專利名稱:2-氨基嘧啶并(4，5-g)喹啉的合成的制作方法
本發(fā)明涉及三環(huán)的多巴胺興奮劑的合成。在美國(guó)專利第4，501，890號(hào)中已敘述過(guò)這類化合物。
本發(fā)明提供一種將環(huán)烷酮類轉(zhuǎn)化為2-氨基嘧啶類的簡(jiǎn)便方法。根據(jù)本發(fā)明，提供了制備化學(xué)式(Ⅰ)的一種反式化合物的方法
式中R是氫、氰基、C1-C3烷基或烯丙基;R1是氨基、-NHR3或-NR4R5;R2是氫或甲基;R3是甲基、乙基、正丙基、C1-C3烷基-CO、苯基-CO或被取代的苯基-CO，其中所說(shuō)的取代基是選自包括氯、氟、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基及三氟甲基的基團(tuán)中的一個(gè)或二個(gè)基團(tuán);而R4與R5則各自獨(dú)立地是甲基、乙基或正丙基，這個(gè)方法包括使化學(xué)式(Ⅲ)的一個(gè)化合物與一個(gè)胍鹽反應(yīng)，
式中R6是C1-C3烷基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯基或4-甲基苯基。
較好的反式化合物是外消旋物或(-)異構(gòu)體形式的化合物，這些化合物是或?qū)е卤景l(fā)明的高活性化合物。
化學(xué)式(Ⅲ)的中間物是新的并且是本發(fā)明的另一個(gè)方面。
化學(xué)式(Ⅲ)的化合物可用一種方法制備，此法包括將下式的化合物
與一種下式的磺酸酯衍生物，
在一種適合的極性、非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
在本文中應(yīng)用的C1-C3烷基這一名詞表示含有1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。C1-C3烷基是甲基、乙基、正丙基與異丙基。
鹵素代表氟、氯、溴與碘原子。
化學(xué)式(Ⅰ)的各化合物有兩個(gè)不對(duì)稱中心，一個(gè)在5a位置而另一個(gè)在9a位置。這些化合物可以以兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)或外消旋物形式出現(xiàn)的4-立體異構(gòu)體存在。一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)是順式外消旋物，式中在5a與9a位置上的兩個(gè)氫原子是處于由全氫喹啉環(huán)構(gòu)成的平面的同一側(cè)。而另一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)是反式外消旋物，式中在5a與9a位置上的氫原子是處在相關(guān)的全氫喹啉平面的異側(cè)。本發(fā)明在一個(gè)較好的方面，提供了一種制備化學(xué)式(Ⅰ)的反式-2-氨基-6-取代的-5、5a、6、7、8、9、9a、10-八氫嘧啶并〔4，5-g〕喹啉的方法。
現(xiàn)將化學(xué)式(Ⅰ)的化合物的各個(gè)立體異構(gòu)體再表示如下
已經(jīng)知道大多數(shù)(如果不是全部的話)的反式-(±)-外消旋物的多巴胺能的活性是由于反式-(-)-對(duì)映體的存在。
雖然我們相信本文所敘述的整個(gè)可變化的范圍都是切實(shí)可行的，但本發(fā)明確實(shí)具有較好的方面。在上述化學(xué)式中，以R是C1-C3烷基較好，而且以正丙基特別好。另外，R3較好是氫，R1較好是氨基而R6較好是4-甲基苯基。其他較好的操作條件將在下文中提到。
在化學(xué)式(Ⅲ)的各個(gè)化合物的制備中，將上文定義的6-氧-7-甲酰十氫喹啉原料，在一種適合的極性、非質(zhì)子傳遞的溶劑中，與一種磺酸酯衍生物反應(yīng)，生成本發(fā)明的一種新的中間物。
當(dāng)應(yīng)用每一克分子當(dāng)量的6-氧-7-甲酰十氫喹啉原料時(shí)，應(yīng)用于本方法中而其定義如前的磺酸酯衍生物的濃度范圍約為1.0至2.0克分子當(dāng)量。更好的是，只用稍微過(guò)量的磺酸酯即每一克分子當(dāng)量的6-氧-7-甲酰十氫喹啉原料，所用的磺酸酯約為1.1克分子當(dāng)量至約1.5克分子當(dāng)量。
這個(gè)反應(yīng)可以在一種適合的極性、非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行。適合于在此應(yīng)用的典型的極性、非質(zhì)子傳遞溶劑包括四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈等等。在反應(yīng)過(guò)程中所用的溶劑量并不嚴(yán)格，但是不多于溶解所需用的原料所必需的量，或者稍微過(guò)量。
