本發(fā)明涉及化學(xué)合成,具體公開了一種旋光n-?;砗线胚徇?哌啶衍生物制備方法。
背景技術(shù):
1、n-酰基稠合吲哚啉-哌啶化合物,結(jié)構(gòu)如下:
2、
3、以該化合物為母核的衍生物具有廣闊的應(yīng)用,例如專利cn?114105980?b該方法公開了一種用配體(s,rfc)-zhaophos與[ir(cod)cl]2絡(luò)合作為催化劑,在二氯甲烷溶劑中添加對(duì)甲苯磺酸,對(duì)化合物5d(cas:688029-28-9)進(jìn)行不對(duì)稱手性催化得到化合物6d(cas:1059630-20-4)的方法,具體如下:
4、
5、化合物6d(cas:1059630-20-4)是吲哚酮類藥物盧美哌隆(lumateperone,cas:313368-91-1)的合成中間體,該藥物結(jié)構(gòu)式如下所示:
6、
7、它主要用于治療精神分裂癥,并且在治療過程中表現(xiàn)出了良好的療效和安全性,可以在較短時(shí)間內(nèi)顯著改善精神分裂癥患者的陽性和陰性癥狀,幫助患者更快地恢復(fù)正常生活,大多數(shù)患者能夠良好耐受盧美哌隆的治療,較少出現(xiàn)需要停藥的不良反應(yīng)。
8、在專利cn?114105980?b中,化合物5d(cas:688029-28-9)在配體(s,rfc)-zhaophos與[ir(cod)cl]2絡(luò)合物催化合成化合物6d(cas:1059630-20-4)需要加壓至50至65atm進(jìn)行,該壓力要求增加了安全風(fēng)險(xiǎn)與生產(chǎn)設(shè)備的投入,實(shí)踐表明,該步驟在放大過程中,需要更厚的壁厚和更高強(qiáng)度的材料才能確保在高壓下不發(fā)生變形或破裂,例如鈦合金,設(shè)計(jì)和制造的難度與成本隨之增加,超出了預(yù)期。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、針對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)存在的問題,本發(fā)明第一方面提供了一種旋光n-?;砗线胚徇?哌啶衍生物的制備方法,包括,
2、
3、有機(jī)溶劑中,ir金屬前體與配體l7絡(luò)合催化劑作用下,式(ⅰ)化合物不對(duì)稱加氫,得到式(ⅱ)化合物,所述r選自鹵素,所述r’選自烷氧基,
4、其特征在于,
5、所述配體l為所述有機(jī)溶劑內(nèi)添加有三氟乙酸。
6、在一些本發(fā)明第一方面的具體實(shí)施例中,所述鹵素選自f、cl、br或i。
7、在一些本發(fā)明第一方面的具體實(shí)施例中,所述烷氧基選自甲氧基、乙氧基。
8、在一些本發(fā)明第一方面的具體實(shí)施例中,所述式(ⅱ)化合物的ee值>85%。
9、在一些本發(fā)明第一方面的具體實(shí)施例中,所述加氫的壓力小于65atm,優(yōu)選的小于30atm。
10、在一些本發(fā)明第一方面的具體實(shí)施例中,所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、n,n-二甲基酰胺、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷。
11、在一些本發(fā)明第一方面的具體實(shí)施例中,所述ir金屬前體選自[ir(cod)cl]2、[ir(nbd)2]bf4、[ir(nbd)2]x;[ir(nbd)cl]2;ir(acac)(co)2;[ir(cod)cl]2;ir(ethylene)2(acac);[ir(ethylene)2cl]2;[ir(cod)2]x,
12、所述x為負(fù)陰離子,如cl-,br-,i-,bf4-,clo4-,sbf6-,pf6-,tfo-,b(ar)4-。
13、在一些本發(fā)明第一方面的具體實(shí)施例中,所述ir金屬前體與配體的投料摩爾比為5:10.5。
14、在一些本發(fā)明第一方面的具體實(shí)施例中,所述式(ⅰ)化合物與三氟乙酸的投料摩爾比為1:3。
15、本發(fā)明第二方面提出一種第一方面所述式(ⅰ)化合物的合成方法。
16、在醇溶液中式(ⅲ)化合物和式(ⅳ)反應(yīng)得到所述式(ⅰ)化合物
17、以所述式(ⅰ)化合物為底物在ir金屬前體與配體l7絡(luò)合催化劑作用下,不對(duì)稱加氫,得到式(ⅱ)化合物,
18、所述r選自鹵素,所述r’選自烷氧基。
19、在一些第二方面的具體實(shí)施例中,所述醇溶液選自乙醇、甲醇或異丙醇。
20、在一些第二方面的具體實(shí)施例中,所述反應(yīng)溫度為80~100℃,在一些第二方面的具體優(yōu)選實(shí)施例中,所述反應(yīng)溫度為90℃。
21、“室溫”在一些實(shí)施例中代表40℃~10℃,在一些實(shí)施例中代表35℃~15℃,在一些實(shí)施例中代表30℃~20℃,在一些實(shí)施例中代表25℃~20℃,在另一些實(shí)施例中代表25℃。
22、本發(fā)明所采用試劑均采購(gòu)自公開合法市場(chǎng),例如阿拉丁、西隴、sigma、麥克林,純度在ar或gr或hplc,且未經(jīng)過進(jìn)一步加工,例如純化。
23、本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于:
24、本發(fā)明公開了一種旋光n-酰基稠合吲哚啉-哌啶衍生物的制備方法,進(jìn)一步的為式(ⅰ)化合物在配體l7與ir金屬前體絡(luò)合催化劑與三氟乙酸的作用下不對(duì)稱加氫得到式(ⅱ)化合物。本發(fā)明通過配體l7與ir金屬前體絡(luò)合催化劑與三氟乙酸的作用,相對(duì)于之前的合成方式降低了加氫所需要的壓力,合成了一些現(xiàn)有技術(shù)尚未提及的化合物,顯著的降低了的該步驟的設(shè)備投入,相對(duì)于之前方法更加安全。
1.一種旋光n-?;砗线胚徇?哌啶衍生物的制備方法,包括,
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述旋光n-?;砗线胚徇?哌啶衍生物的制備方法,其特征在于,所述鹵素選自f、cl、br或i,和/或,所述烷氧基選自甲氧基、乙氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一所述旋光n-?;砗线胚徇?哌啶衍生物的制備方法,其特征在于,所述有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、n,n-二甲基酰胺、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一所述旋光n-?;砗线胚徇?哌啶衍生物的制備方法,其特征在于,所述式(ⅱ)化合物的ee值>85%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一所述旋光n-?;砗线胚徇?哌啶衍生物的制備方法,其特征在于,所述加氫的壓力小于65atm,優(yōu)選的小于30atm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一所述旋光n-?;砗线胚徇?哌啶衍生物的制備方法,其特征在于,所述ir金屬前體選自[ir(cod)cl]2、[ir(nbd)2]bf4、[ir(nbd)2]x、[ir(nbd)cl]2、ir(acac)(co)2、[ir(cod)cl]2、ir(ethylene)2(acac)、[ir(ethylene)2cl]2或[ir(cod)2]x;
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一所述旋光n-?;砗线胚徇?哌啶衍生物的制備方法,其特征在于,所述ir金屬前體與配體的投料摩爾比為5:10.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一所述旋光n-酰基稠合吲哚啉-哌啶衍生物的制備方法,其特征在于,所述式(ⅰ)化合物與三氟乙酸的投料摩爾比為1:3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述旋光n-?;砗线胚徇?哌啶衍生物的合成方法,其特征在于,
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述旋光n-?;砗线胚徇?哌啶衍生物的合成方法,其特征在于,所述醇溶液選自乙醇、甲醇或異丙醇,和/或,所述反應(yīng)溫度為80~100℃,優(yōu)選90℃。