一種不對稱雜環(huán)酮Aldol反應(yīng)催化劑及其反應(yīng)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)催化劑領(lǐng)域，具體涉及番木瓜蛋白酶在有機(jī)合成中的催化應(yīng)用， 特別涉及番木瓜蛋白酶作為不對稱雜環(huán)酮Aldol反應(yīng)催化劑的應(yīng)用，以及應(yīng)用番木瓜蛋白 酶催化不對稱雜環(huán)酮Aldol反應(yīng)的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] C-C鍵的構(gòu)建是有機(jī)合成的基礎(chǔ)。Aldol反應(yīng)被認(rèn)為是構(gòu)建C-C的重要方法 之一。因此在合成中控制Aldol反應(yīng)產(chǎn)物的相對和絕對構(gòu)型就顯得尤為重要。有機(jī)小 分子和有機(jī)金屬催化的不對稱Aldol反應(yīng)已經(jīng)被大量報(bào)道。在這些報(bào)道中，Aldol反 應(yīng)的受體已經(jīng)得到了很好的研宄；然而，對給體適用范圍的研宄卻很有限。肖文精等 (ChenJ.R. ,LiX.Y. ,XingX.N. ,Xiaoff.J. ,StericallyandElectronicallyTunable andBifunctionalOrganocatalysts：DesignandApplicationinAsymmetricAldol ReactionofCyclicKetoneswithAldehydes[J].TheJournalofOrganicChemistry, 2006，（71) :8198_8202.)和Kaavi等（PihkoP.M.，LaurikainenK.M.，UsanoA.，Nyberg A.I. ,KaaviJ.A. ,Effectofadditivesontheproline-catalyzedketone-aldehyde aldolreactions[J].Tetrahedron，2006，（62) :317.)報(bào)道的不對稱雜環(huán)酮的Aldol反 應(yīng)取得了很好的效果。但是他們用的催化劑都有不足，比如催化劑合成繁瑣，對環(huán)境有 害，不可再生和有毒等。而生物催化由于具有高選擇性、反應(yīng)條件溫和和潛在的可再生 性，因此被廣泛的認(rèn)為是一種有效且綠色的現(xiàn)代有機(jī)合成手段。2008年，余孝其等首次報(bào) 道了脂肪酶催化的不對稱Aldol反應(yīng)。何延紅等（GuanZ.，Jian-PingFu，Yan-HongHe， lipase-catalysedasymmetricaldolreactionofheterocyclicketoneswith aldehydes[J].TetrahedronLetters，2012，（53) :4959_4961.)報(bào)道了酶催化的雜環(huán)酬的 不對稱Aldol反應(yīng)，但是更多高效且具空間選擇性催化潛能的酶亟待被發(fā)掘。
[0003] 番木瓜蛋白酶（Papain)是一種有待于開發(fā)利用的新的植物酶，是一種重要的半 胱氨酸蛋白酶，用于多肽合成。中國發(fā)明專利CN201110063369. 3公開了木瓜凝乳蛋白酶 作為直接不對稱Aldol反應(yīng)催化劑的應(yīng)用，使用木瓜凝乳蛋白酶作為芳香醛或雜芳醛與二 烷基酮或環(huán)烷酮之間的直接不對稱Aldol反應(yīng)催化劑的應(yīng)用。但是化多功能性催化的雜環(huán) 酮與醛的直接不對稱Aldol反應(yīng)還沒有被報(bào)道過。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是在于提供一種不對稱雜環(huán)酮Aldol反應(yīng)的 催化劑。本發(fā)明的要解決的另一個(gè)技術(shù)問題是提供一種不對稱雜環(huán)酮Aldol反應(yīng)的催化劑 的反應(yīng)方法。
[0005] 本發(fā)明通過下述技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題：
[0006] -種不對稱雜環(huán)酮Aldol反應(yīng)的催化劑，其特征在于，含有番木瓜蛋白酶。
[0007] -種不對稱雜環(huán)酮Aldol反應(yīng)的催化劑的反應(yīng)方法，其步驟包括：
[0008] (1)向反應(yīng)容器中加入苯環(huán)上連有吸電子取代基的芳香醛與雜環(huán)酮，芳香醛與 雜環(huán)酮的摩爾比為1 : (0.5-5)，再加溶劑，以及番木瓜蛋白酶催化劑，番木瓜蛋白酶為 25-200mgA0. 25mmol雜環(huán)酮）；
[0009] (2)控制反應(yīng)溫度15-40°C，攪拌反應(yīng)12-144小時(shí)；
[0010] (3)將反應(yīng)液過濾，濾餅用萃取劑洗滌，合并濾液和洗滌液，再加去離子水稀釋，用 萃取劑萃?。?br>[0011] (4)將提取的萃取液用無水硫酸鈉干燥后，再進(jìn)行減壓蒸餾去溶劑，即得產(chǎn)物。
[0012] 為了獲得更好的技術(shù)效果，步驟（1)中所述雜環(huán)酮為哌啶酮、吡喃酮、噻喃酮中 的一種或多種組合；步驟（1)中，所述苯環(huán)上連有吸電子取代基的芳香醛為4-氟苯甲醛、 3_氟苯甲醛、2-氟苯甲醛、4-氯苯甲醛、3-氯苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、3-溴苯 甲醛、2-溴苯甲醛、4-硝基苯甲醛、3-硝基苯甲醛、2-硝基苯甲醛、4-氰基苯甲醛、3-氰基 苯甲醛、2-氰基苯甲醛中的一種或多種組合；步驟（1)中的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、N，N-二 甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、異丙醇、1，4_二氧六環(huán)、氯仿中的一種或多種組合；步驟（1) 中，所述溶劑為去離子水與有機(jī)溶劑組成的混合溶劑，V(H20)/V(H20+有機(jī)溶劑）體積比 為（0-3)/10;溶劑為（0. 5-5)mL/(0. 25mmol雜環(huán)酮）；步驟（1)中，芳香醛與雜環(huán)酮的摩 爾比優(yōu)選為1 : 0. 5,番木瓜蛋白酶優(yōu)選為100mg/ (0. 25mmol雜環(huán)酮），溶劑優(yōu)選為lmL/ (0. 25mmol雜環(huán)酮），溶劑為去離子水與有機(jī)溶劑組成的混合溶劑，V(H20)/V(H20+有機(jī)溶 劑）=2. 0 : 10 ;步驟（2)中，反應(yīng)溫度優(yōu)選為35°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為120小時(shí)；步驟（3) 中，所述萃取劑為二氯甲烷或乙酸乙酯；步驟（4)后，所述產(chǎn)物用快速柱色譜法純化洗脫劑 為體積比為石油醚和乙酸乙酯的混合溶液，獲得37 %的產(chǎn)率。
[0013] 本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)番木瓜蛋白酶能夠作為不對稱雜環(huán)酮Aldol反應(yīng)的催化劑，特別 是適用于芳香醛或雜芳醛與雜環(huán)酮之間的不對稱雜環(huán)酮Aldol反應(yīng)，具有催化活性好、對 映選擇性高、經(jīng)濟(jì)、環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)，不僅拓寬了番木瓜蛋白酶的應(yīng)用范圍，而且為不對稱雜環(huán) 酮Aldol反應(yīng)提供了一種優(yōu)良的生物酶催化劑，在有機(jī)合成領(lǐng)域中具有廣闊的應(yīng)用前景。
[0014] 本發(fā)明所用的化學(xué)試劑如下：
[0015]番木瓜蛋白酶（Papain，彡3unit/mg，貨號：P104243)，上海晶純生化科技股份有 限公司公司購買的；
[0016] 哌啶酮；
[0017] 吡喃酮；
[0018] 噻喃酮；
[0019] 四氫呋喃；
[0020] N，N-二甲基甲酰胺；
[0021] 乙腈；
[0022] 二甲亞砜；
[0023] 異丙醇；
[0024] 1，4-二氧六環(huán)；
[0025] 氯仿；
[0026] 去離子水；
[0027]苯環(huán)上連有吸電子取代基的芳香醛，為4-氟苯甲醛、3-氟苯甲醛、2-氟苯甲醛、 4-氯苯甲醛、3-氯苯甲醛、2-氯苯甲醛、4-溴苯甲醛、3-溴苯甲醛、2-溴苯甲醛、4-硝基苯 甲醛、3-硝基苯甲醛、2