三環(huán)二萜衍生物及其制備方法、及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥及其制備和應(yīng)用的技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種三環(huán)二萜衍生物及其 制備方法、及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是人體內(nèi)細(xì)胞的異常增生，是在各種致癌因子刺激下，生物機(jī)體中局部組織 細(xì)胞在基因?qū)用嫔鲜?duì)細(xì)胞增殖的正常調(diào)控，導(dǎo)致細(xì)胞異常過(guò)度增殖形成的病變。根據(jù) 腫瘤對(duì)人體危害的大小及其生長(zhǎng)特性，劃分為良性腫瘤和惡性腫瘤。而癌癥則是一大類惡 性腫瘤的統(tǒng)稱，它嚴(yán)重威脅人類健康，是全球人類首要死亡原因之一，我國(guó)每年有約140萬(wàn) 人死于癌癥。雖然現(xiàn)有臨床藥物在一定程度上能緩解癌癥進(jìn)展，但還遠(yuǎn)不能滿足臨床需 求。因此，研發(fā)針對(duì)惡性腫瘤的新型抗腫瘤藥物顯得尤為重要。天然二萜化合物具有廣 泛的生物活性（J. Nat. Prod. 2013, 76, 256-264.)，近年來(lái)，其抗腫瘤活性也受到了廣泛關(guān) 注，如紫杉醇早已被證實(shí)具有抗腫瘤活性，并且已經(jīng)開發(fā)成多種臨床抗腫瘤藥物（J. Nat. Prod. 2004, 67, 129-135.)。鼠尾草酸也已被證實(shí)具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和凋亡，抑制細(xì)胞 增殖的功效CL Nat. Prod. 2002, 65, 1266-1269.)。但從植物中提取的二萜化合物往往含量 極少，制約了其深入研究與臨床應(yīng)用。因此，通過(guò)有機(jī)合成方法合成天然產(chǎn)物類似物，進(jìn)行 結(jié)構(gòu)改造，獲得產(chǎn)量更高，抗腫瘤活性更好的新型三環(huán)二萜化合物并用于抗腫瘤藥物的開 發(fā)研究具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明在尋找新型抗腫瘤藥物的研究過(guò)程中，首次提出了新的式（I)三環(huán)二萜衍 生物及其制備方法。在尋找新型抗腫瘤藥物的過(guò)程中，本發(fā)明人在自有化合物庫(kù)中篩選得 到了對(duì)四種乳腺癌細(xì)胞株（MDA-MB-231、MCF-7、4T1和T47D)具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用的 先導(dǎo)化合物6,本發(fā)明提出的一系列新穎三環(huán)二萜衍生物的合成均以該先導(dǎo)物為基礎(chǔ)。以 式（6)化合物作為先導(dǎo)化合物，設(shè)計(jì)、合成了一系列三環(huán)二萜衍生物，包括但不限于式（7)、 (8)、 （9)、 （10)、 （11)、 （12)、 （13)、 （14)、 （15)、 （16)、 （17)、 （18)、 （19)、 （20)、 （21)、 （27)、 (28)、（30)、（32)化合物。本發(fā)明涉及的三環(huán)二萜衍生物具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用，在細(xì) 胞水平上的抗腫瘤效果均有相關(guān)實(shí)驗(yàn)評(píng)估。
[0004] 本發(fā)明提供的一種三環(huán)二萜衍生物，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種三環(huán)二萜衍生物，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
其中，R=
2. 如權(quán)利要求1所述的三環(huán)二萜衍生物，其特征在于，所述三環(huán)二萜衍生物如式（6)、 (7)、（8)、（9)、（10)、（11)、（12)、（13)、（14)、（15)、（16)、（17)、（18)、（19)、（20)、（21)、 (27)、（28)、（30)、（32)所示：
3.-種三環(huán)二萜衍生物的制備方法，其特征在于，以式（5)所示的三環(huán)二萜衍生物為 原料，在DMAP、EDC?HC1、HOBt催化下，通過(guò)酰胺化反應(yīng)分別得到如式（6)、（7)、（8)、（9)、 (10)、（11)、（12)、（13)、（14)、（15)、（16)、（17)、（18)、（19)、（20)、（21)所示的三環(huán)二萜衍 生物；所述制備方法的反應(yīng)路線如下：
4. 一種三環(huán)二萜衍生物的制備方法，其特征在于，以式（13)、（15)所示的三環(huán)二萜衍 生物為原料，經(jīng)叔丁基二甲基氯硅烷保護(hù)得到化合物23和24,然后與碘甲烷反應(yīng)生成化合 物25和26,再通過(guò)鹽酸乙酸乙酯溶液脫除保護(hù)基，得到式（27)、（28)所示的三環(huán)二萜衍生 物；所述制備方法的反應(yīng)路線如下：
5. -種三環(huán)二萜衍生物的制備方法，其特征在于，以式（5)所示的三環(huán)二萜衍生物為 原料，在DMAP、EDC?HC1、HOBt催化下，通過(guò)酰胺化反應(yīng)得到化合物29,再通過(guò)鹽酸乙酸乙 酯溶液脫除保護(hù)基，得到式（30)所示的三環(huán)二萜衍生物；所述制備方法的反應(yīng)路線如下：
6. -種三環(huán)二萜衍生物的制備方法，其特征在于，以式（5)所示的三環(huán)二萜衍生物為 原料，在DMAP、EDC?HC1、HOBt催化下，通過(guò)酰胺化反應(yīng)得到化合物31，再通過(guò)鹽酸乙酸乙 酯溶液脫除保護(hù)基，得到式（32)所示的三環(huán)二萜衍生物；所述制備方法的反應(yīng)路線如下：
7. 如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的三環(huán)二萜衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
8. 如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述三環(huán)二萜衍生物抑制乳腺癌、前列腺 癌、結(jié)腸癌、白血病腫瘤細(xì)胞的增殖。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種式(I)所示三環(huán)二萜衍生物及其制備方法，將三環(huán)二萜先導(dǎo)物通過(guò)酰胺化、保護(hù)、脫保護(hù)等反應(yīng)制備得到目的產(chǎn)物。本發(fā)明還提供了該類三環(huán)二萜衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類】C07C231-12, A61P35-02, C07C231-02, A61P35-00, C07C235-66
【公開號(hào)】CN104557602
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510007322
【發(fā)明人】仇文衛(wèi), 汪瀅瀅, 賀源, 易正芳, 劉明耀
【申請(qǐng)人】華東師范大學(xué)
【公開日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2015年1月7日