本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種新型的蔗糖鐵的制備方法。

背景技術(shù)：

1、缺鐵性貧血是貧血癥中較為常見的一種，是由于體內(nèi)缺少鐵影響血紅蛋白合成而引起的。鐵攝入量不足、鐵損失過多、鐵吸收不良等均會(huì)導(dǎo)致缺鐵性貧血的發(fā)生，最有效的方法是補(bǔ)充鐵劑。治療缺鐵性貧血的補(bǔ)鐵劑主要有兩種方法：口服補(bǔ)鐵劑和靜脈補(bǔ)鐵劑。這兩種方法在臨床上取得較為顯著的效果，但在患者依從性、有效率和不良反應(yīng)等方面存在著較為明顯的差異?？诜a(bǔ)鐵劑中的亞鐵鹽生物利用度差，消化道刺激性顯著，不良反應(yīng)較大。靜脈注射鐵劑主要用于治療口服給藥不耐受的缺血性貧血患者，可以有效克服口服鐵劑療程長，胃腸道反應(yīng)大等缺點(diǎn)，但對(duì)安全性要求較高；國內(nèi)市場上使用的靜脈補(bǔ)鐵劑主要有右旋糖酐鐵和蔗糖鐵等。

2、蔗糖鐵為多核氫氧化鐵(ⅲ)－蔗糖復(fù)合物，分子式為[na2fe5o8(oh)·3(h2o)]n·m(c12h22o11)；多核氫氧化鐵(ⅲ)核心表面被大量非共價(jià)結(jié)合的蔗糖分子所包圍，從而形成一個(gè)平均分子量為43kda的復(fù)合物。這種大分子復(fù)合物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，吸收快，療效好，在臨床中廣泛應(yīng)用，成為靜脈鐵劑主流品種。

3、蔗糖鐵作為靜脈鐵劑，直接進(jìn)入血液系統(tǒng)，安全性尤為重要，蔗糖鐵可能釋放具有生物活性的游離鐵至血液循環(huán)系統(tǒng)中引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)和低血壓，且游離鐵為細(xì)菌生長繁殖的重要營養(yǎng)劑，降低白細(xì)胞功能，可能增加感染機(jī)會(huì)。

4、原研為為瑞士維福國際公司，現(xiàn)有專利報(bào)道蔗糖鐵制備方法雖然較多，但均未提到游離鐵的含量及控制。

5、專利cn1853729a中公開一種多核的氫氧化鐵-糖復(fù)合物的制備方法，該方法為將多核的氫氧化鐵、糖類和堿性溶液在106～125℃的溫度下和ph為10～12的條件下，反應(yīng)10～40小時(shí)，即獲得等電點(diǎn)在4.4-5.3之間重均分子量在20000-100000的粗品，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集多核的氫氧化鐵-糖復(fù)合物成品。該方法主要是解決精準(zhǔn)控制復(fù)合物的分子量。

6、專利cn109893540a中公開了一種低重金屬含量的蔗糖鐵復(fù)合物溶液制備方法及其產(chǎn)品，該方法為通過獨(dú)特的氫氧化鐵中間體制備和純化工藝制備得到氫氧化鐵膠體，氫氧化鐵膠體加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph至不小于10，加入蔗糖，制備得到蔗糖鐵，主要是解決了現(xiàn)有蔗糖鐵工藝重金屬元素雜質(zhì)錳、鎳、鈷含量高的問題，降低蔗糖鐵中元素雜質(zhì)。

7、專利cn115531414a公開一種新型蔗糖鐵復(fù)合物及其制備方法，該復(fù)合物中鐵含量與總糖含量的比例為1:11.9至1:16.5，復(fù)合物ph9.0-11.0，游離糖含量占總糖含量80％-95％，t75小于20分鐘。制備方法為氫氧化鐵膠體與多糖混合物(蔗糖和葡萄糖)反應(yīng)，氫氧化鈉溶液調(diào)ph值8.5至10.5，制備得到蔗糖鐵。

8、專利cn112315902a公開一種低易變鐵含量蔗糖鐵注射液的制備方法，其方法采用高溫循環(huán)濃縮處理蔗糖鐵原料藥，加注射水配置蔗糖鐵溶液，經(jīng)過濾滅菌，制的低易變鐵含量的蔗糖鐵注射液。該方法制備的蔗糖鐵注射液中易變鐵含量為2.0-2.5％，根據(jù)其公開的檢測方法，易變鐵是指不穩(wěn)定鐵，與游離鐵不同。

9、中國藥典明確規(guī)定靜脈鐵劑右旋糖酐鐵中游離鐵的限度，蔗糖鐵也應(yīng)嚴(yán)格控制游離鐵含量，進(jìn)一步保證產(chǎn)品的安全性。申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)制備得到的蔗糖鐵中的游離鐵含量較高，不能保證產(chǎn)品的安全性。

10、因此急需開發(fā)一種低游離鐵的蔗糖鐵的生產(chǎn)工藝，滿足產(chǎn)品更高安全性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種低游離鐵的新型蔗糖鐵的制備方法，根據(jù)該方法制備的蔗糖鐵，其中游離鐵含量不高于0.02％，該方法操作簡單，綠色無污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

