本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物及其用途。

背景技術：

1、吉西他濱（gemcitabine），化學名為：2’，2’-二氟-2’-脫氧胞苷鹽酸鹽，是美國禮來公司上市的抗腫瘤藥，已經(jīng)被批準用于治療胰腺癌、乳腺癌和非小細胞肺癌等多種腫瘤。吉西他濱是治療非小細胞肺癌和胰腺癌最有效的一線藥物之一。它具有緩解率高、延長生存期和副作用低等優(yōu)點。

2、吉西他濱的臨床效果受到多種固有耐藥機制和獲得性耐藥機制的限制，其中，核苷轉(zhuǎn)運體特別是通過癌細胞攝取所需的人平衡型核苷轉(zhuǎn)運載體1（hent1）降低的表達，是導致吉西他濱耐藥的主要原因。這是因為，和其他核苷類藥物相似，吉西他濱是親水性化合物，不能以被動擴散的方式穿過細胞膜進入細胞內(nèi)，因此它需要特定的轉(zhuǎn)運蛋白運輸?shù)侥[瘤細胞內(nèi)。而hent1是目前發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運吉西他濱到腫瘤細胞內(nèi)的重要轉(zhuǎn)運蛋白，從而導致吉西他濱在人類平衡型核苷轉(zhuǎn)運蛋白1(hent1)缺乏的細胞中攝取量大大降低，這也導致在這類轉(zhuǎn)運蛋白缺失的患者中容易對吉西他濱產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象。

3、因此，本領域仍然需要進一步開發(fā)不依賴hent1作為轉(zhuǎn)運體的抗腫瘤藥物。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術問題是針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種不依賴hent1作為轉(zhuǎn)運體的抗腫瘤藥物。本發(fā)明提供了一種抗腫瘤藥物及其用途。本發(fā)明提供的化合物藥物具有優(yōu)異的激動活性，并且能不依賴hent1作為轉(zhuǎn)運體進入細胞，對hent1缺失的患者的治療有重要意義。

2、本發(fā)明通過以下技術方案解決上述技術問題。

3、本發(fā)明提供一種如式i所示化合物或其藥學上可接受的鹽，

4、

5、其中，

6、r1為c8-c24烷基；

7、r2和r3分別獨立地為氫或c1-c4烷基；

8、r4為氫；

9、帶“#1”碳原子為手性碳原子或非手性碳原子，當為手性碳原子時，為s構(gòu)型和/或r構(gòu)型。

10、在本發(fā)明某些優(yōu)選實施方案中，所述的如式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽中的某些基團如下定義，未提及的基團同本發(fā)明任一方案所述（簡稱“在本發(fā)明一些實施方案”）。

11、在本發(fā)明的一些實施方案中，r1為c15-c19烷基。

12、在本發(fā)明的一些實施方案中，各所述c1-c4烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；優(yōu)選甲基。

13、在本發(fā)明的一些實施方案中，r2為氫或甲基。

14、在本發(fā)明的一些實施方案中，r3為氫或甲基。

15、在本發(fā)明的一些實施方案中，結(jié)構(gòu)單元選自、、、、和。

16、在本發(fā)明的一些實施方案中，所述如式i所示化合物為以下任一化合物：

17、、、、、和。

18、本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括：

19、（1）上述如式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，和

20、（2）藥學上可接受的輔料。

21、本發(fā)明還提供了上述如式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、上述藥物組合物在制備藥物中的應用，所述的藥物用于治療胰腺癌、乳腺癌或非小細胞肺癌；優(yōu)選用于治療核苷轉(zhuǎn)運蛋白1(hent1)缺乏的胰腺癌、乳腺癌或非小細胞肺癌。

22、術語“藥學上可接受”是指相對無毒、安全、適合于患者使用。

23、術語“藥學上可接受的鹽”是指化合物與藥學上可接受的酸或堿反應得到的鹽。當化合物中含有相對酸性的官能團時，可以通過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學上可接受的堿與化合物接觸的方式獲得堿加成鹽。當化合物中含有相對堿性的官能團時，可以通過在合適的惰性溶劑中用足量的藥學上可接受的酸與化合物接觸的方式獲得酸加成鹽。具體可參見handbook?of?pharmaceutical?salts:?properties,?selection,?and?use?(p.heinrich?stahl,?camille?g.?wermuth,?2011,?2nd?revised?edition)。

24、術語“藥學上可接受的輔料”是指除活性藥物成分以外，包含在藥物制劑中的所有物質(zhì)，一般分為賦形劑和附加劑兩大類。具體可參見《中華人民共和國藥典（2020年版）》、handbook?of?pharmaceutical?excipients?(paul?j?sheskey,?bruno?c?hancock,?garyp?moss,?david?j?goldfarb,?2020,?9th?edition)。

25、術語“治療”是指消除病因或緩解癥狀。

26、術語“預防”是指降低發(fā)生疾病的風險。

27、術語“烷基”是指具有指定碳原子數(shù)（例如，c1-c8、c4-c8等）的、直鏈或支鏈的、飽和的一價烴基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

28、在不違背本領域常識的基礎上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

29、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

30、本發(fā)明的積極進步效果在于：

31、（1）本發(fā)明提供的化合物具有優(yōu)異的激動活性；

32、（2）本發(fā)明提供的化合物能不依賴hent1作為轉(zhuǎn)運體進入細胞，對hent1缺失的患者的治療有重要意義。

技術特征：

1.一種如式i所示化合物或其藥學上可接受的鹽，

2.如權利要求1所述的如式i所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，r1為c15-c19烷基。

3.如權利要求1所述的如式i所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，各所述c1-c4烷基獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

4.如權利要求3所述的如式i所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，各所述c1-c4烷基獨立地為甲基。

5.如權利要求1所述的如式i所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，?r2為氫或甲基；和/或，r3為氫或甲基。

6.如權利要求1所述的如式i所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，結(jié)構(gòu)單元選自、、、、和。

7.如權利要求1所述的如式i所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述如式i所示化合物為以下任一化合物：

8.一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括：

9.一種如權利要求1~7任一項所述的如式i所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、或如權利要求8所述的藥物組合物在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的藥物用于治療胰腺癌、乳腺癌或非小細胞肺癌。

10.如權利要求9所述的應用，其特征在于，所述的藥物用于治療核苷轉(zhuǎn)運蛋白1缺乏的胰腺癌、乳腺癌或非小細胞肺癌。

技術總結(jié)
本發(fā)明公開了一種抗腫瘤藥物及其用途。本發(fā)明提供了一種如式I所示化合物或其藥學上可接受的鹽。本發(fā)明提供的化合物具有優(yōu)異的激動活性，并且能不依賴hENT1作為轉(zhuǎn)運體進入細胞，對hENT1缺失的患者的治療有重要意義。

技術研發(fā)人員：何公欣,侯凱,唐秀波,樊文元,吳豪
受保護的技術使用者：上?？戮t(yī)藥科技有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/19