 3 (2H)-快喃酬是許多天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)單元，具有重要的生理活性，可用作抗癌藥、 抗?jié)兯?、抗過(guò)敏藥等。因此，近年來(lái)對(duì)3(2H)-快喃酬類(lèi)化合物的合成及其生物活性的研究 引起人們的廣泛關(guān)注（A. A. Stierle, D. B. Stierle, B. J. Patacini,化t. Prod. 2008, 71，856 ; M. Ishikawa, T. Ninomiya, H. Akabane, N. Kushida, G. Tsujiuchi, M. Ohyama, S. Gomi, K. 化ito, T. Murata, Bioorg. Med. Qiem. Lett. 2009, 19, 1457)。傳統(tǒng)合成 3 (2H)-快喃酬化合物 的方法使用1-哲基-2, 4-二酬為原料，在酸的催化下發(fā)生環(huán)化、脫水得到（P. J. Jerris，A. B. Smith III. J. Org. Chem. 1981, 46, 577 ；A. B. Smith III, P. A. Levenberg, P. J. Jerris, R. M. , Jr. Scarborou曲，P. M. Wovkulich, J. Am. Qiem. Soc. 1981, 103, 1501)。該方法的缺點(diǎn) 是原料不易得到，合成效率低下。為了提高合成效率，各國(guó)合成化學(xué)家發(fā)展了很多新的 合成3(2H)-快喃酬化合物的方法，無(wú)過(guò)渡金屬參與的反應(yīng)包括（1)醒與=甲基娃氧基 快喃的阿爾德反應(yīng)（J.D. Winkler, K. Oh, S.EAsselin, Org. Lett. 2005, 7,387) ; (2)堿催 化 1-面代-2, 4-二酬的環(huán)化反應(yīng)（P. Langer, T. Krummel, Qiem. -Eur. J. 2001, 7, 1720 ; X. Dou，X. Han, Y. Lu，Chem. -Eur. J. 2012, 18, 85) ; (3)堿促進(jìn)的雙功能化連締的環(huán)異構(gòu) 化反應(yīng)（M.化onoth, N. Krause, J. Org. Chem. 2011，76, 1934) ; (4)駿酸催化的 1-己酷基 環(huán)丙烷碳酷胺與N-面代了二酷亞胺反應(yīng)化Wei, S. Lin, H. Xue, F. Liang, B.化3〇, Org. Lett. 2012, 14, 712) ; (5)堿促進(jìn)的a，P -己訣基-丫 -哲基膳類(lèi)化合物與芳香駿 酸的多米諾反應(yīng)炬.A. Trofimov, O.A.化emyakina,A.G. Mal，kina,I.A. Ushakov, 0. N. Kazheva, G. G. Alexandrov, 0. A. Dyachenko, Org. Lett. 2010, 12, 3200 ;A. G. Mai' kina, 0. G. Volostnykh, A. V. Stepanov, I. A. Ushakov, K. B. Petrushenko, B. A. Trofimov, Synthesis 2013,45,3435)。而過(guò)渡金屬催化合成3(2H)-快喃酬的反應(yīng)包括（1)鈕催化氨基甲 酸訣丙醋的多米諾反應(yīng)化 Kusak油e, T. "Tak址ashi, R. Shen, A. ]；keda, Y. D. Dhage, Y. Kanno, Y. Inouye, H. Sasai, T. Mochida, K. Kato, Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 7845)； (2) 鈕或隸催化的a -哲基訣酬環(huán)化反應(yīng)（C. M. Marson, E. Edaan, J. M. Morrell, S. J. Coles, M. B. Hursthouse, D. T. Davies, Qiem. Commun. 2007, 2494) ; (3)金催化的 2-氧 代-3- 了訣酸醋或多取代1，2-二酬與親核試劑的反應(yīng)（M. Egi, K. Azechi, M. Saneto, K. Shimizu, S. Akai, J. Org. Chem. 2010, 75, 2123) ; (4)鈕催化的 a -哲基訣酬的氧化環(huán)化反 應(yīng)（M. Reiter, H. "Turner, R.Mills-Webb,V.Gouverneu;r,J. Org. Qiem. 2005, 70, 8478);及 (5)金或銷(xiāo)催化的2-哲基-2-訣基幾基化合物的環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)（J. T. Binder, B. Crone, S. F. Kirsch, C. Liebert, H. Menz, Eur. J. Org. Chem. 2007, 1636 ；B. Crone, S. F. Kirsch, J. Org. Chem. 2007, 72, 5435)等。
[0003] 雖然W上報(bào)道的方法為3(2H)-快喃酬化合物的合成提供更多的途徑，取得了很 大的進(jìn)步。但還存在很多的不足，如原料不易得到，底物適用性差，過(guò)渡金屬催化的過(guò)程往 往要使用價(jià)格昂貴的金屬催化劑，在分離中會(huì)有金屬殘留問(wèn)題。因此發(fā)展原料價(jià)廉易得、操 作簡(jiǎn)單安全而經(jīng)濟(jì)性好的合成3 (2H)-快喃酬化合物的方法仍然是目前的研究熱點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供了一種多取代3(2H)-快喃酬類(lèi)化合物的合成方法，該方法原料及試 劑廉價(jià)易得，操作安全簡(jiǎn)單，底物適用性廣，環(huán)境友好。
[0005] 本發(fā)明的目的通過(guò)W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)。
