專利名稱:旋光性一致的氮雜環(huán)丁酮的制造方法
已知的3，4-順-3-酰胺基-氮雜環(huán)丁酮是制造具有抗菌活性的β-內(nèi)酰胺抗菌素的很有用的中間體。這種中間體是通過下述過程制備的將(苯二甲酰亞胺基)-乙酰氯或疊氮乙酰氯在堿存在下與相應(yīng)的氮上保護的亞胺〔例如苯甲醛縮2，4-二甲氧基芐胺〕進行環(huán)加成反應(yīng)，然后將所得到的1位保護的N-(2-氧-3-氮雜環(huán)丁基)苯二甲酰亞胺或N-(2-氧-3-氮雜環(huán)丁基)疊氮化物中的苯二甲酰亞胺基團或疊氮基團轉(zhuǎn)化為氨基(苯二甲酰亞胺基團通過與肼、甲肼或二甲氨基丙胺作用，疊氮基團通過用硫化銨還原或用元素氫和催化劑，如鈀/碳，還原)，再將釋放出來的氨基與酰氯(如芐酯基氯)反應(yīng)加以保護，以利于下一步反應(yīng)。
然而，用N-芐脂基氨基乙酸氯化物與氮上保護的亞胺進行直接環(huán)加成只能得到低產(chǎn)率的所需氮雜環(huán)丁酮〔見《英國化學(xué)會志》1975年第1880頁(J.Chem.Soc，1880(1975))〕。N-芐脂基氨基乙酸氯化物本身是一個不穩(wěn)定的化合物，它甚至在低溫下也會分解為無用的副產(chǎn)品。這樣，這種直接環(huán)加成法被認為是沒有實用價值的〔見《四面體》1980年第37卷第2321頁(Tetr-ahedron37，2321(1980))〕。
現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，當用N-芐脂基氨基乙酸的堿金屬鹽代替N-芐脂基氨基乙酸氯化物、且在堿存在下用氮上保護的亞胺來進行的環(huán)加成反應(yīng)中再加入特定的磺酰氯(尤其是對-氯苯磺酰氯)時，直接環(huán)加成反應(yīng)能得到好的產(chǎn)率。
通過選擇帶有合適取代基的氮上保護的亞胺(見下面的分子式Ⅲ)環(huán)加成產(chǎn)物(氮雜環(huán)丁酮)中被引入了兩個新的旋光中心。產(chǎn)物的3位和4位上的取代基處于順式關(guān)系，此外，反應(yīng)的非對映選擇性很高，只生成兩種可能的非對映體產(chǎn)物中的一種。這樣，正如從下面可以清楚地看出的，這個新的合成方法產(chǎn)生了旋光性一致的產(chǎn)品。
本發(fā)明主要涉及旋光性一致的氮雜環(huán)丁酮的一種制備方法。該氮雜環(huán)丁酮的通式為
其中R代表芐基、β-(三甲基硅烷基)-低級烷基或β-鹵代-低級烷基，R1代表容易裂去的保護基團，R2代表通過碳原子連結(jié)起來結(jié)起來的、可含氧的低級烴基，R3代表通過碳原子連結(jié)起來的低級烴基，R2和R3也可以互相連結(jié)、形成一個環(huán)。
本發(fā)明的制備方法中包括下述反應(yīng)過程在有堿和通式為Ⅳ的磺酰氯存在的條件下，將通式為Ⅱ的羧酸的堿金屬鹽與通式為Ⅲ的旋光性一致的化合物進行反應(yīng)。
通式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ如下
其中R、R1、R2和R3與上文的定義相同，R4代表苯基、低級烷代苯基、鹵代苯基、低級烷基或鹵代低級烷基。
在上述通式為Ⅰ的產(chǎn)品中還要考慮下述問題比如作為容易裂去的保護基團R1可以是芐基、2，4-或3，4-二(低級烷氧基)芐基(尤其是2，4-或3，4-二甲氧基芐基)、二〔4-(低級烷氧基)苯基〕甲基〔尤其是二(4-甲氧苯基)甲基〕、或4-(低級烷氧基)苯基(尤其是4-甲氧苯基);此外，還有低級2-鏈烯基或具有下述通式的基團-CH2-CH(OR5)2(a)或
其中R5代表低級烷基，n為0或1。
“容易裂去的保護基團”一詞應(yīng)該按其最廣的含意來解釋。這樣，它還包括那些本身雖不能直接裂去，但經(jīng)簡單化學(xué)變化之后就能變?yōu)榭芍苯恿讶サ谋Ｗo基團的基團。例如下述R1基團在裂去之前轉(zhuǎn)化為后面所給的可裂去基團低級2-鏈烯基→低級1-鏈烯基
歐洲專利(公開號101598)詳細介紹了這些基團的化學(xué)變化和裂去。
“低級2-鏈烯基”一詞是指那些直鏈或支鏈的、在2位上有一個雙鍵的、而且最好含有最多8個(尤其是最多4個)碳原子的烯烴基，例如2-丙烯基(即烯丙基)、甲代烯丙基、2-丁烯基、2-己烯基、2-庚烯基、2-辛烯基等。“低級烷基”一詞是指那些直鏈的或分支的、最好含有最多8個(尤其是最多4個)碳原子的飽和烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基等。“低級烷氧基”一詞是指那些通過氧原子連結(jié)的低級烷基。
比較理想的R1基團包括2-丙烯基(即烯丙基)、2，2-二甲氧基乙基、2，2-二乙氧基乙基、2-苯硫乙基、2-苯亞硫?；一?，4-或3，4-二甲氧基芐基和芐基。R1所代表的基團最好的是烯丙基、芐基和2，4-二甲氧基芐基。
比較理想的
基團是這樣一些基團其中R2代表低級烷基、苯基低級烷基、低級烷氧基烷基(如低級烷氧基甲基);R3代表低級烷基或苯基低級烷基;
基團還可以代表5員或6員氧雜環(huán)，其中還可以隨機地含有不直接與手性中心相聯(lián)的其它氧原子，而且其上還可以隨機地帶有低級烷基、低級烷氧基、氧或螺環(huán)低級烷基取代基。下面是這種基團的幾個例子(也是較理想的幾例)
在通式為Ⅰ的過程產(chǎn)物中，R最好是芐基。當然，正如已提到過的，R還可代表β-(三甲基硅烷基)-低級烷基〔例如β-(三甲基硅烷基)-乙基〕、或者β-鹵代-低級烷基(如β-三氯乙基、β-二氯乙基、β-氯乙基或β-三氯異丙基)。
通式為Ⅱ的羧酸的堿金屬鹽包括鉀、鈉、鋰鹽，最好是鉀鹽。
對于通式為Ⅳ的磺酰氯來說，可選用對-氯苯磺酰氯。當然，為達到本發(fā)明的目的，對-甲苯磺酰氯和甲磺酰氯也是合適的。
通式為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的化合物的反應(yīng)是在堿存在下〔比如叔胺(如三乙胺)〕、而且最好是在惰性有機溶劑中進行。惰性有機溶劑最好是無水的;首選的有醚類，如四氫呋喃、二乙醚、甲基叔丁醚、二烷、乙二醇二甲醚或類似物，鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或類似物，乙晴，二甲基甲酰胺或類似物。反應(yīng)溫度最好在約-30℃至約50℃之間。
通式為Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)化為在抗菌方面有用的β-內(nèi)酰胺抗菌素已在諸如歐洲專利(公開號73061和101598)中有過敘述。當R1為“芐基”時，所必須進行的裂去過程與當R1為“2，4或3，4-二(低級烷氧基)芐基”時是一樣的，即在含緩沖溶液的過二硫酸鹽(如過二硫酸鉀/磷酸氫二鉀)的作用下氧化裂去。當然，芐基也可以在液氨中用堿金屬(如鈉或鋰)還原裂去。
例1將30克無水硫酸鎂和17.7克(71.6毫摩爾)N-芐氧羰基甘氨酸鉀鹽分散在400毫升的二氯甲烷中。加入20毫升(143毫摩爾)三乙胺之后，在室溫下將所得到的懸浮液劇烈攪拌一個半小時，然后冷卻至5℃。將此懸浮液用10.0克(35.8毫摩爾)異丙叉-D-甘油醛縮2，4-二甲氧基芐胺(在20毫升二氯甲烷中用2，4-二甲氧基芐胺和異丙叉-L-甘油醛制得)處理。然后在5℃下、在45分鐘內(nèi)滴加15.1克(71.6毫摩爾)對-氯苯磺酰氯(溶在50毫升二氯甲烷中)。將此懸浮液在室溫下攪拌3小時并過濾。將濾液蒸發(fā)，然后把所得到的黃棕色的油溶在300毫升醋酸乙酯中并依次用100毫升1N的鹽酸水溶液洗兩次、用100毫升5%的碳酸氫鈉水溶液洗兩次、用100毫升氯化鈉水溶液洗一次。將有機相蒸發(fā)，所得之油性黃色殘余物加入300毫升乙醚在0℃結(jié)晶。最后得到10.5克(62%)熔點為113～114℃的〔(3S，4S)-順-1-(2，4-二甲氧基芐基)-4-〔(R)-2，2-2甲基-1，3-二氧環(huán)戊烷-4-基〕-2-氧-3-氮雜環(huán)丁烷基〕氨基甲酸芐酯。
例2用烯丙胺代替例1中的2，4-二甲氧基芐胺(方法相同)，在硅膠(0.040至0.063毫米)上用色譜法分離之后，可得到7.05克(67%)熔點為94～96℃的(3S、4S)-順-1-烯丙基-4-〔(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧環(huán)戊烷-4-基〕-2-氧-3-氮雜環(huán)丁烷基〕氨基甲酸芐酯。
權(quán)利要求
1.化學(xué)通式為
的旋光性一致的氮雜環(huán)丁酮的制備方法，其中包括一個反應(yīng)過程，該過程為在堿和化學(xué)通式為R4-SO2-CI Ⅳ的磺酰氯存在的條件下，將化學(xué)通式為的羧酸的堿金屬鹽與化學(xué)通式為
的旋光性一致的化合物進行反應(yīng)，其中R代表芐基，β-(三甲基硅烷基)-低級烷基或β-鹵代-低級烷基，R1代表容易裂去的保護基團，R2代表通過碳原子連結(jié)起來的且可含氧的低級烴基，R3代表通過碳原子連結(jié)起來的低級烴基，R2和R3也可以相互連結(jié)成一個環(huán)，R4代表苯基、低級烷代苯基、鹵代苯基、低級烷基或鹵代低級烷基。
2.根據(jù)權(quán)項1所述的制備方法，其中所用的化學(xué)通式為Ⅱ的羧酸的堿金屬鹽中R代表芐基。
3.根據(jù)權(quán)項2所述的制備方法，其中使用了化學(xué)通式為Ⅱ的羧酸的鉀鹽。
4.根據(jù)權(quán)項1所述的制備方法，其中所用的化學(xué)通式為Ⅲ的化合物
5.根據(jù)權(quán)項3所述的制備方法，其中所用的化學(xué)通式為Ⅲ的化合物中的
6.根據(jù)權(quán)項1至5中任一項所述的制備方法，其中所用的化學(xué)通式為Ⅲ的化合物中R1代表烯丙基、芐基或2，4-二甲氧基芐基。
7.根據(jù)權(quán)項1所述的制備方法，其中所用的化學(xué)通式為Ⅳ的化合物中R4代表對-氯苯基。
8.根據(jù)權(quán)項1所述的制備方法，其中所用的堿為三乙胺。
9.根據(jù)權(quán)項1所述的制備方法，其中所述的反應(yīng)是在無水的惰性有機溶劑中，首選的是無水二氯甲烷中，進行的。
專利摘要
通式1所示的旋光性一致的氮雜環(huán)丁酮[其中R代表芐基、β-(三甲基硅烷基)-低級烷基或β-鹵代-低級烷基，R
文檔編號C07D405/04GK85100624SQ85100624
公開日1986年7月9日 申請日期1985年4月1日
發(fā)明者杰勒德·施米德 申請人:弗·哈夫曼—拉羅徹公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan