本發(fā)明屬于有機(jī)合成藥物，具體涉及一種作為blimp1抑制劑的小分子化合物及其用途。

背景技術(shù)：

1、嵌合抗原受體t細(xì)胞療法(car-t療法)是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新型腫瘤免疫療法，即通過(guò)將患者自身的t細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，使其能夠識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞。目前car-t細(xì)胞療法在血液腫瘤中取得了較好的治療效果，在實(shí)體瘤中效果較差，但即使在血液腫瘤中，其完全緩解率也僅50％左右。導(dǎo)致car-t細(xì)胞療法效果不佳的原因有多種，而car-t細(xì)胞耗竭是其中一種最主要的原因。研究表明，t細(xì)胞耗竭被抑制或延緩時(shí)，將顯著增強(qiáng)car-t細(xì)胞療法的抗腫瘤療效。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)抑制或延緩t細(xì)胞耗竭的有效策略。研發(fā)延緩t細(xì)胞耗竭的小分子抑制劑將對(duì)腫瘤免疫療法具有重大意義。

2、blimp-1，又稱prdm1(pr?domain?containing?1，pr結(jié)構(gòu)域含蛋白1)，是一種轉(zhuǎn)錄因子。blimp-1介導(dǎo)了多種先天和適應(yīng)性免疫組織駐留t細(xì)胞類型的轉(zhuǎn)錄程序，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)。研究表明，blimp-1是t細(xì)胞耗竭的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子和記憶t細(xì)胞分化的抑制因子，blimp-1表達(dá)升高與記憶t細(xì)胞分化抑制和抑制受體表達(dá)升高(t細(xì)胞耗竭的特征)有關(guān)，條件性敲除prdm1，t細(xì)胞耗竭的這兩個(gè)特征都被逆轉(zhuǎn)。在調(diào)節(jié)性t細(xì)胞(treg)中特異性敲除prdm1可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫、延緩腫瘤生長(zhǎng)，還可以增強(qiáng)抗pd-1治療效果。在car-t細(xì)胞中敲除prdm1基因，支持早期記憶表型的維持和多功能細(xì)胞因子的分泌，促進(jìn)了體內(nèi)分化程度較低的記憶性car-t細(xì)胞的擴(kuò)增，從而增強(qiáng)了car-t細(xì)胞的持久性，提高了多種腫瘤模型的治療效果。總之，blimp-1是延緩t細(xì)胞耗竭的重要靶標(biāo)，其小分子抑制劑可增強(qiáng)car-t療法抗腫瘤效果。但到目前為止，國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有針對(duì)blimp-1的小分子抑制劑報(bào)道。

3、因此，開(kāi)發(fā)一種靶向blimp-1抑制藥物，來(lái)延緩t細(xì)胞耗竭具有可行性、必要性和迫切性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是提供一種作為blimp1抑制劑的小分子化合物及其用途。

2、本發(fā)明提供了式i所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體：

3、

4、其中，

5、環(huán)a選自取代或未取代的5～6元環(huán)烷基、取代或未取代的5～6元雜環(huán)烷基、取代或未取代的5～6元芳基、取代或未取代的5～6元雜芳基；環(huán)a中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基的取代基各自獨(dú)立地選自如下基團(tuán)：鹵素、c1～c6烷基、鹵代c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、鹵代c1～c6烷氧基；

6、n為0或1；

7、r1、r2分別獨(dú)立選自氫、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的3～10元雜環(huán)烷基；或者r1和r2連接形成取代或未取代的3～10元雜環(huán)烷基、取代或未取代的5～13元雜芳基；

8、所述烷基的取代基各自獨(dú)立地選自如下基團(tuán)：鹵素、羥基、c1～c6烷氧基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元雜芳基；