[0006] 一種多取代3 (2H)-快喃酬類(lèi)化合物的合成方法；在有機(jī)溶劑中，加入膳和a -哲 基酬作為原料，加入銅鹽為催化劑，有機(jī)堿為促進(jìn)劑，攬拌反應(yīng)12~48小時(shí)，反應(yīng)溫度為室 溫~150°C，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液減壓蒸饋濃縮后得粗產(chǎn)物，經(jīng)柱層析提純得到 所述的多取代3 (2H)-快喃酬化合物；
[0007] 上述反應(yīng)如下式所示：
[000引
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種多取代3 (2H)-呋喃酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于，在有機(jī)溶劑中，加入 腈和α -羥基酮作為原料，加入銅鹽為催化劑，有機(jī)堿為促進(jìn)劑，攪拌反應(yīng)12~48小時(shí)，反 應(yīng)溫度為室溫~150°C，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液減壓蒸餾濃縮后得粗產(chǎn)物，經(jīng)柱層 析提純得到所述的多取代3 (2H)-呋喃酮化合物； 上述反應(yīng)如下式所示：
其中，R1包括2-吡啶基，對(duì)硝基苯基，間硝基苯基或?qū)︳燃谆交? R2和R 3包括甲基，乙基，丙基，正丁基，異丙基，苯基；或-R 2-R3-為環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán) 庚基； R4包括甲基，乙基，丙基，正丁基，苯基，對(duì)乙?；交瑢?duì)羧甲基苯基，對(duì)腈基苯基，對(duì) 三氟甲基苯基，對(duì)硝基苯基，對(duì)砜基苯基，對(duì)氟苯基，對(duì)氯苯基，對(duì)溴苯基，對(duì)碘苯基，對(duì)甲氧 基苯基，間乙?；交g腈基苯基，間氟苯基，2-吡咯基，3-吡啶基或2-吡啶基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多取代3 (2H)-呋喃酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于：所 述腈與α-羥基酮的摩爾比為（1~2): 1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多取代3 (2Η)-呋喃酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于：加 入銅鹽為碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅、溴化銅、氯化銅、硫酸銅、醋酸銅、三氟甲磺酸銅或 硝酸銅。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的多取代3 (2Η)-呋喃酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于：所 述銅鹽的加入量滿足：銅鹽與α-羥基酮的摩爾比為（〇.〇5~0.5): 1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多取代3 (2Η)-呋喃酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于： 所述有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-(N，N-二甲基）氨基吡啶，1，4-二氮雜二環(huán) [2. 2. 2]辛烷或 1，8-二氮雜二環(huán)[5. 4. 0] ^碳 _7_ 烯。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的多取代3 (2Η)-呋喃酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于：有 機(jī)堿的加入量滿足：有機(jī)堿與α -羥基酮的摩爾比為（〇. 25~1) : 1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多取代3 (2Η)-呋喃酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于：所 述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，N，N-二乙基甲酰胺或1，4-二氧 六環(huán)中的一種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的多取代3 (2Η)-呋喃酮類(lèi)化合物的合成方法，其特征在于：反 應(yīng)結(jié)束后采用柱層析將產(chǎn)物分離純化；所述柱層析采用的洗脫液為石油醚和乙酸乙酯的混 合溶劑，石油醚和乙酸乙酯之間體積的比例范圍值為1~15:1。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種多取代3（2H）-呋喃酮類(lèi)化合物的合成方法。該方法是在有機(jī)溶劑中，加入腈、α-羥基酮為原料，加入銅鹽為催化劑，有機(jī)堿為促進(jìn)劑，在室溫～150℃攪拌反應(yīng)12～48小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，減壓蒸餾濃縮后得粗產(chǎn)物，經(jīng)柱層析提純得到系列所述的多取代3（2H）-呋喃酮化合物。本發(fā)明多取代3（2H）-呋喃酮的合成方法操作安全簡(jiǎn)單，原料價(jià)格低廉、容易得到，對(duì)功能團(tuán)適應(yīng)性好，對(duì)底物適應(yīng)性廣，環(huán)境友好，有利于工業(yè)生產(chǎn)，在有機(jī)合成中應(yīng)用廣泛。
【IPC分類(lèi)】C07D405-04, C07D405-14
【公開(kāi)號(hào)】CN104672216
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510083437
【發(fā)明人】戚朝榮, 何海濤, 江煥峰, 胡曉寒, 歐陽(yáng)露, 熊文芳
【申請(qǐng)人】華南理工大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2015年2月13日