2、一種新型蔗糖鐵的制備方法，包括如下步驟：

3、(1)氫氧化鐵膠泥的制備：三氯化鐵溶解于水中，控制溫度10-20℃滴加碳酸鈉溶液，至反應(yīng)液ph為6.5-9，過濾，洗滌，至純化水電導(dǎo)率不大于3000μs/cm，得氫氧化鐵膠泥；

4、(2)蔗糖鐵的制備：蔗糖溶于水，加入步驟(1)氫氧化鐵膠泥，加入氫氧化鈉溶液，反應(yīng)液ph為10.7-11.5，控制溫度70-100℃反應(yīng)24-40h，得蔗糖鐵。

5、上述制備方法中，

6、所述的步驟(1)中，三氯化鐵優(yōu)選六水合三氯化鐵；

7、所述的步驟(1)中，三氯化鐵用重量3-6倍的水溶解，進(jìn)一步優(yōu)選六水合三氯化鐵用3-6倍的水溶解。

8、所述的步驟(1)中，碳酸鈉溶液的濃度為15％-25％。

9、所述的步驟(1)中，優(yōu)選控制溫度10-15℃。

10、所述的步驟(1)中，滴加碳酸鈉溶液的時(shí)間為2-10h，優(yōu)選2-8h。

11、所述的步驟(1)中，ph優(yōu)選6.5-8.5。

12、所述的步驟(1)中，純化水電導(dǎo)率不大于2800μs/cm，優(yōu)選不大于2600μs/cm；更優(yōu)選不大于2500μs/cm。

13、所述的步驟(2)中，蔗糖用2-4倍的水溶解，溶解溫度為20-80℃，優(yōu)選30-80℃。

14、所述的步驟(2)中，氫氧化鈉溶液的濃度為10％-20％，優(yōu)選14％-20％。

15、所述的步驟(2)中，ph優(yōu)選11.0-11.5。

16、所述的步驟(2)中，優(yōu)選控制溫度80-100℃反應(yīng)25-35h。

17、第二方面，本發(fā)明提供一種蔗糖鐵組合物，包含上述方法制備得到的蔗糖鐵。

18、所述的蔗糖鐵組合物中游離鐵的含量小于0.02％。

19、進(jìn)一步的，所述的蔗糖鐵組合物為蔗糖鐵注射液。

20、第三方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明制備的蔗糖鐵或蔗糖鐵組合物在制備治療缺鐵性貧血藥物中的用途。

21、本發(fā)明的有益效果是：

22、(1)提供一種低游離鐵的蔗糖鐵制備新方法，現(xiàn)有技術(shù)均未提到，本發(fā)明制備的蔗糖鐵中游離鐵小于0.02％。

23、(2)該方法反應(yīng)條件溫和，不涉及高溫或低溫，操作簡便，適宜產(chǎn)業(yè)化放大。

24、(3)該方法只使用純化水，不涉及任何溶媒或試劑，綠色環(huán)保，對(duì)環(huán)境無污染。

技術(shù)特征：

1.一種新型蔗糖鐵的制備方法，包括如下步驟：

2.如權(quán)利要求1所述的蔗糖鐵，其特征在于：所述的步驟(1)中，三氯化鐵為六水合三氯化鐵。

3.如權(quán)利要求1所述的蔗糖鐵，其特征在于，碳酸鈉溶液的濃度為15％-25％。

4.如權(quán)利要求1所述的蔗糖鐵，其特征在于，所述的步驟(1)中，ph為6.5-8.5。

5.如權(quán)利要求1所述的蔗糖鐵，其特征在于，所述的步驟(2)中，ph為11.0-11.5。

6.如權(quán)利要求1所述的蔗糖鐵，其特征在于，所述的步驟(2)中，蔗糖用2-4倍的水溶解，溶解溫度為20-80℃。

7.如權(quán)利要求1所述的蔗糖鐵，其特征在于，所述的步驟(2)中，氫氧化鈉溶液的濃度為10％-20％。

8.一種蔗糖鐵組合物，包含上述權(quán)利要求1至7任一方法制備得到的蔗糖鐵，所述的蔗糖鐵組合物中游離鐵的含量小于0.02％。

9.如權(quán)利要求8所述的蔗糖鐵組合物，其特征在于，所述的組合物為蔗糖鐵注射液。

10.權(quán)利要求1-7任一方法制備得到的蔗糖鐵或權(quán)利要求8-9任一蔗糖鐵組合物在制備治療缺鐵性貧血藥物中的用途。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種蔗糖鐵的制備方法，包括(1)氫氧化鐵膠泥的制備：三氯化鐵溶解于水中，控制溫度10?20℃滴加碳酸鈉溶液，至反應(yīng)液pH6.5?9，過濾，洗滌，至純化水電導(dǎo)率不大于3000μs/cm，得氫氧化鐵膠泥；(2)蔗糖鐵的制備：蔗糖溶于水，加入步驟(1)氫氧化鐵膠泥，加入氫氧化鈉溶液，反應(yīng)液pH為10.7?11.5，控制溫度70?100℃反應(yīng)24?40h，得蔗糖鐵；制備得到的蔗糖鐵中游離鐵不高于0.02％。

技術(shù)研發(fā)人員：吳立紅,梁敏,王悅,孫文濤,張利康,賈小鵬,齊軍彩,鐘文輝,池曉雷,宋倩男
受保護(hù)的技術(shù)使用者：石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/11/18