當(dāng)這一步驟在溫度約為-80℃至約20℃的范圍內(nèi)進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)在約10分鐘至約2小時(shí)后可基本上完成，更準(zhǔn)確地說(shuō)是在溫度約為-40℃至約0℃的范圍內(nèi)進(jìn)行約1小時(shí)之后完成。
本發(fā)明的中間物以不要分離出來(lái)而是直接地就地應(yīng)用較好。
使本發(fā)明的新的中間物與一種胍鹽(較好是碳酸胍)進(jìn)行反應(yīng)，生成2-氨基嘧啶并〔4，5-g〕喹啉。已經(jīng)確定，應(yīng)該將本發(fā)明的新的中間物加到胍鹽混合物中，以便最大限度地增加八氫喹啉衍生物的產(chǎn)量。當(dāng)可以在反應(yīng)過(guò)程中應(yīng)用等克分子量的碳酸胍時(shí)，以應(yīng)用過(guò)量的碳酸胍較好。
本發(fā)明的反應(yīng)過(guò)程在約0℃至約100℃的范圍內(nèi)進(jìn)行約1小時(shí)至24小時(shí)后可基本上完成，更好的是當(dāng)溫度在約15℃至約40℃之間進(jìn)行約4至16小時(shí)之后。
在反應(yīng)基本上完成之后，可用標(biāo)準(zhǔn)的操作步驟來(lái)分離本方法的產(chǎn)物，較好是將揮發(fā)的成份蒸發(fā)(通常是在真空下)，而使殘留物在水中成勻漿并與一種適宜的酸如鹽酸化合。同一種與水不混溶的有機(jī)溶劑洗滌水相，用一種適宜的堿使溶液成堿性。用一種與水不溶混的有機(jī)溶劑萃取水相，合并有機(jī)萃取液并在真空下濃縮，如有需要可將殘留物用標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)進(jìn)一步純化，例如在固體支持物如硅膠或氧化鋁上純化，或在普通的溶劑如甲醇或乙酸乙酯中重結(jié)晶。
用本發(fā)明的方法制備的化合物(其中R是C1-C3烷基或烯丙基)及它們的可作藥物用的酸加成鹽是基本上沒(méi)有其他興奮劑或拮抗劑活性的多巴胺(D-2)興奮劑。正因如此，這些化合物可被用于治療高血壓癥、抑郁癥、焦慮不安、帕金森氏癥及以催乳激素的過(guò)量分泌為特征的病態(tài)，如乳溢及不適宜的泌乳。這些用途在美國(guó)專利第4，501，890號(hào)已有詳細(xì)的討論。
除了上述的生物活性以外，這些化合物也用于治療哺乳動(dòng)物的性機(jī)能障礙，而這個(gè)用途在美國(guó)專利4，521，421號(hào)中作了說(shuō)明。
由本發(fā)明的方法制備的化合物，其中R是H或CN的化合物是用來(lái)制備R是C1-C3烷基或烯丙基的上述化合物的中間物，R是CN的化合物可在乙酸及鋅粉中水解以產(chǎn)生R是氫的化合物。然后，用一種低級(jí)的鹵代烷很輕易地使R是氫的化合物烷基化，或用一種烯丙基鹵很輕易地使R是氫的化合物烯丙基化，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的方法以生成具有上述生物活性的化合物。
在本發(fā)明的方法中，作為原料用的反式-6-氧-7-甲酰十氫喹啉，其制備技術(shù)是已知的而且用現(xiàn)有的工藝方法很易制備。較好是應(yīng)用適宜的6-氧十氫喹啉的反式-異構(gòu)體與一種甲酸烷基酯在一種堿及一種互溶劑存在下反應(yīng)。這些反應(yīng)所需的一般過(guò)程的條件，在編入本文參考材料中的美國(guó)專利第4，567，266號(hào)中作了敘述。用6-烷氧基喹啉做原料合成反式-(±)-外消旋的6-氧十氫喹啉在美國(guó)專利第4，540，787中作了敘述并提出了權(quán)利要求
。應(yīng)用具有旋光性的二-對(duì)-甲苯酰酒石酸使反式-(±)-外消旋物解析成相應(yīng)的6-氧十氫喹啉的反式-(-)-立體異構(gòu)體在美國(guó)專利第4，471，121號(hào)中作了敘述并提出權(quán)利要求
。
下述并不限制本發(fā)明范圍的實(shí)施例，進(jìn)一步說(shuō)明了本發(fā)的方法。
實(shí)施例1反式-(-)-5，6A，6，7，8，9，9A，10-八氫-6-(正丙基)嘧啶并〔4，5-g〕喹啉-2-胺A.反式-(-)-八氫-7-〔〔〔(4-甲基苯基)-磺酰基〕氧基〕亞甲基〕-1-(正丙基)-6(2H)-喹啉酮用氮?dú)獯祾咭粋€(gè)1升的三頸圓底燒瓶并放入35.0克(0.312摩爾)的叔丁醇鉀。另將348毫升的無(wú)水四氫呋喃加到燒瓶中，并將所得到的混合物在攪拌下冷卻至約-15℃。在9分鐘的時(shí)間內(nèi)同時(shí)維持反應(yīng)混合物的溫度在約-15℃至-17℃之間，將含有30.3克(0.155摩爾)(8aR-反式)-(-)-八氫-1-(正丙基)-6(2H)-喹啉酮的30毫升四氫呋喃溶液加到所得到的混合物中。使被攪拌的混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒒旌衔飻嚢?小時(shí)。，將反應(yīng)混合物冷卻至約-25℃，并將含有甲酸乙酯23.1克(25.2毫升，0.31摩爾)的45毫升四氫呋喃溶液在約21分鐘內(nèi)逐滴加到反應(yīng)混合物中。將所得到反應(yīng)混合物在-25℃攪拌約30分鐘，并使其溫?zé)嶂良s5℃。將此混合物冷卻至-15℃并在此溫度下保持約60小時(shí)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂良s0℃并逐滴加入8.9毫升冰醋酸。將被攪拌的反應(yīng)混合物冷卻至約-37℃。在約5分鐘內(nèi)將含有32.6克(0.171摩爾)對(duì)-甲苯磺酰氯的45毫升四氫呋喃溶液加到該混合物中。在大約65分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂良s0℃并使此混合物保持在此溫度17.5小時(shí)。將如此制成的標(biāo)題化合物保持在原瓶中，以便在進(jìn)一步的過(guò)程中應(yīng)用。
B.在一個(gè)已用氮?dú)獯祾哌^(guò)的2升的三頸圓底燒瓶中裝入69.7克(0.387摩爾)的碳酸胍與440毫升的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺。在攪拌下將所得到的混合物加熱至接近55℃，在約52分鐘內(nèi)逐滴加入前面制備的反式-(-)-八氫-7-〔〔〔(4-甲基苯基)-磺酰基〕氧基〕亞甲基〕-1-(正丙基)-6(2H)-喹啉。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在此溫度攪拌約16小時(shí)。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物，并將所得到的殘留物冷卻至室溫，再裝入400毫升水及35毫升甲醇。將該混合物冷卻至約5℃。將6N鹽酸逐滴加到該混合物中，并當(dāng)該混合物變得難以攪拌時(shí)再加入100毫升甲醇。繼續(xù)加入鹽酸直到加入的總量為200毫升。將所得到的混合物溫?zé)嶂良s25℃并在真空下除去甲醇。用氯仿洗滌該混合物4次每次用90毫升。將水層與390毫升氯仿合并再加入38毫升50%的氫氧化鈉使溶液的pH值成為12.6。分離出有機(jī)相而水相則用195毫升氯仿萃取。將各有機(jī)層合并并用15克無(wú)水硫酸鈉干燥。將溶液在真空下濃縮并將縮物轉(zhuǎn)移到裝有機(jī)械攪拌器的一個(gè)500毫升圓底燒瓶中。將此濃縮物與100毫升甲醇混合，將所得到的混合物回流約1小時(shí)。將此混合物冷卻至約5℃30分鐘并在真空下過(guò)濾。將收集到的固體用冷甲醇洗滌并真空干燥，在氮?dú)庀逻^(guò)夜得到27.8克反式-(-)-5，5，6a，7，8，9，9a，10-八氫-6-(正丙基)嘧啶并〔4，5-g〕喹啉-2-胺。產(chǎn)率72.9%。應(yīng)用甲醇做溶劑記錄此化合物的旋光性，所得的結(jié)果如下589毫微米＝-150°365毫微米＝-407.6°實(shí)施例2反式(-)-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氫-6-(正丙基)嘧啶并〔4，5-g〕喹啉-2-胺A.反式-(-)-八氫-7-〔〔〔(4-甲基苯基)-磺酰基〕氧基〕亞甲基〕-1-(正丙基)-6(2H)-喹啉酮將568.9克(5.07摩爾)叔丁醇鉀在氮?dú)庀卵b入一個(gè)22升圓底燒瓶中。將4.1升無(wú)水四氫呋喃加到燒瓶中并使所得的淤漿冷卻至大約-25℃。在15分鐘內(nèi)向此淤漿中加入500.0克(25.6摩爾)(8aR-反式)-(-)-八氫-1-(正丙基)-6(2H)-喹啉酮。用無(wú)水四氫呋喃洗滌加料漏斗兩次每次用30毫升，在約90分鐘的時(shí)間內(nèi)將該混合物溫?zé)嶂良s12℃。再將該混合物溫?zé)嶂良s25℃并在該溫度下保持約1小時(shí)。將混合物冷卻至約-26℃并在約30分鐘內(nèi)逐滴將386.8克(422毫升，5.22摩爾)甲酸乙酯加到該混合物中。將該混合物保持在0℃過(guò)夜，冷卻至約-8℃并將150.0克冰醋酸加到攪拌的混合物中。在加入酸以后該混合物的pH值約為11。將該混合物冷卻至約-40℃，并在維持該混合物的溫度低于約-35℃的期間，迅速加入含有534.3克(2.8摩爾)對(duì)-甲苯磺酰氯的1610毫升無(wú)水四氫呋喃溶液。將該混合物溫?zé)嶂良s0℃并維持此溫度約1小時(shí)。在真空下將四氫呋喃從混合物中蒸發(fā)并加入2.46升無(wú)水二甲基甲酰胺(DMF)。保存所得到的含有反式-(-)-八氫-7-〔〔〔(4-甲基苯基)磺?；逞趸?亞甲基〕-1-(正丙基)-6(2H)-喹啉酮的溶液，以便在下一步驟中應(yīng)用。
B.在另一個(gè)裝有7.77升DMF的圓底燒瓶中于約55℃及氮?dú)庀录尤?.147公斤(6.37摩爾)碳酸胍。在溫度約為55℃下在65分鐘內(nèi)，將第一個(gè)燒瓶中含有反式-(-)-八氫-7-〔〔〔(4-甲基苯基)磺?；逞趸硜喖谆?1-(正丙基)-6(2H)-喹啉的反應(yīng)混合物加到第二個(gè)燒瓶的內(nèi)容物中。使該混合物冷至室溫并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將該混合物在真空中濃縮并將濃縮物轉(zhuǎn)移到一個(gè)22升的圓底燒瓶中并與6.6升水混合。將3.1升6N鹽加到所形成的淤漿中使最后的pH值約為1.5。用氯仿洗滌所形成的水溶液4次每次用1.5升。另將6升氯仿加到該混合物中并用680毫升50%氫氧化鈉(重量∶重量)將混合物的pH值調(diào)節(jié)到約為12.6。使有機(jī)相分離并將水相萃取兩次每次用4升溫?zé)岬穆确?。合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥。在真空下使揮發(fā)性組份蒸發(fā)，將殘留物在1.65升甲醇中回流。將混合物在冰浴中冷卻約1小時(shí)并用真空過(guò)濾收集沉淀的固體。洗滌該固體兩次每次用200毫升冷的甲醇并真空干燥過(guò)夜，生成417.9克標(biāo)題化合物。將此化合物進(jìn)一步純化而得到413.7克總產(chǎn)率為65.0%。用薄層色譜分析并與正式的參考標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)照以檢定產(chǎn)品。所應(yīng)用的溶劑系統(tǒng)包括氯仿∶甲醇∶氫氧化鈉(84∶15∶1，體積∶體積∶體積)。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)的反式化合物的方法，
式中R是氫、氰基，C1-C3烷基或烯丙基；R1是氨基、-HNR3或-NR4R5；R2是氫或甲基；R3是甲基、乙基、正丙基、C1-C3烷基-CO、苯基-CO或被取代的苯基-CO(其中所說(shuō)的取代基是選自包括氯、氟、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基及三氟甲基的基團(tuán)中的一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán))；而R4與R5各自獨(dú)立地是甲基、乙基或正丙基，這個(gè)方法包括使下式的化合物與一種胍鹽反應(yīng)，
式中R6是C1-C3烷基、苯基、4-氯苯基、4-溴苯基或4-甲基苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的方法，其中R是正丙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2的方法，其中R2是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1至3的任何一種方法，其中R1是氨基。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1至4中任何一種制備式(Ⅱ)的反式-(-)-異構(gòu)體的方法
此方法包括使下式的化合物與一種胍鹽反應(yīng)，
式中R、R1、R2及R6的定義與權(quán)利要求
1相同。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求
1至5中的任何一種方法，制備式(Ⅰ)的反式-外消旋體。
7.根據(jù)權(quán)利要求
5的方法，以制備反式-(-)-2-氨基-6-正丙基-5，5a，6，7，8，9，9a，10-八氫嘧啶并〔4，5-g〕喹啉。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1至7中的任何一種方法，其中胍鹽是碳酸胍。
專利摘要
本發(fā)明提供了一種應(yīng)用新的中間物制備反式2-氨基嘧啶并[4，5-g]喹啉類的方法。
文檔編號(hào)C07D215/20GK87102570SQ87102570
公開(kāi)日1987年12月16日 申請(qǐng)日期1987年3月31日
發(fā)明者利蘭·奧托·韋格爾, 吉爾伯特·斯坦利·斯泰頓 申請(qǐng)人:伊萊利利公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan