本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種1-(2-氨基-4-氟-5-甲氧基苯基)-1-丙酮的合成方法。

背景技術(shù)：

1、1-(2-氨基-4-氟-5-甲氧基苯基)-1-丙酮是一種重要的有機(jī)化合物，其在制藥、化學(xué)等領(lǐng)域都具有重要的作用。但傳統(tǒng)的合成方法(以專利cn1114608中涉及部分為例)通過(guò)將3-氟-4-甲氧基苯胺的無(wú)水二氯甲烷溶液加到三氯化硼中，得到粉色懸浮液攪拌五分鐘，然后分多次滴加丙腈和三氯化鋁，然后通過(guò)加熱回流、鹽酸水解、冷卻、過(guò)濾、洗滌、萃取、干燥、純化得到目標(biāo)產(chǎn)物。此路線需使用的丙腈劇毒、易致癌化學(xué)品，對(duì)實(shí)驗(yàn)人員的危害性大，對(duì)實(shí)驗(yàn)設(shè)備的傷害大，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，生產(chǎn)耗能高，原料較貴，收率低，工業(yè)化生產(chǎn)成本過(guò)高，具體路線如下。

2、

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明提供了一種1-(2-氨基-4-氟-5-甲氧基苯基)-1-丙酮的合成方法，以3-氟-4-甲氧基苯胺為起始原料，依次經(jīng)過(guò)溴代反應(yīng)、氨基的親核取代反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、脫boc反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。本方法反應(yīng)條件溫和，成本低，原料易得，且溶劑二氯甲烷、四氫呋喃可以反復(fù)套用，能夠提高原料的利用率，減少資源浪費(fèi)，減少污染。

2、本發(fā)明1-(2-氨基-4-氟-5-甲氧基苯基)-1-丙酮的合成方法，包括如下步驟：

3、步驟1：取合適的三口燒瓶，向其中加入3-氟-4-甲氧基苯胺，然后用dcm溶解，再加入na2co3中和生成的酸，控制反應(yīng)溫度在0℃下，然后再緩慢滴加br2，反應(yīng)時(shí)間控制在1h，將所得混合溶液過(guò)濾，用水和飽和nahso4溶液進(jìn)行萃取，收集有機(jī)相并旋干，使用色譜柱法純化，用pe：ea＝30:1沖出雜質(zhì)，然后用pe：ea＝20:1沖出產(chǎn)物并旋干得到2-溴-5-氟-4-甲氧基苯胺。

4、步驟2：取一個(gè)合適的三口瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)，向其中加入2-溴-5-氟-4-甲氧基苯胺，然后用dcm溶解，再加入三乙胺、dmap、二碳酸二叔丁酯，在室溫下反應(yīng)10h，將所得混合溶液過(guò)濾，用水和飽和nacl溶液萃取，收集有機(jī)相旋蒸干，并使用色譜柱法純化，用pe:ea體系，用pe:ea＝15:1沖出產(chǎn)物并旋蒸得到n-boc-2-溴-5氟-4甲氧基苯胺氨基甲酸鹽。

5、步驟3：取一個(gè)合適的三口瓶，使用氮?dú)獗Ｗo(hù)，向其中加入n-boc-2-溴-5氟-4甲氧基苯胺氨基甲酸鹽，然后用thf溶解，在溫度-50℃下加入n-bntyllithium后反應(yīng)2h，然后加入n-甲氧基-n-甲基-丙酰胺反應(yīng)2h，將加熱關(guān)閉溫度直到回復(fù)約25℃左右，將所得混合溶用飽和nh4cl溶液進(jìn)行萃取，收集有機(jī)相并使用色譜柱法純化，用pe:ea體系，用pe:ea＝30:1沖出雜質(zhì)，用pe:ea＝20:1沖出產(chǎn)物旋蒸后得到n-boc-5-氟-4-甲氧基-2-丙酰苯基氨基甲酸鹽。

6、步驟4：取一個(gè)合適的三口瓶，向其中加入n-boc-5-氟-4-甲氧基-2-丙酰苯基氨基甲酸鹽，然后用dcm溶解，在溫度30℃下加入hcl-dioxane后反應(yīng)4h，將反應(yīng)液旋干后加入飽和nahco3溶液和ea萃取，并將所得到的有機(jī)相旋干，用甲醇溶解后過(guò)反相并使用色譜柱法純化，用dcm:meoh體系，用dcm:meoh＝1:1沖出產(chǎn)物后凍干得到1-(2-氨基-4-氟-5-甲氧基苯基)-1-丙酮。

7、步驟1中，3-氟-4-甲氧基苯胺與br2的質(zhì)量比為1：0.9-1，3-氟-4-甲氧基苯胺與二氯乙烷的體積比為1：15-20，3-氟-4-甲氧基苯胺與na2co3的質(zhì)量比為1：2.5-3。

8、步驟1中，飽和nahso4溶液是為了除去多余的br2。

9、步驟2中，2-溴-5-氟-4-甲氧基苯胺與二碳酸二叔丁酯的質(zhì)量比為1：1.4-1.6，2-溴-5-氟-4-甲氧基苯胺與三乙胺的質(zhì)量比為1：2.5-3，2-溴-5-氟-4-甲氧基苯胺與dmap的質(zhì)量比為0.1-0.2，2-溴-5-氟-4-甲氧基苯胺與dcm的體積比10-15。

10、步驟3中，n-boc-2-溴-5氟-4甲氧基苯胺氨基甲酸鹽與n-bntyllithium的體積比為1：0.3-0.5，n-boc-2-溴-5氟-4甲氧基苯胺氨基甲酸鹽與n-甲氧基-n-甲基-丙酰胺的質(zhì)量比為1：2，n-boc-2-溴-5氟-4甲氧基苯胺氨基甲酸鹽與thf的體積比為1：3-4。

11、步驟3中，鹽酸溶液的濃度為20％。

12、步驟3中，飽和nh4cl溶液是為了除去多余的丁基鋰。

13、步驟4中，n-boc-5-氟-4-甲氧基-2-丙酰苯基氨基甲酸鹽與hcl-dioxane的體積比為1：2，n-boc-5-氟-4-甲氧基-2-丙酰苯基氨基甲酸鹽與dcm的體積比為1：4-5。

14、步驟4中，飽和nahco3溶液是為了中和酸，再用水除去生成的鹽。

15、本發(fā)明合成路線如下所示：

16、

17、本發(fā)明合成方法以3-氟-4-甲氧基苯胺為起始原料，依次經(jīng)過(guò)溴代反應(yīng)、氨基的親核取代反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、脫boc反應(yīng)得到所述1-(2-氨基-4-氟-5-甲氧基苯基)-1-丙酮，反應(yīng)條件簡(jiǎn)單，反應(yīng)過(guò)程安全，原料價(jià)廉易得，溶劑可反復(fù)套用，總收率高，產(chǎn)品純度高。

技術(shù)特征：

1.一種1-(2-氨基-4-氟-5-甲氧基苯基)-1-丙酮的合成方法，其特征在于：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于包括如下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：

6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了一種1?(2?氨基?4?氟?5?甲氧基苯基)?1?丙酮的合成方法，以3?氟?4?甲氧基苯胺為起始原料，依次經(jīng)過(guò)溴代反應(yīng)、氨基的親核取代反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、脫Boc反應(yīng)得到1?(2?氨基?4?氟?5?甲氧基苯基)?1?丙酮。本方法反應(yīng)條件溫和，成本低，原料易得，且溶劑二氯甲烷、四氫呋喃可以反復(fù)套用，能夠提高原料的利用率，減少資源浪費(fèi)，減少污染。

技術(shù)研發(fā)人員：孟祥明,殷宏金,商少晨,王林峰,李欣宇,吳毅仁,程龍,趙宇
受保護(hù)的技術(shù)使用者：安徽大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/23