專利名稱:雷尼酸鍶四水合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及雷尼酸鍶四水合物的制備方法。
背景技術(shù)：
雷尼酸鍶可用于減少停經(jīng)期后骨質(zhì)疏松女性新的椎骨骨折(在基線處有或無(wú)脆性骨折)和髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)。該藥既能抑制骨吸收也能促進(jìn)骨形成(促進(jìn)骨形成是治療骨質(zhì)疏松癥的最有價(jià)值的途徑)，對(duì)降低骨折風(fēng)險(xiǎn)、增強(qiáng)骨強(qiáng)度和骨密度有肯定療效(與安慰劑相比可降低41％～49％的脊椎骨折風(fēng)險(xiǎn)，并可使脊椎骨礦物質(zhì)密度增加6.8％)，該藥耐受性好。
在專利文獻(xiàn)EP0415850中對(duì)雷尼酸鍶的合成和用途進(jìn)行了描述，但化學(xué)純度未見(jiàn)說(shuō)明，實(shí)際按照文獻(xiàn)中所述合成方法制備的結(jié)果，得到的產(chǎn)品純度一般不能超過(guò)95％。而在具體應(yīng)用中，純度小于99％且含量小于98％的化合物作為藥物活性成分的用途是不合適的，鑒于雷尼酸鍶在各種類型溶劑中都很難溶解(其在水、醇、酯、酮、腈、芳香烴、鹵代烷、DMF、DMSO等都不溶)以及雷尼酸鍶粗品易吸潮和風(fēng)化，相對(duì)不穩(wěn)定的事實(shí)，有必要在合成雷尼酸鍶時(shí)進(jìn)一步提高其純度與含量，以及提高其穩(wěn)定性。對(duì)目前國(guó)外市售的雷尼酸鍶制劑(從說(shuō)明書所示輔料推測(cè)輔料基本不含水)做熱重分析，檢測(cè)到其含水情況與雷尼酸鍶理論上四份結(jié)晶水相符，因此推測(cè)在實(shí)際使用的制劑中，雷尼酸鍶傾向于四份結(jié)晶水的存在形式。藥物的初步穩(wěn)定性(影響因素試驗(yàn)光照、高溫、高濕和加速試驗(yàn))和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考核的數(shù)據(jù)也表明，雷尼酸鍶四水合物的性質(zhì)相對(duì)更穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種雷尼酸鍶四水合物的制備方法，以獲得化學(xué)純度大于99％，含量大于98.5％，并且化學(xué)性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定的雷尼酸鍶四水合物，滿足其作為藥物活性成分用途的需要。
本發(fā)明的方法包括如下步驟以含量大于80％的式(I)所示化合物粗品為原料，使其懸浮于水中，加酸調(diào)節(jié)pH至酸性，待完全溶解形成均相溶液，得到的清液用有機(jī)溶劑洗滌后過(guò)濾，濾液用堿調(diào)節(jié)pH至堿性，攪拌，過(guò)濾干燥后得到化學(xué)純度大于99％，含量大于98.5％的雷尼酸鍶四水合物。
在調(diào)節(jié)pH值時(shí)，控制調(diào)節(jié)酸性的pH≤3.0，調(diào)節(jié)堿性的pH≥7.0所述的酸，可選自硫酸、鹽酸、磷酸，甲酸，乙酸，丙酸及其水溶液或混合酸。
所述的堿，可選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨水、甲胺及其水溶液或混合堿。
具有通式I的化合物可采用EP0415850公開(kāi)的方法進(jìn)行制備。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于，所述的方法操作簡(jiǎn)單，不需要特殊設(shè)備，所得到產(chǎn)品化學(xué)純度高；并且雷尼酸鍶四水合物的穩(wěn)定性相對(duì)更高，因此本發(fā)明提供的方法非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。用此方法得到的產(chǎn)物滿足直接作為藥物活性成分的純度、含量以及穩(wěn)定性等各方面要求。
具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何限制。實(shí)施例中涉及使用的測(cè)試儀器為AM-400核磁共振儀，Bio-Red FTS-185紅外測(cè)試儀，PerkinElmer Thermal Analysis熱失重分析儀。)實(shí)施例1將雷尼酸鍶四水合物(30.0g，43.6mmol，含量85％)，去離子水100ml倒入反應(yīng)瓶，25℃攪拌懸浮，滴加6N硫酸溶液調(diào)節(jié)pH＝1.0，固體完全溶解，得到的清液用乙酸乙酯(30ml×3)次洗滌，分層，水層過(guò)濾，往濾液中滴加入6N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝9.0，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，固體用丙酮(30ml×2)洗滌，減壓干燥，得到雷尼酸鍶四水合物19.1g，(收率75％，純度99.2％，含量98.9％)。
實(shí)施例2將的雷尼酸鍶四水合物(30.0g，42.1mmol，含量82％)，去離子水100ml倒入反應(yīng)瓶，加熱至40～50℃滴加6N鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH＝2.0，固體完全溶解，得到的清液用乙酸乙酯(30ml×3)次洗滌，分層，水層過(guò)濾，往濾液中滴加入10％氨水溶液調(diào)節(jié)pH＝10.0，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，固體用丙酮(30ml×2)洗滌，減壓干燥，得到雷尼酸鍶四水合物19.7g，(收率80％，純度99.4％，含量99.2％)。
實(shí)施例3將雷尼酸鍶四水合物(30.0g，44.6mmol，含量87％)，去離子水100ml倒入反應(yīng)瓶，加熱至40～50℃滴加6N鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH＝3.0，固體完全溶解，得到的清液用乙酸乙酯(30ml×3)次洗滌，分層，水層過(guò)濾，往濾液中滴加入飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝8.0，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，固體用丙酮(30ml×2)洗滌，減壓干燥，得到雷尼酸鍶四水合物20.1g，(收率77％，純度99.4％，含量99.1％)。
實(shí)施例4將雷尼酸鍶四水合物(30.0g，43.6mmol，含量85％)，去離子水100ml倒入反應(yīng)瓶，加熱至60～70℃滴加6N硫酸溶液調(diào)節(jié)pH＝1.5，固體完全溶解，得到的清液用乙酸乙酯(30ml×3)次洗滌，分層，水層過(guò)濾，往濾液中滴加入甲胺水溶液調(diào)節(jié)pH＝9.5，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，固體用丙酮(30ml×2)洗滌，減壓干燥，得到雷尼酸鍶四水合物19.4g，(收率76％，純度99.3％，含量99.2％)。
實(shí)施例5將雷尼酸鍶四水合物(30.0g，44.6mmol，含量87％)，去離子水100ml倒入反應(yīng)瓶，加熱至40～50℃滴加磷酸溶液調(diào)節(jié)pH＝2.0，固體完全溶解，得到的清液用乙酸乙酯(30ml×3)次洗滌，分層，水層過(guò)濾，往濾液中滴加入6N氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝9.0，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，固體用丙酮(30ml×2)洗滌，減壓干燥，得到雷尼酸鍶四水合物19.1g，(收率75％，純度99.2％，含量99.3％)。
實(shí)施例6將雷尼酸鍶四水合物(30.0g，48.7mmol，含量95％)，去離子水100ml倒入反應(yīng)瓶，加熱至65～70℃滴加50％乙酸溶液調(diào)節(jié)pH＝1.0，固體完全溶解，得到的清液用乙酸乙酯(30ml×3)次洗滌，分層，水層過(guò)濾，往濾液中滴加入50％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH＝8.0，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，固體用丙酮(30ml×2)洗滌，減壓干燥，得到雷尼酸鍶四水合物22.5g，(收率79％，純度99.2％，含量99.0％)。
HNMR(溶劑D2O+HCl，內(nèi)標(biāo)為TMS)4.109(s，2H)4.561(s，4H)IR(溴化鉀壓片法掃描400-4000cm-1)3434.00cm-12210.87cm-12192.75cm-11572.81cm-11516.56cm-11387.34cm-1TGA(升溫速度10℃/min，溫度范圍30℃-450℃)Delta Y＝13.0864％
權(quán)利要求
1.一種雷尼酸鍶四水合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟以具有式(I)所示雷尼酸鍶的粗品為原料形成懸浮液，加酸或其水溶液調(diào)節(jié)pH至酸性使其完全溶解，然后用無(wú)機(jī)堿或其水溶液調(diào)節(jié)pH析出固體產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其特征在于包括如下步驟以具有式(I)所示雷尼酸鍶的粗品為原料，使其懸浮于水中，室溫或加熱下滴加酸或其水溶液調(diào)節(jié)至酸性，待完全溶解形成均相，得到的清液用有機(jī)溶劑洗滌后過(guò)濾，濾液再用堿或其水溶液調(diào)節(jié)至中偏堿性，攪拌，過(guò)濾干燥后得到雷尼酸鍶四水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2所述的方法，其特征在于，調(diào)節(jié)酸性的pH≤3.0，調(diào)節(jié)堿性的pH≥7.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1或2所述的方法，其特征在于，所述的酸選自硫酸、鹽酸、磷酸，甲酸，乙酸，丙酸及其水溶液或混合酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1或2所述的方法，其特征在于，所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氨水、甲胺及其水溶液或混合堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度不高于70℃。
專利摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種雷尼酸鍶四水合物的制備方法，包括如下步驟以含量大于80％的式(I)所示雷尼酸鍶粗品為原料，懸浮于水中，室溫或加熱下加酸調(diào)節(jié)pH至酸性，待完全溶解，得到的清液用有機(jī)溶劑洗滌后過(guò)濾，濾液用堿調(diào)節(jié)pH至中偏堿性，攪拌，過(guò)濾干燥后得到性質(zhì)穩(wěn)定的雷尼酸鍶四水合物。本發(fā)明的方法操作簡(jiǎn)單，不需要特殊設(shè)備，所得到產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D333/38GK1995034SQ200610023106
公開(kāi)日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2006年1月4日
發(fā)明者袁哲東, 王強(qiáng), 潘紅娟, 朱雪焱 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan