本發(fā)明涉及藥物化學(xué)，特別是涉及一種甘草次酸衍生物、藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、炎癥是一種進(jìn)化上保守的、嚴(yán)格調(diào)控包括免疫、血管和細(xì)胞生化反應(yīng)在內(nèi)的保護(hù)機(jī)制。正常的炎癥反應(yīng)是受時(shí)間限制的，通常對宿主有益。然而，長期、慢性的炎癥會(huì)持續(xù)損傷人體器官、組織，甚至還會(huì)引起癌變，威脅人類生命健康。

2、甘草是一種傳統(tǒng)的中草藥，含有甘草酸(glycyrrhizic?acid，gl)、甘草次酸(glycyrrhetinic?acid，ga)等多種具有生物活性的天然化合物，其中3β、18β立體構(gòu)型為主要產(chǎn)物(式1-2)，具有抗炎、抗病毒、保肝和抗腫瘤等作用。甘草次酸是天然產(chǎn)物甘草酸的三萜苷元成分，在甘草的根中含量豐富。甘草酸通過抑制中性粒細(xì)胞產(chǎn)生活性氧(reactiveoxygen?species，ros)來發(fā)揮抗炎作用，還能促進(jìn)肝炎小鼠肝臟樹突狀細(xì)胞白細(xì)胞介素(il)-10的產(chǎn)生。此外，甘草酸通過調(diào)節(jié)腦血管細(xì)胞中p38絲裂原激活蛋白激酶(p38-mapk)和c-jun?n-末端激酶(p-jnk)信號通路，以及通過抑制肺細(xì)胞中p38-mapk、p-jnk和nf-κb信號通路，降低inos、tnf-α、il-1β和il-6的表達(dá)水平，防止氧化應(yīng)激、緩解炎癥。甘草次酸是甘草酸具有生物活性的主要水解產(chǎn)物，可用于治療包括肝炎在內(nèi)的多種炎癥性疾病，研究表明g甘草次酸能顯著抑制lps(lipopolysaccharides，脂多糖)誘導(dǎo)的一氧化氮(nitricoxide，no)、前列腺素e2(prostaglandin?e2，pge2)和ros的產(chǎn)生，降低lps誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞inos(inducible?nitric?oxide?synthase，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶)和cox-2(cyclooxygenase?2，環(huán)氧化酶)的蛋白和mrna(信使核糖核酸，messenger?rna)水平，甘草次酸也可能通過抑制過量no、pge2和ros的產(chǎn)生以及抑制nf-kappa?b和pi3k活性從而發(fā)揮抗炎作用。盡管研究證明甘草次酸在抗炎方面存在多種機(jī)制，但是存在作用靶標(biāo)不明確、活性低、水溶性差等缺陷，難以進(jìn)一步理性設(shè)計(jì)和改善成藥性。

3、

4、可溶性環(huán)氧化物水解酶(soluble?epoxide?hydrolase，seh)是哺乳動(dòng)物體內(nèi)一種重要的水解酶，近年來研究發(fā)現(xiàn)seh在人體炎癥的產(chǎn)生過程中發(fā)揮著重要作用，被認(rèn)為是調(diào)節(jié)炎癥產(chǎn)生的一種關(guān)鍵酶，可溶性環(huán)氧化物水解酶通過細(xì)胞色素p450(cytochromep450enzyme?system，cyp450)環(huán)氧合酶途徑、催化花生四烯酸的脂質(zhì)中間體環(huán)氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic?acids，eets)水解，將eets轉(zhuǎn)化為二羥基二十碳三烯酸(dihydroxyeicosatrienoic?acids，dhets)，內(nèi)源性eets是由花生四烯酸(arachidonicacid，aa)經(jīng)細(xì)胞色素p450氧化而來，它是生物體內(nèi)重要的信號分子，具有調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運(yùn)和基因表達(dá)、血管擴(kuò)張、抗炎等作用，在動(dòng)物體內(nèi)，有很多種途徑可以降解eets，其中seh將eets代謝為dhets是最主要的代謝途徑，使eets的濃度降低，生理活性下降。大量研究表明，抑制seh從而穩(wěn)定eet可以顯著減少炎癥和疼痛，因此，seh抑制劑是治療各種炎癥相關(guān)疾病的一種有效的方法。

5、到目前為止，ar9281、gsk2256294和ec5026已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但目前并沒有一種seh抑制劑類藥物上市。天然產(chǎn)物中的大量化合物也顯示出對seh的抑制作用，比如天然脲類、三萜類、類黃酮類和苯丙酸。但不幸的是，許多被報(bào)道為seh抑制劑的化合物的ic50值均在微摩爾水平，不具有進(jìn)一步臨床前研究的價(jià)值。

6、因此，針對抗炎靶標(biāo)可溶性環(huán)氧化物水解酶，亟需一種ic50值均在納摩爾水平的新骨架可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供一種甘草次酸衍生物、藥物組合物及其應(yīng)用，以解決如何提供一種新興骨架的可溶性環(huán)氧化物水解酶的抑制劑，以降低其對可溶性環(huán)氧化物水解酶ic50值的問題。

2、第一方面，本發(fā)明實(shí)施例提供一種甘草次酸衍生物，所述甘草次酸衍生物具有如下式ⅰ的結(jié)構(gòu)通式：

3、

4、所述式ⅰ中，y選自ch-oh、羰基中的任意一種基團(tuán)；

5、x選自羰基、亞甲基中的任意一種基團(tuán)；

6、r1選自c1-4烷基、四氫吡喃基、n-(c1-4烷基甲?；?哌啶基、n-(鹵代c1-4烷基甲?；?哌啶基、吡啶基、取代苯基(r-ph)中的任意一種基團(tuán)；其中，r選自甲氧基、三氟甲氧基、氨基磺酰基、甲磺?；械娜我庖环N基團(tuán)；

7、18位氫選自α位或β位立體構(gòu)型。

8、優(yōu)選地，所述y選為ch-oh基團(tuán)。

9、優(yōu)選地，所述x選為羰基基團(tuán)。

10、優(yōu)選地，所述r1選自異丙基、異丁基、四氫吡喃基、n-乙?；哙せ-丙?；哙せ?、吡啶基、甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、氨基磺?；交⒓谆酋；交械娜我庖环N基團(tuán)。

11、優(yōu)選地，所述y選為ch-oh基團(tuán)，所述x選自羰基、亞甲基中的任意一種基團(tuán)，所述r1選自異丙基、異丁基、四氫吡喃基、n-乙?；哙せ?、n-丙?；哙せ?、4-吡啶基、4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氨基磺?；交?-甲磺?；交械娜我庖环N基團(tuán)。

12、優(yōu)選地，所述x選為羰基基團(tuán)，所述r1選自異丙基、四氫吡喃基、n-丙?；哙せ?-吡啶基、4-甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氨基磺?；交?、4-甲磺酰基苯基中的任意一種基團(tuán)。

13、優(yōu)選地，所述甘草次酸衍生物的具體結(jié)構(gòu)式為：

14、

15、

16、第二方面，本發(fā)明實(shí)施例提供一種甘草次酸衍生物藥物組合物，所述甘草次酸衍生物藥物組合物包含如上述第一方面中任一項(xiàng)所述的甘草次酸衍生物、其同位素標(biāo)記物、溶劑化物、多晶型物、藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥化合物中的至少一種。

17、第三方面，本發(fā)明實(shí)施例提供一種如上述第一方面所述的甘草次酸衍生物，或上述第二方面所述的甘草次酸衍生物藥物組合物在制備抗炎藥物應(yīng)用。

18、優(yōu)選地，所述抗炎藥物用于抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶引起的炎癥。

19、本發(fā)明包括以下優(yōu)點(diǎn)：

20、(1)本發(fā)明提供的甘草次酸衍生物的主體骨架為帶有脲基的甘草次酸，通過對甘草次酸3位、11位、18位以及30位進(jìn)行修飾，使其對seh酶具有納摩爾水平的抑制活性；

21、(2)本發(fā)明提供的甘草次酸衍生物在18α-甘草次酸或者18β-甘草次酸的基礎(chǔ)上，30位引入不同的脲基取代基，不同取代基之間活性差異較小，其中以(四氫吡喃-4-基)甲基)脲基和(吡啶-4-基)甲基)脲基效果最好；

22、(3)本發(fā)明實(shí)施例通過引入通式i中所述甘草次酸骨架得到的是一種新型的可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制化合物，對可溶性環(huán)氧化物水解酶具有較好的抑制率，ic50最低為3nm左右；

23、(4)本發(fā)明實(shí)施例中的甘草次酸衍生物對可溶性環(huán)氧化物水解酶具有高效的抑制作用，從而可以通過抑制可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制酶實(shí)現(xiàn)對炎癥的抑制效果，具有良好的應(yīng)用前景。