本發(fā)明屬于化合物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種將氰基通過催化轉(zhuǎn)化成氘代甲基的方法、由其制備得到的芳香族氘代甲基化合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
氘是氫的一種穩(wěn)定的同位素，其相對原子量是氫的二倍，且在一般情況下，氘具有非常低的毒性。由于氘的性質(zhì)，化合物中的碳氘鍵(c-d)比碳氫鍵(c-h)的振動零點能低，更具穩(wěn)定性。因此，在藥物中，將部分氫原子替換成氘原子，達到保持藥物分子活性基本不變的同時，提高藥物藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)或者降低藥物代謝毒性。
目前，常見的氘代藥物，是將藥物結(jié)構(gòu)中的部分甲基替換為氘代甲基，如sd-809(氘代丁苯那嗪)，氘代azd9291等。氘代甲基的引入一般采用試劑如氘代碘甲烷、硼氘化鈉、氘代溶劑、氘氣等。而在這其中，采用氘代碘甲烷的居多，其氘代率穩(wěn)定且收率高，但是氘代碘甲烷自身受反應(yīng)類型限制，有一些反應(yīng)無法采用此方法引入氘代甲基，且氘代碘甲烷價格相對昂貴。也有采用硼氘化鈉，但其自身昂貴的價格限制其大規(guī)模生產(chǎn)。采用較便宜的氘代溶劑如氘水來對甲基氘代，往往會出現(xiàn)氘代率不理想情況。以氘氣為氘源，壓力下，將氰基催化轉(zhuǎn)化成氘代甲基是一種新的引入氘代甲基的策略。目前，可供參考是氰基轉(zhuǎn)化為甲基的方法。如synlett2011,no.14,2025–2028中，氰基以氫氣為氫源，氫氧化鈀催化下轉(zhuǎn)化為甲基。在同樣條件下，僅僅將氫氣替換成氘氣，由于無法避免溶劑及催化劑中的氫源，非氘代產(chǎn)物優(yōu)先生成。synthesis，1980，10，802-803中報道了在氫氣壓力下，鎳/三氧化鋁為催化劑，可以直接將氰基轉(zhuǎn)化為甲基，但此方法需要很高的溫度才能實現(xiàn)。還有一些氰基轉(zhuǎn)化為甲基的方法，但其氫源并不是來源于氫氣，如chember,99,227,1966報道了在10％pd/c催化下實現(xiàn)了氰基直接轉(zhuǎn)化為甲基，但其氫源是一種帖類化合物，除非有氘代的帖類化合物作為氘源，否則這樣的方法就無法應(yīng)用到合成氘代甲基上。
因此，在本領(lǐng)域期望開發(fā)一種在較溫和條件下高產(chǎn)率地將氰基直接催化成氘代甲基的方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種將氰基催化轉(zhuǎn)化成氘代甲基的方法、由其制備得到的芳香族氘代甲基化合物及其應(yīng)用，本發(fā)明的方法操作簡單，原料便宜易得，產(chǎn)率高，氘代率高，有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
為達此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
一方面，本發(fā)明提供一種將氰基催化轉(zhuǎn)化成氘代甲基的方法，所述方法為：以氘氣為氘源，在催化劑的作用下，使芳香族氰基化合物反應(yīng)生成芳香族氘代甲基化合物。
本發(fā)明所述反應(yīng)的方程式可表示為
優(yōu)選地，所述催化劑為鈀碳和/或氫氧化鈀碳。
優(yōu)選地，所述鈀碳為無水鈀碳和/或含有氘水的鈀碳。
優(yōu)選地，所述氫氧化鈀碳為無水氫氧化鈀碳和/或含氘水的氫氧化鈀碳。
優(yōu)選地，所述芳香族氰基化合物包括苯基氰基化合物、萘基氰基化合物或吲哚基氰基化合物中的任意一種。
優(yōu)選地，所述芳香族氰基化合物包含苯甲腈、2-氰基苯酚、3-氰基苯酚、4-氰基苯酚、4-甲氧基氰苯、2-甲氧基氰苯、4-氰基苯甲酸甲酯、2-氰基苯甲酸甲酯、2-氰基苯甲酸乙酯、4-氰基苯甲酸乙酯、4-氰基聯(lián)苯、5-氰基吲哚、4-氨基苯腈或萘-2-甲腈中的任意一種。
在本發(fā)明中，所述方法能夠使芳香族氰基化合物反應(yīng)生成芳香族氘代甲基化合物，而不能使脂環(huán)族氰基化合物轉(zhuǎn)化為脂環(huán)族氘代甲基化合物，這是因為大多脂環(huán)族氰基化合物反應(yīng)生成氘代胺基，而很難反應(yīng)生成氘代甲基。
優(yōu)選地，所述催化劑的用量為芳香族氰基化合物質(zhì)量的2.5％～10％，例如2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。
優(yōu)選地，所述反應(yīng)時氘氣壓力為0.1mpa～3mpa，例如0.1mpa、0.3mpa、0.5mpa、0.8mpa、1mpa、1.2mpa、1.5mpa、1.8mpa、2mpa、2.3mpa、2.5mpa、2.8mpa或3mpa。
優(yōu)選地，所述反應(yīng)的溶劑為正己烷、環(huán)己烷、乙酸乙酯、氘代甲醇、四氫呋喃或氘水中的任意一種或至少兩種的組合，優(yōu)選正已烷和氘水的組合，四氫呋喃、氘代甲醇和氘水的組合或者乙酸乙酯和氘水組合。
優(yōu)選地，所述正已烷和氘水的組合中正己烷和氘水的體積比為10:1～100:1，例如10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1或100:1，優(yōu)選10：1。
優(yōu)選地，所述四氫呋喃、氘代甲醇和氘水的組合中四氫呋喃、氘代甲醇和氘水的體積比為10:0.1:1～10:10:1，例如10:0.1:1、10:0.5:1、10:0.8:1、10:1:1、10:2:1、10:3:1、10:4:1、10:5:1、10:6:1、10:7:1、10:8:1、10:9:1或10:10:1，優(yōu)選10:0.1:1。
優(yōu)選地，所述乙酸乙酯和氘水組合中乙酸乙酯和氘水的體積比為10:1。
本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)一方面不使用氫氣，而是使用氘氣作為氘源，另一方面添加氘水，增加氘源來提高氘代產(chǎn)物生成率。
另一方面，本發(fā)明提供了由如上所述的制備方法制備得到的芳香族氘代甲基化合物。
經(jīng)過本發(fā)明所述的制備方法制備得到的芳香族氘代甲基化合物的氘代率高，更具穩(wěn)定性。
