一種維格列汀雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物的制備，特別涉及一種口服抗糖尿病新藥維格列汀雜質(zhì)的制 備。
【背景技術(shù)】
[0002] 維格列?。╒ildagliptin)是一種具有選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆的DPP-4(IV型二肽基 肽酶）抑制劑，其化學(xué)名為（2S)-l-[[(3-羥基金剛烷）氨基]乙?；鵠-2-氰基吡咯烷，可 以通過(guò)與DPP-4結(jié)合形成復(fù)合物從而抑制DDP-4的活性，提高維持體內(nèi)葡糖糖濃度的重要 激素GLP-I的濃度，促使胰島B細(xì)胞產(chǎn)生胰島素，同時(shí)降低胰高血糖素的濃度，從而降低血 糖。2007年9月28日，以維格列汀作為活性成分的口服抗糖尿病新藥（商品名：Galvus) 獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)，在27個(gè)歐盟國(guó)家及挪威和愛爾蘭上市。2011年11月，SFDA批準(zhǔn)其 在中國(guó)上市。
[0003] 以下為維格列汀雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)：
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種維格列汀雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：包括以下步驟： 1) 將起始原料（S)-N-氯乙?；?2-氰基P比略燒（I)與3-氨基-1-金剛燒醇（II) 溶于溶劑中，其后在堿性條件下，經(jīng)碘化鉀的催化，反應(yīng)得到中間產(chǎn)物（S) -1- [[ (3-羥基金 剛燒）氨基]乙?；鵠-2-氰基卩比略燒（III); 2) 中間產(chǎn)物（S)-l-[[ (3-羥基金剛烷）氨基]乙酰基]-2-氰基吡咯烷（III)在工藝 雜質(zhì)路易斯酸的催化下，得到維格列汀雜質(zhì)T.M.;
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的維格列汀雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟1)中溶解起始 原料的所述溶劑選自四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的維格列汀雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述 (S)-N-氯乙?；?2-氰基吡咯烷與所述3-氨基-1-金剛烷醇的摩爾比為1:1?1:1. 5。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的維格列汀雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟1)在加熱條件 下進(jìn)行，加熱溫度為25?80°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的維格列汀雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述堿性 條件，由加入所述起始原料中的堿性物質(zhì)提供，所述堿性物質(zhì)為選自三乙胺、N，N-二乙基甲 胺、碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫中的一種或多種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的維格列汀雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟1)還包括所述 中間產(chǎn)物（S)-l_[[(3-羥基金剛烷）氨基]乙酰基]-2-氰基吡咯烷的重結(jié)晶，重結(jié)晶的步 驟為：向中間產(chǎn)物中加入良溶劑，加熱攪拌使之溶清，其后加熱回流，回流后趁熱過(guò)濾，其后 將濾液在室溫下攪拌，析出晶體。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的維格列汀雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：所述良溶劑為選自 丙酮、丁酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、乙醇中的一種或幾種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的維格列汀雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟2)在加熱條件 下進(jìn)行，加熱溫度為25?50°C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的維格列汀雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟2)中所述中間 產(chǎn)物（S)-l_[[(3-羥基金剛烷）氨基]乙?；鵠-2-氰基吡咯烷與所述路易斯酸的摩爾比 為 1:1. 0 ?1:1. 5〇
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的維格列汀雜質(zhì)的制備方法，其特征在于：步驟2)中所述路 易斯酸為無(wú)水氯化鋁。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種維格列汀雜質(zhì)的制備方法，通過(guò)將起始原料(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷和3-氨基-1-金剛烷醇溶于溶劑后，在堿性條件與碘化鉀的催化下反應(yīng)制得中間產(chǎn)物(S)-1-[[(3-羥基金剛烷)氨基]乙?；鵠-2-氰基吡咯烷，再將中間產(chǎn)物于路易斯酸的催化下制得維格列汀雜質(zhì)的方法制備維格列汀雜質(zhì)。該制備方法過(guò)程簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，有利于提高制備效率。
【IPC分類】C07D487-04
【公開號(hào)】CN104557943
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410811679
【發(fā)明人】謝義鵬, 李元波, 曹康平, 王強(qiáng), 伍普華, 袁森林, 王穎
【申請(qǐng)人】揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2014年12月23日