本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及到一種作為血管緊張素ⅱ(angⅱ)2型受體(at2r)拮抗劑的雜環(huán)化合物及其用途。

背景技術(shù)：

1、神經(jīng)性疼痛是由神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)原發(fā)性損傷或功能障礙引起的慢性疼痛疾病，按病變的部位可分為外周神經(jīng)性疼痛和中樞神經(jīng)性疼痛。外傷、炎癥、感染或壓迫等原因均可引起神經(jīng)性疼痛，例如糖尿病性神經(jīng)痛(dnp)、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛(phn)、原發(fā)性神經(jīng)病、繼發(fā)性神經(jīng)病、周圍神經(jīng)病、由機械性神經(jīng)損傷或生化神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病疾病等。目前臨床上用于治療神經(jīng)性疼痛的藥物主要有抗癲癇藥物、抗抑郁藥物和麻醉性鎮(zhèn)痛藥，如加巴噴丁、普瑞巴林、三環(huán)類抗抑郁藥等。但這些藥物沒有針對性，治療效果非常有限，而且有嚴重的副作用，包括認知改變、鎮(zhèn)靜作用、惡心以及耐受性和依賴性，遠未滿足臨床用藥需求。因此，需要研究神經(jīng)性疼痛的發(fā)病機制、找到藥物作用明確的靶點，開發(fā)新型的能有效治療神經(jīng)性疼痛且不良反應(yīng)少的藥物。

2、在人體中，已經(jīng)鑒定出兩類主要的血管緊張素ⅱ(angiotensinⅱ，angⅱ)受體，分別被命名為angⅱ1型受體(at1r)和angⅱ2型受體(at2r)。angⅱ在許多器官中顯示出調(diào)節(jié)血壓、體液以及電解質(zhì)的體內(nèi)平衡這些生理作用，包括腎臟、腎上腺、心臟、血管、腦、胃腸道以及生殖器官。angⅱ的效應(yīng)是由at1r和at2r兩種g蛋白偶聯(lián)受體(gpcr)表達的平衡來調(diào)控。at1r在整個生命周期均有表達，主要負責(zé)調(diào)節(jié)血壓，其阻斷劑在臨床上被廣泛用作降血壓藥物，at1r控制多數(shù)angⅱ生理作用。at2r主要在胚胎組織中表達，與血壓調(diào)控、神經(jīng)生長、疼痛控制和心肌再生相關(guān)，靶向at2r的藥物可以改善心血管功能、緩解神經(jīng)性疼痛等。at2r在神經(jīng)系統(tǒng)中與疼痛機制相關(guān)，主要表達在背根神經(jīng)節(jié)和三叉神經(jīng)節(jié)。與正常神經(jīng)相比，受損神經(jīng)和疼痛神經(jīng)瘤具有更高的at2r表達。at2r激活后通過g蛋白偶聯(lián)受體活化的第二信使通路，可致敏神經(jīng)元中的離子通道。敏化作用導(dǎo)致離子通道活化從而使神經(jīng)元興奮。at2r拮抗劑已經(jīng)通過動物實驗、臨床實驗證明可用于緩解疼痛。

3、at2r拮抗劑的研究和應(yīng)用雖已取得一定的進展，但是提高的空間仍然巨大，仍有必要繼續(xù)研究和開發(fā)新的at2r拮抗劑。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種作為at2r拮抗劑的化合物及其用途，所述化合物具有如本發(fā)明第一方面所示結(jié)構(gòu)，所述化合物可用于制備治療和/或預(yù)防與at2r相關(guān)的疾病或病癥的藥物、藥物組合物或制劑；或者治療和/或預(yù)防與at2r相關(guān)的疾病或病癥。

2、本發(fā)明的第一方面，提供了式i所示化合物、其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥：

3、

4、其中，環(huán)a選自5-6元雜芳環(huán)；

5、r1選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代(＝o)、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7環(huán)烷基；所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7環(huán)烷基任選地被1-4個選自下列基團的取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7環(huán)烷基、氧代；

6、m選自0、1、2、3或4；當(dāng)取代基r1為多個時，所述r1相同或不同；

7、l不存在或者選自c0-c6亞烷基-o-c0-c6亞烷基、c1-c6亞烷基；所述c1-c6亞烷基-o-c1-c6亞烷基或c1-c6亞烷基任選地被1-4個選自下列基團的取代基取代：氘、氧代(＝o)、甲基、乙基、鹵代甲基、鹵代乙基；

8、r2選自c1-c6烷基、c3-c7環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)、6-10元芳環(huán)；所述c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、5-10元雜環(huán)、6-10元芳環(huán)任選地被1、2、3、4個選自下列基團的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7環(huán)烷基；且r2不為甲基、乙基、異丙基、-cf3；

9、n選自0、1、2、3、4、5、6、7或8；當(dāng)取代基r2為多個時，所述r2相同或不同；

10、環(huán)e選自苯環(huán)或6元雜芳環(huán)；

11、r3選自鹵素、羥基、氰基、二甲基氨基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7環(huán)烷基；所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7環(huán)烷基任選地被1-4個選自下列基團的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7環(huán)烷基；

12、p選自0、1、2、3或4；當(dāng)取代基r3為多個時，所述r3相同或不同；

13、m選自羧酸、-conhso2r5、-so2nhcor5、四氮唑或四氮唑生物電子等排體；所述生物電子等排體包括但不限于磷酸、

14、r5選自h、oh、nh2、ona、ok(鉀離子)、c1-c8烷基、c3-c8環(huán)烷基、c1-c8烷氧基、5-6元雜環(huán)；所述c1-c8烷基、c3-c8環(huán)烷基、c1-c8烷氧基、5-6元雜環(huán)任選地被1-4個選自下列基團的取代基取代：鹵素、氨基、c3-c7雜環(huán)烷基、c1-c3烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c3烷氧基。

15、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述環(huán)a為5-6元雜芳環(huán)，所述5-6元雜芳環(huán)含有1、2、3個雜原子；

16、所述雜原子選自n、o、s；更佳地，所述雜原子為n。

17、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述環(huán)a選自：呋喃、吡咯、噻吩、噁唑、噁二唑、噻唑、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、吡啶、嘧啶、噠嗪、三嗪；

18、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述環(huán)a選自：吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪。

19、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述環(huán)a選自

20、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述環(huán)e為苯環(huán)或6元雜芳環(huán)；

21、所述6元雜芳環(huán)含有1、2、3個雜原子；

22、所述雜原子選自n、o、s。

23、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述環(huán)e選自苯環(huán)、吡啶、嘧啶、噠嗪。

24、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述環(huán)e選自苯環(huán)。

25、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r1選自鹵素、羥基、氨基、氰基、氧代(＝o)、c1-c3烷基、c1-c3鹵代烷基、c1-c3烷氧基、c1-c3鹵代烷氧基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c3烷基-c1-c3烷氧基、c1-c3烷基-c3-c7環(huán)烷基；

26、m選自0、1、2、3或4。

27、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r1選自鹵素、甲基、鹵代甲基、甲氧基；m選自0。

28、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述化合物選自如下結(jié)構(gòu)：

29、

30、環(huán)a、m、l、r1、r3、m和p的定義如本發(fā)明第一方面所述。

31、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述化合物選自如下結(jié)構(gòu)：

32、

33、

34、環(huán)a、m、l、r1、r3、m和p的定義如本發(fā)明第一方面所述。在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述化合物選自如下結(jié)構(gòu)：

35、

36、m、r2的定義如本發(fā)明第一方面所述；

37、較佳地，式iv化合物具有結(jié)構(gòu)iva、ivb：

38、

39、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述化合物選自如下結(jié)構(gòu)：

40、

41、較佳地，具有結(jié)構(gòu)iia或iib：

42、

43、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述化合物選自如下結(jié)構(gòu)：

44、

45、較佳地，具有結(jié)構(gòu)iv-2a、iv-2b、iv-3a或iv-3b：

46、

47、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r2選自c1-c3烷基、c3-c6環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)、5-6元雜芳環(huán)、苯環(huán)；所述c1-c3烷基、c3-c6環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)、苯環(huán)任選地被1、2、3、4個選自下列基團的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、氨基、c1-c3烷基、c1-c3烷氧基、c3-c6環(huán)烷基；且r2不為甲基、乙基、異丙基、-cf3。

48、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，n選自1、2、3。

49、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，n為1。

50、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r2選自ch2f、chf2、c1-c3烷基-c1-c6烷氧基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c3烷基-c3-c7環(huán)烷基；

51、n選自1、2、3、4、5、6、7或8。

52、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r2選自ch2f、chf2、c1-c3烷基-c1-c6烷氧基、c3-c7環(huán)烷基、c1-c3烷基-c3-c7環(huán)烷基。