9、所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基的取代基各自獨(dú)立地選自如下基團(tuán)：鹵素、氰基、羥基、氨基、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、取代或未取代的c1～c6烷硫基、-(cr3’r4’)mc(o)r3、-c(o)(cr3’r4’)mr3、-c(o)(cr3’r4’)mor3、-c(o)c(o)r3、-nr3’c(o)r3、-c(o)nr3’(cr3’r4’)mr3、-s(o)(o)r3、取代或未取代的3～10元環(huán)烷基、取代或未取代的3～10元雜環(huán)烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元雜芳基、-nr4r5；或者同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)取代基形成＝o；

10、m為0或1；

11、r3選自取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、取代或未取代的c1～c6烷硫基、取代或未取代的3～10元環(huán)烷基、取代或未取代的3～10元雜環(huán)烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元雜芳基、-nr4r5；

12、r3’、r4’分別獨(dú)立選自氫、c1～c6烷基；

13、r4、r5分別獨(dú)立地選自氫、c1～c6烷基、鹵代c1～c6烷基、-c(o)r6；

14、r6選自c1～c6烷基、取代或未取代的5～10元雜芳基；

15、所述烷氧基、烷硫基的取代基各自獨(dú)立地選自如下基團(tuán)：鹵素、取代或未取代的5～10元芳基。

16、進(jìn)一步地，所述化合物為式iia或式iib所示：

17、

18、其中，

19、n為0或1；

20、r1、r2分別獨(dú)立選自氫、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的3～10元雜環(huán)烷基；或者r1和r2連接形成取代或未取代的3～10元雜環(huán)烷基、取代或未取代的5～13元雜芳基；

21、所述烷基的取代基各自獨(dú)立地選自如下基團(tuán)：鹵素、羥基、c1～c6烷氧基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元雜芳基；

22、所述環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基的取代基各自獨(dú)立地選自如下基團(tuán)：鹵素、氰基、羥基、氨基、取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、取代或未取代的c1～c6烷硫基、-(cr3’r4’)mc(o)r3、-c(o)(cr3’r4’)mr3、-c(o)(cr3’r4’)mor3、-c(o)c(o)r3、-nr3’c(o)r3、-c(o)nr3’(cr3’r4’)mr3、-s(o)(o)r3、取代或未取代的3～10元環(huán)烷基、取代或未取代的3～10元雜環(huán)烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元雜芳基、-nr4r5；或者同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)取代基形成＝o；

23、m為0或1；

24、r3選自取代或未取代的c1～c6烷基、取代或未取代的c1～c6烷氧基、取代或未取代的c1～c6烷硫基、取代或未取代的3～10元環(huán)烷基、取代或未取代的3～10元雜環(huán)烷基、取代或未取代的5～10元芳基、取代或未取代的5～10元雜芳基、-nr4r5；

25、r3’、r4’分別獨(dú)立選自氫、c1～c6烷基；

26、r4、r5分別獨(dú)立地選自氫、c1～c6烷基、鹵代c1～c6烷基、-c(o)r6；

27、r6選自c1～c6烷基、取代或未取代的5～10元雜芳基；

28、所述烷氧基、烷硫基的取代基各自獨(dú)立地選自如下基團(tuán)：鹵素、取代或未取代的5～10元芳基；

29、r5’為苯環(huán)上任意位置的取代基，選自如下基團(tuán)：氫、鹵素、c1～c6烷基、鹵代c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、鹵代c1～c6烷氧基。

30、進(jìn)一步地，所述化合物為式iib-1所示：

31、

32、其中，

33、r5’為苯環(huán)上任意位置的取代基，選自如下基團(tuán)：氫、鹵素、c1～c6烷基、鹵代c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、鹵代c1～c6烷氧基；

34、x為o或nr7’；

35、r6’為雜環(huán)上任意位置的取代基，選自如下基團(tuán)：氫、c1～c6烷基；

36、r7’選自-c(o)r8’；

37、r8’選自呋喃基。

38、進(jìn)一步地，所述化合物為式iia-1或式iia-2所示：

39、

40、其中，

41、r7選自-c(o)(cr3’r4’)mr3、-c(o)(cr3’r4’)mor3、-s(o)(o)r3、-c(o)nr3’(cr3’r4’)mr3、-nr3’c(o)r3；

42、m為0或1；

43、r3’、r4’分別獨(dú)立選自氫、c1～c6烷基；

44、r3選自取代或未取代的如下基團(tuán)：c1～c6烷基、3～6元環(huán)烷基、

45、所述取代基各自獨(dú)立地選自如下基團(tuán)：c1～c6烷基、鹵代c1～c6烷基、羥基取代的c1～c6烷基、-c(o)c1～c6烷基、-n(h)c(o)c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、c1～c6烷硫基、-nr4r5、鹵素、羥基、-(ch2)m1c1～c6烷氧基、3～6元環(huán)烷基、

46、m1選自1、2或3；

47、r4、r5分別獨(dú)立地選自氫、c1～c6烷基、鹵代c1～c6烷基；

48、式iia-2中，y1、y2分別獨(dú)立選自n或ch，m2選自1、2或3，r8選自氫、c1～c6烷基、鹵代c1～c6烷基。

49、進(jìn)一步地，

50、r7選自

51、

52、進(jìn)一步地，所述化合物選自如下結(jié)構(gòu)之一：

53、

54、

55、

56、

57、

58、

59、

60、

61、本發(fā)明還提供了前述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體在制備blimp1抑制劑中的用途。

62、本發(fā)明還提供了前述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體在制備預(yù)防和/或治療免疫相關(guān)的疾病的藥物中的用途；

63、優(yōu)選地，所述免疫相關(guān)的疾病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥、噬血綜合征。

64、本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，它是由前述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或立體異構(gòu)體為活性成分，加上藥物上可接受的輔料制備而成。

65、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它包括前述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、或立體異構(gòu)體。

66、在本發(fā)明中，除非另有說(shuō)明，否則本文中使用的科學(xué)和技術(shù)名詞具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所通常理解的含義。并且，本文中所用的相關(guān)術(shù)語(yǔ)和實(shí)驗(yàn)室操作步驟均為相應(yīng)領(lǐng)域內(nèi)廣泛使用的術(shù)語(yǔ)和常規(guī)步驟。同時(shí)，為了更好地理解本發(fā)明，下面提供相關(guān)術(shù)語(yǔ)的定義和解釋。

67、如本文使用的和除非另作說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“約”或“大約”是指在給定值或范圍的加或減10％之內(nèi)。在需要整數(shù)的情況下，該術(shù)語(yǔ)是指在給定值或范圍的加或減10％之內(nèi)、向上或向下舍入到最接近的整數(shù)。

68、在本文的描述中，涉及到“一些實(shí)施例”、“一些實(shí)施方式”或“一些實(shí)施方案”，其描述了所有可能實(shí)施例的子集，但是可以理解，“一些實(shí)施例”可以是所有可能實(shí)施例的相同子集或不同子集，并且可以在不沖突的情況下相互結(jié)合。

69、如本文使用的和除非另作說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“包含”，“包括”，“具有”，“含有”，包括其語(yǔ)法上的等同形式，通常應(yīng)當(dāng)理解為開(kāi)放式且非限制性的，例如，不排除其他未列舉的要素或步驟。

70、如文本所用，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指在制藥上可接受的并且具有母體化合物藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物的鹽。這類鹽包括：與無(wú)機(jī)酸或與有機(jī)酸形成的酸加成的鹽，所述的無(wú)機(jī)酸諸如硝酸，磷酸，碳酸等；所述的有機(jī)酸諸如丙酸，己酸，環(huán)戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，葡糖酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母體化合物上存在的酸性質(zhì)子被金屬離子，例如堿金屬離子或堿土金屬離子取代時(shí)形成的鹽；或與有機(jī)堿形成的配位化合物，所述的有機(jī)堿諸如乙醇胺等。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽可由含有酸根或堿基的母體化合物通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法合成。一般情況下，這樣的鹽的制備方法是：在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中，經(jīng)由游離酸或堿形式的這些化合物與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)?shù)膲A或酸反應(yīng)來(lái)制備。一般地，優(yōu)選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質(zhì)。除了鹽的形式，本發(fā)明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易地在生理?xiàng)l件下發(fā)生化學(xué)變化從而轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物。此外，前體藥物可以在體內(nèi)環(huán)境中通過(guò)化學(xué)或生化方法被轉(zhuǎn)換到本發(fā)明的化合物。

71、如文本所用，術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”是指本發(fā)明化合物與制藥上可接受的溶劑結(jié)合形成的物質(zhì)。制藥上可接受的溶劑包括乙酸等。溶劑化物包括化學(xué)計(jì)算量的溶劑化物和非化學(xué)計(jì)算量的溶劑化物。本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當(dāng)，都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。

72、如文本所用，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”包括構(gòu)象異構(gòu)體和構(gòu)型異構(gòu)體，其中構(gòu)型異構(gòu)體主要包括順?lè)串悩?gòu)體和旋光異構(gòu)體。本發(fā)明所述化合物可以以立體異構(gòu)體的形式存在，并因此涵蓋所有可能的立體異構(gòu)體形式，包括但不限于順?lè)串悩?gòu)體、互變異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體等，本發(fā)明所述化合物也可以以前述的立體異構(gòu)體的任何組合或任何混合物，例如內(nèi)消旋體、外消旋體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的等量混合物等形式存在。例如單一對(duì)映異構(gòu)體，單一非對(duì)映異構(gòu)體或以上的混合物，或單一阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體或其混合物。當(dāng)本發(fā)明所述的化合物含有烯烴雙鍵時(shí)，除非特別說(shuō)明，否則其包括順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體，以及其任何組合。本發(fā)明的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體為基于分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受限制而產(chǎn)生的軸向或平面手性的立體異構(gòu)體。且作為藥物，具有優(yōu)異活性的立體異構(gòu)體是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物具有源于不對(duì)稱碳等的光學(xué)異構(gòu)體，必要時(shí)單一異構(gòu)體可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法，例如結(jié)晶或手性色譜等方法進(jìn)行拆分獲得。

73、如本文所用，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指飽和單環(huán)或多環(huán)的環(huán)狀烴基，例如包括單環(huán)環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、稠環(huán)烷基和橋環(huán)烷基。本發(fā)明中所述環(huán)烷基的環(huán)碳原子可任選地被1、2或3個(gè)氧代基取代形成環(huán)酮結(jié)構(gòu)。術(shù)語(yǔ)“c3-8環(huán)烷基”指具有3到8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，包括單環(huán)環(huán)烷基、螺環(huán)烷基、稠環(huán)烷基和橋環(huán)烷基。

74、如本文所用，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)稠合的環(huán)狀烴基，術(shù)語(yǔ)“3至8元雜環(huán)烷基”指具有3到8個(gè)環(huán)原子的飽和環(huán)狀烴基，其中一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選為1、2、3或4個(gè))環(huán)原子為選自氮、氧、硫的雜原子，其余環(huán)原子為碳。

75、如本文所用，術(shù)語(yǔ)“芳基”或“芳環(huán)”指全碳單環(huán)、全碳非稠合多環(huán)(環(huán)與環(huán)通過(guò)共價(jià)鍵連接，非稠合)或全碳稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)，基團(tuán)中至少一個(gè)環(huán)為芳香性的，即具有共軛的π電子體系。術(shù)語(yǔ)“c6-14芳基”是指具有6到14個(gè)環(huán)原子的芳基。優(yōu)選為c6-10芳基。本發(fā)明中c6-14芳基包括單環(huán)芳基、非稠合多環(huán)芳基和芳香稠合多環(huán)，其中單環(huán)芳基的實(shí)例包括苯基，非稠合多環(huán)芳基的實(shí)例包括聯(lián)苯基等。術(shù)語(yǔ)“6至10元芳環(huán)”是指具有6到10個(gè)環(huán)原子的芳環(huán)。