另一方面，本發(fā)明提供如上所述的芳香族氘代甲基化合物在氘代藥物或氘代藥物組合物制備中的應(yīng)用。
本發(fā)明制備的芳香族氘代甲基化合物可以作為氘代藥物或者可制備得到氘代藥物或氘代藥物組合物，可以在達到保持藥物分子活性基本不變的同時，提高藥物藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)或者降低藥物代謝毒性。
相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：
本發(fā)明以氘氣為氘源，將氰基直接催化成氘代甲基，操作簡單，原料便宜易得，產(chǎn)率高，氘代率高，有利于大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明制備得到的芳香族氘代甲基化合物可以作為氘代藥物或者可制備得到氘代藥物或氘代藥物組合物，可以在達到保持藥物分子活性基本不變的同時，提高藥物藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)或者降低藥物代謝毒性。
具體實施方式
下面通過具體實施方式來進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明了，所述實施例僅僅是幫助理解本發(fā)明，不應(yīng)視為對本發(fā)明的具體限制。
實施例1
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將二甲氧基苯甲腈(1g)與含氘水氫氧化鈀(0.1g)混合在氘代甲醇(10ml)中，0.1mpa氘氣壓力下，室溫攪拌18小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到2-氘代甲基苯甲醚，產(chǎn)率90％，氘代率98％。
1hnmr(400mhz,d6-dmso),δ7.15(m,2h),6.92(d,1h),6.84(m,1h)，3.77(s,3h)；gc-ms:ms125。
實施例2
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將二甲氧基苯甲腈(1g)與無水鈀碳(0.1g)混合在氘代甲醇(10ml)中，0.1mpa氘氣壓力下，室溫攪拌48小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到2-氘代甲基苯甲醚，產(chǎn)率92％，氘代率98.3％。
實施例3
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將二甲氧基苯甲腈(1g)與無水鈀碳(0.1g)混合在氘代甲醇(10ml)中，0.1mpa氘氣壓力下，60度攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到2-氘代甲基苯甲醚，產(chǎn)率90％，氘代率98.2％。
實施例4
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將二甲氧基苯甲腈(1g)與鈀碳(0.1g)混合在四氫呋喃：氘代甲醇：氘水(10ml：0.5ml：1ml)中，0.1mpa氘氣壓力下，60度攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到2-氘代甲基苯甲醚，產(chǎn)率94％，氘代率98.5％。
實施例5
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將二甲氧基苯甲腈(1g)與鈀碳(0.1g)混合在乙酸乙酯：氘水(10ml：1ml)中，2mpa氘氣壓力下，100度攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到2-氘代甲基苯甲醚，產(chǎn)率100％，氘代率98.5％。
實施例6
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將二甲氧基苯甲腈(1g)與鈀碳(0.1g)混合在正己烷(10ml)中，0.1mpa氘氣壓力下，60度攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到2-氘代甲基苯甲醚，產(chǎn)率92％，氘代率98％。
實施例7
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將二甲氧基苯甲腈(1g)與鈀碳(0.1g)混合在正己烷：氘水(10ml：1ml)中，0.1mpa氘氣壓力下，60度攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到2-氘代甲基苯甲醚，產(chǎn)率90％，氘代率98.6％。
實施例8
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將二甲氧基苯甲腈(1g)與鈀碳(0.1g)混合在環(huán)己烷：氘水(10ml：1ml)中，0.1mpa氘氣壓力下，60度攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到2-氘代甲基苯甲醚，產(chǎn)率95％，氘代率98.5％。
實施例9
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將二甲氧基苯甲腈(1g)與鈀碳(0.3g)混合在正己烷：氘水(20ml：2ml)中，3mpa氘氣壓力下，100度攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到2-氘代甲基苯甲醚，產(chǎn)率93％，氘代率98.2％。
實施例10
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將二甲氧基苯甲腈(5g)與鈀碳(0.5g)混合在正己烷：氘水(10ml：1ml)中，2mpa氘氣壓力下，100度攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到2-氘代甲基苯甲醚，產(chǎn)率91％，氘代率98％。
實施例11
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將二甲氧基苯甲腈(5g)與鈀碳(0.1g)混合在正己烷：氘水(5ml：0.5ml)中，2mpa氘氣壓力下，120度攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到2-氘代甲基苯甲醚，產(chǎn)率91％，氘代率98.3％。
實施例12
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將2-氰基苯酚(1g)與鈀碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(10ml：1ml：1ml)中，2mpa氘氣壓力下，100度攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到氘代甲基苯酚，產(chǎn)率90％，氘代率98％。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ7.08-7.15(m,2h),6.85-6.89(t,1h),6.78-6.80(d,1h)；gc-ms：ms111。
實施例13
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將4-氰基苯酚(1g)與鈀碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(10ml：1ml：1ml)中，2mpa氘氣壓力下，100度攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到4-氘代甲基苯酚，產(chǎn)率90％，氘代率98％。
gc-ms：ms111。
實施例14
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將4-氰基苯甲酸甲酯(1g)與鈀碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(20ml：2ml：2ml)中，2mpa氘氣壓力下，100度攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到4-氘代甲基苯甲酸甲酯,產(chǎn)率80％，氘代率98％。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ7.93-7.95(m,2h),7.24-7.28(m,2h),3.91(s,3h)。
實施例15
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將2-氰基苯甲酸甲酯(1g)與鈀碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(20ml：2ml：2ml)中，2mpa氘氣壓力下，100度攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到2-氘代甲基苯甲酸甲酯，產(chǎn)率50％，氘代率98％。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ7.91-7.93(m,1h),7.39-7.4(m,1h),7.24-7.27(m,2h),3.91(s,3h)；gc-ms：ms153。
實施例16
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將苯甲氰(1g)與鈀碳(0.1g)混合在正己烷：氘水(20ml：2ml)中，2mpa氘氣壓力下，100度攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到氘代甲苯，產(chǎn)率90％，氘代率98％。
gc-ms:r.time3.549ms95。
實施例17
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將4-氰基聯(lián)苯(1g)與鈀碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(20ml：2ml：2ml)中，2mpa氘氣壓力下，100度攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到4-氘代甲基苯甲酸甲酯，產(chǎn)率70％，氘代率98％。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ7.63-7.61(d,2h),7.52-7.54(d,2h),7.44-7.48(m,2h),7.36-7.38(m,1h),7.28-7.30(m,2h)。
實施例18
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將2-萘氰(1g)與鈀碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(20ml：2ml：2ml)中，2mpa氘氣壓力下，100度攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到2-氘代甲基萘氰，產(chǎn)率60％，氘代率98％。
gc-ms:r.time6.6,ms145。
實施例19
在本實施例中，通過以下制備方法制備芳香族氘代甲基化合物，反應(yīng)式如下：
將5-氰基吲哚(1g)與鈀碳(0.1g)混合在正己烷：乙酸乙酯：氘水(20ml：2ml：2ml)中，2mpa氘氣壓力下，100度攪拌24小時，反應(yīng)結(jié)束后，過濾得到氘代產(chǎn)物，產(chǎn)率90％，氘代率98％。
1hnmr(400mhz,cdcl3),δ6.98(s,1h),6.85-6.87-7.54(m,1h),6.64-6.65(m,1h),3.54(s,2h)；gc-ms:r.time6.653,ms138。
申請人聲明，本發(fā)明通過上述實施例來說明本發(fā)明的詳細方法，但本發(fā)明并不局限于上述詳細方法，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細方法才能實施。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對本發(fā)明的任何改進，對本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護范圍和公開范圍之內(nèi)。