53、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r2選自ch2f、chf2、c1-c3烷基-c1-c3烷氧基、c3-c4環(huán)烷基、c1-c3烷基-c3-c4環(huán)烷基；n選自1、2、3。

54、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r2選自ch2f、chf2、甲基-甲氧基、乙基-甲氧基、環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基；n選自1。

55、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r2選自ch2f、chf2、甲基-甲氧基、環(huán)丙基。

56、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r2選自ch2f、chf2、

57、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r2選自ch2f、chf2。

58、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r2選自chf2。

59、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r3選自鹵素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7環(huán)烷基；所述c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7環(huán)烷基任選地被1-4個選自下列基團的取代基取代：鹵素、羥基、氰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c7環(huán)烷基；

60、p選自0、1、2、3或4。

61、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r3選自f、c1-c5烷基、c1-c5鹵代烷基、甲基-環(huán)丙基；p選自1、2、3。

62、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r3選自f、甲基、三氟甲基、異丁基、f取代的異丁基、甲基-環(huán)丙基；p選自2。

63、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，p選自2，所述r3選自f和異丁基。

64、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述m選自羧酸、-conhso2r5、-so2nhcor5、四氮唑或四氮唑生物電子等排體。

65、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述四氮唑生物電子等排體選自-c(＝o)-r5、-c(＝o)nh-r5、-n(r5)c(＝o)-r5、-o-n(re1)c(＝o)-r5、-s(＝o)-r5、-s(＝o)2-r5、-nh-s(＝o)2-r5、-c(＝o)-nh-s(＝o)2-r5、-nh-c(＝o)-nh-s(＝o)2-r5、-nh-c(＝o)-nh-c(＝o)-r5、-p(＝o)(-r5)2、被1、2、3、4個氧代(＝o)取代的4-8元雜環(huán)烷基，其中，所述r5選自h、oh、nh2、ona、ok(鉀離子)、c1-c8烷基、c3-c8環(huán)烷基、c1-c8烷氧基、5-6元雜環(huán)；所述c1-c8烷基、c3-c8環(huán)烷基、c1-c8烷氧基、5-6元雜環(huán)任選地被1-4個選自下列基團的取代基取代：鹵素、氨基、c3-c7雜環(huán)烷基、c1-c3烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c3烷氧基。

66、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述m選自羧酸、-conhso2r5、-so2nhcor5、四氮唑；所述r5選自c1-c3烷基、c3-c5環(huán)烷基。

67、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述m選自羧酸、四氮唑、-conhso2ch2ch3。

68、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述m選自羧酸、四氮唑。

69、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述m選自四氮唑。

70、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r2選自chf2，所述m選自四氮唑、羧酸。

71、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r2選自ch2f，所述m選自羧酸、四氮唑、-conhso2ch2ch3。

72、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r2選自ch2f，所述m選自羧酸、四氮唑。

73、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r2選自ch2f，所述m選自四氮唑。

74、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r2選自ch2f，所述m選自羧酸。

75、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r2選自ch2f，所述m選自-conhso2ch2ch3。

76、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r2選自環(huán)丙基，所述m選自四氮唑。

77、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述r2選自所述m選自四氮唑。

78、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述l不存在或選自羰基、亞甲基、-ch2ch2-、-ch(ch3)-、-ch2ch2ch2-、-ch2ch(ch3)-、-o-ch2-。

79、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述l選自亞甲基、-ch2ch2-、-ch(ch3)-、-o-ch2-。

80、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述l選自亞甲基。

81、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述的式i所示化合物、其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，所述化合物包括：

82、

83、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述的式i所示化合物、其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其特征在于，所述化合物包括：

84、

85、

86、本發(fā)明第二方面，提供了一種藥物組合物，包括如第一方面所述的式i所示化合物、其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；和任選地藥學(xué)上可接受的載體。

87、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述藥物組合物包括如第一方面所述的式i所示化合物、其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥；和藥學(xué)上可接受的載體

88、本發(fā)明第三方面，如第一方面所述的式i所示化合物、其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，或第二方面所述藥物組合物的用途，所述用途包括：

89、作為at2r拮抗劑；

90、和/或，預(yù)防和/或治療at2r介導(dǎo)的疾??；

91、和/或，預(yù)防和/或治療期望或需要angⅱ作用減少的疾病；

92、和/或，制備作為at2r拮抗劑的藥物、藥物組合物或制劑；

93、和/或，制備預(yù)防和/或治療at2r在其中表達并且期望或必需對其進行抑制的疾病的藥物、藥物組合物或制劑。

94、提供了如第一方面所述的式i所示化合物、其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，或第二方面所述藥物組合物預(yù)期可用于治療神經(jīng)病或神經(jīng)性疼痛。

95、應(yīng)該提及的神經(jīng)病包括原發(fā)性神經(jīng)病、繼發(fā)性神經(jīng)病、周圍神經(jīng)病、由機械性神經(jīng)損傷或生化神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病或糖尿病相關(guān)神經(jīng)性疾病。

96、應(yīng)該提及的神經(jīng)性疼痛包括帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛或糖尿病性神經(jīng)痛。

97、本發(fā)明的第一方面所述的式i所示化合物、其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，或第二方面所述藥物組合物，適用于上述疾病地治療和/或預(yù)防性治療。

98、本發(fā)明的第四方面提供了一種治療疾病的方法，所述疾病為at2r介導(dǎo)的疾病，和/或其中期望或必需減少angⅱ作用的疾病，和/或其中at2r表達并且產(chǎn)生抑制是期望或必需的疾病，該方法包括對正患或易患所述疾病的人使用治療有效量的本發(fā)明的第一方面所述的式i所示化合物、其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，或第二方面所述藥物組合物。

99、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述疾病包括at2r介導(dǎo)的疾病、期望或需要angⅱ作用減少的疾病。

100、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述疾病包括原發(fā)性神經(jīng)病、繼發(fā)性神經(jīng)病、周圍神經(jīng)病、由機械性神經(jīng)損傷或生化神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)病或糖尿病相關(guān)神經(jīng)性疾病。

101、在本發(fā)明一優(yōu)選實施方案中，所述疾病包括帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛或糖尿病性神經(jīng)痛。

102、本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實踐了解到。

103、術(shù)語和定義

104、除非另有說明，本技術(shù)說明書和權(quán)利要求書中記載的基團和術(shù)語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、優(yōu)選的定義、表格中記載的定義、實施例中具體化合物的定義等，可以彼此之間任意組合和結(jié)合。這樣的組合和結(jié)合后的基團定義及化合物結(jié)構(gòu)，應(yīng)當(dāng)屬于本技術(shù)說明書記載的范圍內(nèi)。

105、除非另有定義，否則本文所有科技術(shù)語具有的涵義與權(quán)利要求主題所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的涵義相同。除非另有說明，本文全文引用的所有專利、專利申請、公開材料通過引用方式整體并入本文。如果本文對術(shù)語有多個定義，以本章的定義為準。

106、應(yīng)理解，上述簡述和下文的詳述為示例性且僅用于解釋，而不對本發(fā)明主題作任何限制。在本技術(shù)中，除非另有具體說明，否則使用單數(shù)時也包括復(fù)數(shù)。必須注意，除非文中另有清楚的說明，否則在本說明書和權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式包括所指事物的復(fù)數(shù)形式。還應(yīng)注意，除非另有說明，否則所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用術(shù)語“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。

107、可在參考文獻(包括carey?and?sundberg"advanced?organic?chemistry4thed."vols.a(2000)and?b(2001),plenum?press,new?york)中找到對標準化學(xué)術(shù)語的定義。除非另有說明，否則采用本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)的常規(guī)方法，如質(zhì)譜、nmr、ir和uv/vis光譜法和藥理學(xué)方法。除非提出具體定義，否則本文在分析化學(xué)、有機合成化學(xué)以及藥物和藥物化學(xué)的有關(guān)描述中采用的術(shù)語是本領(lǐng)域已知的?？稍诨瘜W(xué)合成、化學(xué)分析、藥物制備、制劑和遞送，以及對患者的治療中使用標準技術(shù)。例如，可利用廠商對試劑盒的使用說明，或者按照本領(lǐng)域公知的方式或本發(fā)明的說明來實施反應(yīng)和進行純化。通常可根據(jù)本說明書中引用和討論的多個概要性和較具體的文獻中的描述，按照本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法實施上述技術(shù)和方法。在本說明書中，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇基團及其取代基以提供穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)部分和化合物。

108、當(dāng)通過從左向右書寫的常規(guī)化學(xué)式描述取代基時，該取代基也同樣包括從右向左書寫結(jié)構(gòu)式時所得到的在化學(xué)上等同的取代基。舉例而言，ch2o等同于och2。如本文所用，表示基團的連接位點。如本文所用，“r1”、“r1”和“r1”的含義相同，可相互替換。對于r2等其它其他符號，類似定義的含義相同。

109、本文所用的章節(jié)標題僅用于組織文章的目的，而不應(yīng)被解釋為對所述主題的限制。本技術(shù)中引用的所有文獻或文獻部分包括但不限于專利、專利申請、文章、書籍、操作手冊和論文，均通過引用方式整體并入本文。

110、除前述以外，當(dāng)用于本技術(shù)的說明書及權(quán)利要求書中時，除非另外特別指明，否則以下術(shù)語具有如下所示的含義。

111、本技術(shù)說明書和權(quán)利要求書記載的數(shù)值范圍，當(dāng)該數(shù)值范圍被理解為“整數(shù)”時，應(yīng)當(dāng)理解為記載了該范圍的兩個端點以及該范圍內(nèi)的每一個整數(shù)。例如，“1～6的整數(shù)”應(yīng)當(dāng)理解為記載了0、1、2、3、4、5和6的每一個整數(shù)。

112、在本技術(shù)中，當(dāng)指明取代基的數(shù)目時，術(shù)語“一個或多個”是指一個取代至取代的最多可能的數(shù)目，即取代一個氫至所有的氫均被取代基取代。當(dāng)指明取代基的數(shù)目時，術(shù)語“1-4個”是指1、2、3或4個取代，即1、2、3或4個氫被取代基取代。

113、在本技術(shù)中，“飽和的、部分飽和的或不飽和的”包括被氫飽和的取代基、完全被氫不飽和的取代基和部分被氫飽和的取代基。

114、在本技術(shù)中，“at2受體”和“at2r”具有相同的定義。

115、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術(shù)語“生物電子等排體”具有在本領(lǐng)域中的通常含義，指具有相似物理或化學(xué)性質(zhì)的基團或取代基，具有與所述基團或取代基相似的生物活性。生物電子等排體通常通過用另一個大致相似的原子或基團替換一個原子或基團而獲得，可能具有一種或多種與原化合物、基團或取代基相比增強的特性(例如降低毒性、提高生物利用度、改變或提高活性，或改進代謝情況)。術(shù)語“四氮唑及其生物電子等排體”表示指四氮唑，以及與四氮唑在生物學(xué)意義上的具有相似的物理及化學(xué)性質(zhì)的基團或取代基，所產(chǎn)生的大致相似或相關(guān)生物活性的一種物質(zhì)。在一些實施方案中，術(shù)語“四氮唑及其生物電子等排體”包含但不限于-c(＝o)-r5、-c(＝o)nh-r5、-n(r5)c(＝o)-r5、-o-n(re1)c(＝o)-r5、-s(＝o)-r5、-s(＝o)2-r5、-nh-s(＝o)2-r5、-c(＝o)-nh-s(＝o)2-r5、-nh-c(＝o)-nh-s(＝o)2-r5、-nh-c(＝o)-nh-c(＝o)-r5、-p(＝o)(-r5)2、被1、2、3、4個氧代(＝o)取代的4-8元雜環(huán)烷基，其中所述r5選自h、oh、nh2、ona、ok(鉀離子)、c1-c8烷基、c3-c8環(huán)烷基、c1-c8烷氧基、5-6元雜環(huán)；所述c1-c8烷基、c3-c8環(huán)烷基、c1-c8烷氧基、5-6元雜環(huán)任選地被1-4個選自下列基團的取代基取代：鹵素、氨基、c3-c7雜環(huán)烷基、c1-c3烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c3烷氧基。所述4-8元雜環(huán)烷基具有下方術(shù)語“雜環(huán)烷基”的定義。例如，術(shù)語“四氮唑及其生物電子等排體”包含但不限于羧酸、磷酸、

116、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。

117、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術(shù)語"氨基"表示-nh2。

118、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術(shù)語"羥基"表示-oh。

119、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術(shù)語"氰基"表示-cn。

120、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術(shù)語“烷基”意指僅由碳原子和氫原子組成、不含不飽和鍵、具有例如1至6個碳原子且通過單鍵與分子的其余部分連接的直鏈或支鏈的烴鏈基團。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基和己基。烷基可以是未取代的或被一個或多個合適的取代基取代。烷基也可以是富含碳和/或氫的同位素(即氘或氚)的天然豐度烷基的同位素異構(gòu)體。如本文所用，術(shù)語“烯基”表示無支鏈或支鏈的單價烴鏈，其含有一個或多個碳-碳雙鍵。如本文所用，術(shù)語“炔基”是指無支鏈或支鏈的一價烴鏈，其含有一個或多個碳-碳三鍵。

121、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術(shù)語“c1-c6烷基”應(yīng)理解為表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它們的異構(gòu)體。特別地，所述基團具有1、2或3個碳原子(“c1-c3烷基”)，例如甲基、亞甲基、乙基、正丙基或異丙基。

122、在本技術(shù)中，術(shù)語“亞烷基”應(yīng)理解為表示具有1-6個碳原子的直鏈二價烴基或具有3-6個碳原子的支鏈二價烴基，除非另有說明，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、1-甲基亞丙基、亞丁基等。

123、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術(shù)語“c1-c6烷氧基”應(yīng)理解為表示具有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基和氧原子組成，或者表示為c1-c6烷基-o-c1-c6烷基的定義如本說明書中所述，氧原子可以連接在c1-c6烷基的直鏈或支鏈的任何一個碳原子上。包括但不限于：甲氧基(ch3-o-)、乙氧基(c2h5-o-)、丙氧基(c3h7-o-)、丁氧基(c4h9-o-)。

124、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，“鹵代烷氧基”指如上所述的烷氧基，其中，任意數(shù)量(至少一個)的附接到烷氧基的氫原子被氟、氯、溴或碘替代。

125、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術(shù)語“氧代”是指亞甲基上的兩個氫被氧取代，也即亞甲基被羰基替代，表示＝o。

126、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，“鹵代烷基”指包括具有特定數(shù)目的碳原子、被一或多個鹵素取代的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基(如-cvfw，其中v＝1至3，w＝1至(2v+1))。鹵代烷基的實例包括，但不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。

127、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術(shù)語“芳基”或者“芳環(huán)”是指具有6到20個碳原子的單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)。當(dāng)其中一個環(huán)是非芳香環(huán)時，該基團可通過芳香環(huán)連接，也可通過非芳香環(huán)連接。芳基的實例包括但不限于：苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基和苊基。

128、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術(shù)語“雜芳環(huán)”是指單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)，其中至少一個環(huán)原子為獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，其余的環(huán)原子為c，其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)。該基團可為碳基團或雜原子基團(也即其可為c-連接的或n-連接的，只要其是可能的即可)。當(dāng)其中一個環(huán)是非芳香環(huán)時，該基團可通過芳香環(huán)連接，也可通過非芳香環(huán)連接。雜芳基的實例包括但不限于：咪唑基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、n-甲基吡咯基和四氫喹啉。術(shù)語“雜芳環(huán)”可以和術(shù)語“雜芳香環(huán)”、“雜芳基”或“雜芳環(huán)基”交換使用。在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術(shù)語“5-10元雜芳環(huán)”可與5-10元雜芳基”互換使用，應(yīng)理解為具有5-10個環(huán)原子且包含1-5個獨立選自n、o和s的雜原子的芳族環(huán)基團。術(shù)語“5-6元雜芳環(huán)”應(yīng)理解為具有5或6個環(huán)原子——且其包含1-3個——獨立選自n、o和s的雜原子的芳族環(huán)基團。特別地，雜芳基選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基。

129、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術(shù)語“環(huán)烷基”或“碳環(huán)基”是指一種環(huán)狀烷基。術(shù)語“m-n元環(huán)烷基”或者“cm-cn環(huán)烷基”應(yīng)理解為表示具有m至n個原子的飽和、不飽和或部分飽和的碳環(huán)。例如，“3-15元環(huán)烷基”或者“c3-c15環(huán)烷基”是指含有3至15，3至9，3至6或3至5個碳原子的環(huán)狀烷基，它可能包含1至4個環(huán)。“5-8元環(huán)烷基”則含有5-8個碳原子。包括單環(huán)、二環(huán)、三環(huán)、螺環(huán)或橋環(huán)。未取代的環(huán)烷基的實例包括但不限于環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和金剛烷基，或者是雙環(huán)烴基如十氫化萘環(huán)。環(huán)烷基可以被一個或多個取代基取代。在一些實施方案中，環(huán)烷基可以是與芳基或雜芳基稠合的環(huán)烷基。

130、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，“鹵代環(huán)烷基”指如上所述的環(huán)烷基，其中，任意數(shù)量(至少一個)的附接到環(huán)烷基的氫原子被氟、氯、溴或碘替代。

