本發(fā)明涉及一種含有兩個(gè)相鄰手性中心的高炔丙基叔醇的合成方法，屬于有機(jī)合成化學(xué)。

背景技術(shù)：

1、高炔丙基醇是一類(lèi)非常重要的有機(jī)中間體，其結(jié)構(gòu)中含有可轉(zhuǎn)化的碳碳三鍵與羥基官能團(tuán)，具有十分強(qiáng)大的轉(zhuǎn)化能力和拓展性，是生物活性分子、藥物制劑和天然產(chǎn)物合成中的重要中間體結(jié)構(gòu)部分。因此，合成高炔丙基醇，特別是立體選擇性合成含有兩個(gè)相鄰手型中心的高炔丙基叔醇，是有機(jī)合成領(lǐng)域的一個(gè)研究前沿與熱點(diǎn)。

2、2011年，schaus課題組首次利用不穩(wěn)定的聯(lián)烯硼酸乙二醇酯，在聯(lián)萘酚(binol)的催化作用下實(shí)現(xiàn)與酮的炔丙基硼化反應(yīng)合成含有兩個(gè)相鄰手性中心的高炔丙基叔醇(david?s.barnett?and?scott?e.schaus.organic?letters?2011?13(15),4020-4023)。szabó教授通過(guò)當(dāng)量手性聯(lián)萘酚(binol)的使用，實(shí)現(xiàn)了四取代聯(lián)烯硼酸與酮的炔丙基硼化反應(yīng)并合成了含有兩個(gè)相鄰季碳手性中心的高炔丙基叔醇(j.zhao,s.j.t.jonker,d.n.meyer,et?al.chem.sci.,2018,9,3305-3312)。buchwald與yin課題組則先后使用1,3-共軛烯炔，通過(guò)銅-氫化反應(yīng)與銅-硼化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了含有兩個(gè)相鄰手性中心的高炔丙基叔醇的立體選擇性合成(yang?yang?et?al.,copper-catalyzed?asymmetric?addition?ofolefin-derived?nucleophiles?to?ketones.science,353,144-150(2016)；xu-cheng?ganand?liang?yin.organic?letters?2019?21(4),931-936)。最近，wang課題組利用炔丙基鹵化物與酮，發(fā)展了鉻催化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了此類(lèi)高炔丙基叔醇的構(gòu)建(xiaochong?guo,zhaoxinshi,feng-hua?zhang,and?zhaobin?wang.acs?catalysis?2023?13(5),3170-3178)。然而，目前已發(fā)展的轉(zhuǎn)化中均使用了價(jià)格較為昂貴的催化劑/手性配體，給這些方法的大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用帶來(lái)了挑戰(zhàn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種無(wú)催化劑參與、廉價(jià)且有效的含有兩個(gè)相鄰手性中心的高炔丙基叔醇的合成方法。該方法利用聯(lián)烯硼酸頻哪醇酯與芳香酮發(fā)生的炔丙基硼化反應(yīng)，合成含有兩個(gè)相鄰手性中心的高炔丙基叔醇。

2、實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案如下：

3、含有兩個(gè)相鄰手性中心的高炔丙基叔醇的合成方法，步驟如下：

4、在氬氣氛圍下，將式(i)所示的聯(lián)烯硼酸頻哪醇酯、正丁基鋰(nbuli)的己烷溶液、三氟乙酸酐(tfaa)、式(ii)所示的芳香酮混合在四氫呋喃(thf)中，在-60～-80℃下反應(yīng)24小時(shí)以上，生成式(iii)所示的含有兩個(gè)相鄰手性中心的高炔丙基叔醇，反應(yīng)通式如下：

5、

6、式中，r1為正己基、環(huán)己基、氯丙基、苯乙基、丁烯基、叔丁基二甲基硅乙氧基，r2為甲基或乙基，r3為氫、氯、溴、硝基、4-甲基、3-甲基、2-甲基、甲氧基、芐氧基、氰基、甲硫基、3,4-亞甲基二氧基或其他芳香雜環(huán)結(jié)構(gòu)如呋喃環(huán)、苯并噻吩環(huán)等。

7、進(jìn)一步地，具體步驟為：在氬氣氛圍下，將式(i)所示聯(lián)烯硼酸頻哪醇酯加入含有聚四氟乙烯磁子的無(wú)水schlenk反應(yīng)瓶中并加入四氫呋喃攪拌，然后將反應(yīng)體系溫度降至-78℃，滴加正丁基鋰的己烷溶液并攪拌25分鐘，隨后滴加三氟乙酸酐，將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌45分鐘。最后在-78℃的條件下加入式(ⅱ)所示的芳香酮，并用四氫呋喃潤(rùn)洗反應(yīng)器，將最終形成的反應(yīng)混合液在-78℃下繼續(xù)攪拌30分鐘后自然升至室溫反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)完成后，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾除去固體，最后在減壓條件下濃縮，粗產(chǎn)物以體積比為1:500-1:100的乙酸乙酯/石油醚為洗脫液，通過(guò)柱層析純化得到式(ⅲ)所示的含兩個(gè)相鄰手性中心的高炔丙基叔醇。

8、進(jìn)一步地，聯(lián)烯硼酸頻哪醇酯與芳香酮的摩爾比為1.0:1.2～1.0:2.0，優(yōu)選為1.0:1.5。

9、進(jìn)一步地，聯(lián)烯硼酸頻哪醇酯與正丁基鋰的摩爾比為1.0:1.25～1.0:1.5，優(yōu)選為1.0:1.25。

10、進(jìn)一步地，聯(lián)烯硼酸頻哪醇酯與三氟乙酸酐的摩爾比為1.0:2.0～1.0:3.0，優(yōu)選為1.0:2.0。

11、進(jìn)一步地，聯(lián)烯硼酸頻哪醇酯的四氫呋喃溶液中，聯(lián)烯硼酸頻哪醇酯的濃度為0.05m～0.1m。

12、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

13、(1)本發(fā)明中三取代聯(lián)烯硼酸頻哪酯既來(lái)源豐富又易于儲(chǔ)存，通過(guò)改變聯(lián)烯取代基結(jié)構(gòu)可以合成結(jié)構(gòu)多樣的含有兩個(gè)相鄰手性中心的高炔丙基叔醇。

14、(2)本發(fā)明的合成方法，反應(yīng)條件相對(duì)溫和，底物適應(yīng)性廣，具有優(yōu)異的化學(xué)選擇性和立體選擇性。

15、(3)本發(fā)明避免使用催化劑以及難易制備的活潑有機(jī)金屬試劑。

16、(4)本發(fā)明的合成方法可以通過(guò)使用具有光學(xué)活性的聯(lián)烯硼酸酯制備高度對(duì)映體過(guò)量(ee值)的手性高炔丙基叔醇，對(duì)于合成生物活性分子以及醫(yī)藥中間體具有重要意義。

技術(shù)特征：

1.含有兩個(gè)相鄰手性中心的高炔丙基叔醇的合成方法，其特征在于，步驟如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，具體步驟為：在氬氣氛圍下，將式(i)所示聯(lián)烯硼酸頻哪醇酯加入含有聚四氟乙烯磁子的無(wú)水schlenk反應(yīng)瓶中并加入四氫呋喃攪拌，然后將反應(yīng)體系溫度降至-78℃，滴加正丁基鋰的己烷溶液并攪拌25分鐘，隨后滴加三氟乙酸酐，將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌45分鐘。最后在-78℃的條件下加入式(ⅱ)所示的芳香酮，并用四氫呋喃潤(rùn)洗反應(yīng)器，將最終形成的反應(yīng)混合液在-78℃下繼續(xù)攪拌30分鐘后自然升至室溫反應(yīng)24小時(shí)，反應(yīng)完成后，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾除去固體，最后在減壓條件下濃縮，粗產(chǎn)物以體積比為1:500-1:100的乙酸乙酯/石油醚為洗脫液，通過(guò)柱層析純化得到式(ⅲ)所示的含兩個(gè)相鄰手性中心的高炔丙基叔醇。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，聯(lián)烯硼酸頻哪醇酯與芳香酮的摩爾比為1.0:1.2～1.0:2.0。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，聯(lián)烯硼酸頻哪醇酯與芳香酮的摩爾比為1.0:1.5。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，聯(lián)烯硼酸頻哪醇酯與正丁基鋰的摩爾比為1.0:1.25～1.0:1.5。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，聯(lián)烯硼酸頻哪醇酯與三氟乙酸酐的摩爾比為1.0:2.0～1.0:3.0。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，聯(lián)烯硼酸頻哪醇酯的四氫呋喃溶液中，聯(lián)烯硼酸頻哪醇酯的濃度為0.05m～0.1m。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了一種含有兩個(gè)相鄰手性中心的高炔丙基叔醇的合成方法。所述的合成方法是以聯(lián)烯硼酸頻哪醇酯與芳香酮為原料，以四氫呋喃作為反應(yīng)溶劑，在?60~?80℃條件下，依次加入正丁基鋰與三氟乙酸酐，通過(guò)將聯(lián)烯硼酸頻哪醇酯原位轉(zhuǎn)化為聯(lián)烯硼酸?三氟乙酸混合酸酐后與酮發(fā)生加成反應(yīng)，制得含有兩個(gè)相鄰手性中心的高炔丙基叔醇。本發(fā)明反應(yīng)條件相對(duì)溫和，產(chǎn)物的化學(xué)選擇性與立體選擇性?xún)?yōu)異，產(chǎn)率優(yōu)良，合成的高炔丙基叔醇在醫(yī)藥中間體合成中具有廣泛的應(yīng)用前景。

技術(shù)研發(fā)人員：趙健,張前程,鐘秦
受保護(hù)的技術(shù)使用者：南京理工大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19