76、如本文所用，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”，“指環(huán)原子被至少一個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子取代的單環(huán)或稠合多環(huán)(即共享毗鄰環(huán)原子對(duì)，共享的毗鄰環(huán)原子對(duì)可以是c-c或n-c)基團(tuán)，其中氮和硫原子可任選地被氧化，氮原子可任選地被季銨化。術(shù)語(yǔ)“5至10元雜芳基”指具有5到10個(gè)環(huán)原子，其中1、2、3或4環(huán)原子為選自氮、氧或s(＝o)m'(其中m'是整數(shù)0至2)的雜原子的雜芳基。本發(fā)明中5到10元雜芳基可以為單環(huán)雜芳基或稠合雙環(huán)雜芳基。

77、如本文所用，術(shù)語(yǔ)“5或6元雜芳基”指具有5或6個(gè)環(huán)原子，其中1、2或3個(gè)環(huán)原子為選自氮、氧或s(＝o)m'(其中m'是整數(shù)0至2)的雜原子的雜芳基。雜芳基的具體實(shí)例包括但不限于噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、異噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪等。

78、代表的所連接的兩個(gè)碳原子為與其他環(huán)稠合時(shí)共享的毗鄰碳原子對(duì)。

79、在本發(fā)明中，上述各類雜芳基可以是取代的或非取代的，當(dāng)被取代時(shí)，取代基優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)本技術(shù)中所記載的取代基團(tuán)。

80、如本文中用，術(shù)語(yǔ)“有效量”或“治療有效量”是指無(wú)毒的但能達(dá)到預(yù)期效果的藥物或藥劑的足夠用量。在本發(fā)明的實(shí)施方式中，在根據(jù)本發(fā)明對(duì)患者進(jìn)行治療時(shí)，給定藥物的量取決于諸多因素，如具體的給藥方案、疾病或病癥類型及其嚴(yán)重性、需要治療的受治療者或宿主的獨(dú)特性(例如體重)，但是，根據(jù)特定的周?chē)闆r，包括例如已采用的具體藥物、給藥途徑、治療的病癥、以及治療的受治療者或宿主，施用劑量可由本領(lǐng)域已知的方法常規(guī)決定。通常，就成人治療使用的劑量而言，施用劑量典型地在0.02-5000mg/天，例如約1-1500mg/天的范圍。該所需劑量可以方便地被表現(xiàn)為一劑、或同時(shí)給藥的(或在短時(shí)間內(nèi))或在適當(dāng)?shù)拈g隔的分劑量，例如每天二、三、四劑或更多分劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的是，盡管給出了上述劑量范圍，但具體的有效量可根據(jù)患者的情況并結(jié)合醫(yī)師診斷而適當(dāng)調(diào)節(jié)。

81、本發(fā)明化合物可使用本領(lǐng)域已知的合成方法或使用本領(lǐng)域已知的方法與本發(fā)明記載的方法組合制備得到。本發(fā)明給出的溶劑、溫度和其它反應(yīng)條件均為示例性的，可根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法而變化。本發(fā)明所記載的實(shí)施例化合物可根據(jù)其具體結(jié)構(gòu)，使用適當(dāng)?shù)钠鹗荚习凑諏?shí)施例中記載的方法合成，也可以使用與實(shí)施例中記載的類似方法合成得到。用于合成本發(fā)明實(shí)施例化合物的起始原料可通過(guò)已知合成方法或文獻(xiàn)記載的類似方法制備得到或從商業(yè)來(lái)源獲得。實(shí)施例化合物可根據(jù)需要，進(jìn)一步通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法，例如結(jié)晶、色譜法等拆分得到其立體異構(gòu)體，其拆分條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)常規(guī)手段或有限試驗(yàn)而容易獲得的。

82、本發(fā)明提供了一種作為blimp1抑制劑的小分子化合物，本發(fā)明化合物能夠有效抑制blimp1活性，延緩car-t細(xì)胞耗竭效果優(yōu)異。因此，本發(fā)明化合物可以增強(qiáng)car-t療法抗腫瘤效果，同時(shí)本發(fā)明化合物還能夠抑制噬血綜合征的進(jìn)展。本發(fā)明化合物是適宜臨床應(yīng)用的、可成藥化合物，具有良好的應(yīng)用前景。

83、顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。

84、以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。