131、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指其中一個或多個(在一些實施方案中為1至3個)碳原子被雜原子取代的環(huán)烷基，所述雜原子例如但不限于n、o、s和p?！半s環(huán)烷基”可以是飽和的或不飽和的，但不是芳族的。“雜環(huán)烷基”也可以是含有1、2或3個環(huán)，包括橋環(huán)及螺環(huán)結(jié)構(gòu)。術(shù)語“3-8元雜環(huán)烷基”應(yīng)理解為表示具有3至8個原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中雜原子優(yōu)選自n、o和s，應(yīng)該理解的是，當(dāng)雜環(huán)基中s原子和o原子的總數(shù)超過1時，這些雜原子不彼此相鄰。雜環(huán)烷基的實例包括但不限于：四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、四氫噻喃基。

132、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術(shù)語“單環(huán)”意指可以為飽和的、不飽和的或部分飽和的只有一個環(huán)的基團，可以為碳環(huán)(所有環(huán)原子為碳原子)或雜環(huán)(除了碳原子之外，環(huán)原子包括例如1、2或3個雜原子，例如n、o或s)。

133、在本技術(shù)中，在單獨或作為其他取代基一部分時，術(shù)語“雜環(huán)”包括“雜環(huán)烷基”與“雜芳基”，是指其中一個或多個(在一些實施方案中為1至3個)碳原子被雜原子取代的環(huán)烷基或芳族環(huán)基團，所述雜原子例如但不限于n、o、s和p。

134、在本技術(shù)中，術(shù)語“惰性溶劑”包括但不限于：甲苯、苯、水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、四氫呋喃二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氧六環(huán)，或其組合物。

135、本文提供的化合物，包括可用于制備本文提供的化合物的中間體，其含有反應(yīng)性官能團(例如但不限于羧基，羥基和氨基部分)，還包括其保護的衍生物?！笆鼙Ｗo的衍生物”是其中一個或多個反應(yīng)性位點被一個或多個保護基團(也稱為保護基團)封閉的那些化合物。合適的羧基部分保護基包括芐基，叔丁基等，以及同位素等。合適的氨基和酰氨基保護基包括乙?；?，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基，芐氧基羰基等。合適的羥基保護基包括芐基等。其他合適的保護基團是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。

136、在本技術(shù)中，術(shù)語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態(tài)是正常的并且取代后的化合物是穩(wěn)定的。

137、在本技術(shù)中，術(shù)語“任選的”或“任選地”表示隨后描述的事件或狀況可能發(fā)生也可能不發(fā)生，且該描述同時包括該事件或狀況發(fā)生和不發(fā)生的情況。例如，“任選地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且該描述同時包括被取代的芳基與未被取代的芳基。

138、在本技術(shù)中，術(shù)語“任選地被…取代”或“任選的被…取代”是指指定的基團是未取代的或者是被一個或多個獨立選自可能的取代基所取代的。例如，“芳基任選地被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、c1-6烷基”表示芳基未被取代或被1、2、3或4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、c1-6烷基，且該描述同時包括被取代的芳基與未被取代的芳基。

139、在本技術(shù)中，術(shù)語“鹽”或“藥學(xué)上可接受的鹽”，包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和藥學(xué)上可接受的堿加成鹽。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫(yī)學(xué)判斷的范圍之內(nèi)，適用于與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風(fēng)險比相稱。

140、在本技術(shù)中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”是指能夠保留游離堿的生物有效性而無其它副作用的，與無機酸或有機酸所形成的鹽?！八帉W(xué)上可接受的堿加成鹽”是指能夠保持游離酸的生物有效性而無其它副作用的、與無機堿或有機堿所形成的鹽。除了藥學(xué)可接受的鹽外，本發(fā)明還考慮其他鹽。它們可以在化合物純化中或在制備其它藥學(xué)上課接受的鹽中充當(dāng)中間體或可用于本發(fā)明化合物的鑒別、表征或純化。

141、在本技術(shù)中，術(shù)語“胺鹽”是指用酸中和烷基伯胺、仲胺或叔胺得到的產(chǎn)物。所述酸包括本技術(shù)中所述的無機酸或有機酸。

142、在本技術(shù)中，術(shù)語“立體異構(gòu)體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體，包括順反異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對應(yīng)異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體。

143、依據(jù)原料和方法的選擇，本發(fā)明化合物可以以可能的異構(gòu)體中的一個或它們的混合物的形式存在，例如作為純旋光異構(gòu)體，或作為異構(gòu)體混合物，如作為外消旋和非對映異構(gòu)體混合物，這取決于不對稱碳原子的數(shù)量。當(dāng)描述具有光學(xué)活性的化合物時，使用前綴d和l或r和s來表示就分子中的手性中心(或多個手性中心)而言分子的絕對構(gòu)型。前綴d和l或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號，其中(–)或l表示化合物是左旋的。前綴為(+)或d的化合物是右旋的。

144、當(dāng)將本發(fā)明式中與手性碳的鍵描寫直成線時，應(yīng)當(dāng)理解為，手性碳的(r)和(s)兩種構(gòu)型和由此產(chǎn)生的其對映體純的化合物和混合物兩者包括在該通式范圍內(nèi)。本文中消旋體或者對映體純的化合物的圖示法來自maehr，j.chem.ed.1985，62:114-120。用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構(gòu)型。

145、在本技術(shù)中，術(shù)語“互變異構(gòu)體”是指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產(chǎn)生的官能團異構(gòu)體。本發(fā)明化合物可表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象。互變異構(gòu)的化合物可以存在兩種或多種可相互轉(zhuǎn)化的種類。質(zhì)子移變互變異構(gòu)體來自兩個原子之間共價鍵合的氫原子的遷移?；プ儺悩?gòu)體一般以平衡形式存在，嘗試分離單一互變異構(gòu)體時通常產(chǎn)生一種混合物，其理化性質(zhì)與化合物的混合物是一致的。平衡的位置取決于分子內(nèi)的化學(xué)特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占優(yōu)勢；而在酚中，烯醇型占優(yōu)勢。本發(fā)明包含化合物的所有互變異構(gòu)形式。

146、在本技術(shù)中，術(shù)語“藥物組合物”是指本發(fā)明化合物與本領(lǐng)域通常接受的用于將生物活性化合物輸送至哺乳動物(例如人)的介質(zhì)的制劑。該介質(zhì)包括藥學(xué)上可接受的載體。藥物組合物的目的是促進生物體的給藥，利于活性成分的吸收進而發(fā)揮生物活性。

147、在本技術(shù)中，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”包括但不限于任何被相關(guān)的政府管理部門許可為可接受供人類或家畜使用的佐劑、載體、賦形劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。

148、在本技術(shù)中，術(shù)語“溶劑化物”指本發(fā)明化合物或其鹽包括以分子間非共價力結(jié)合的化學(xué)計量或非化學(xué)計量的溶劑，當(dāng)溶劑為水時，則為水合物。

149、在本技術(shù)中，術(shù)語“前藥”是指可以在生理條件下或者通過溶劑解轉(zhuǎn)化為具有生物活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的前藥通過修飾在該化合物中的功能基團來制備，該修飾可以按常規(guī)的操作或者在體內(nèi)被除去，而得到母體化合物。前藥包括本發(fā)明化合物中的一個羥基或者氨基連接到任何基團上所形成的化合物，當(dāng)本發(fā)明化合物的前藥被施予哺乳動物個體時，前藥被割裂而分別形成游離的羥基、游離的氨基。

150、本發(fā)明的化合物可以在一個或多個構(gòu)成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氘(2h)，氚(3h)，碘-125(125i)或c-14(14c)。本發(fā)明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

151、在本技術(shù)中，術(shù)語“輔料”是指可藥用惰性成分。術(shù)語“賦形劑”的種類實例非限制性地包括粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、填充劑和稀釋劑等。賦形劑能增強藥物制劑的操作特性，即通過增加流動性和/或粘著性使制劑更適于直接壓縮。

152、本文所用的術(shù)語“治療”和其它類似的同義詞包括以下含義：

153、(i)預(yù)防疾病或病癥在哺乳動物中出現(xiàn)，特別是當(dāng)這類哺乳動物易患有該疾病或病癥，但尚未被診斷為已患有該疾病或病癥時；

154、(ii)抑制疾病或病癥，即遏制其發(fā)展；

155、(iii)緩解疾病或病癥，即，使該疾病或病癥的狀態(tài)消退；或者

156、(iv)減輕該疾病或病癥所造成的癥狀。

157、有益效果

158、本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入地研究，意外地開發(fā)了一種作為at2r拮抗劑的化合物，所述化合物具有本發(fā)明中所示結(jié)構(gòu)。本發(fā)明所述化合物，可以預(yù)防或治療與ατ2受體相關(guān)的疾病或病癥，表現(xiàn)出優(yōu)良的藥代動力學(xué)性質(zhì)，具備較高的安全性和成藥性質(zhì)。