本申請是2012年08月24日提交的發(fā)明名稱為“某些化學(xué)實體、組合物及方法”的第201280052615.8號中國專利申請(國際申請?zhí)杙ct/us2012/052390)的分案申請。

交叉引用

本申請要求2011年8月26日提交的美國臨時申請系列號61/528,033和2011年8月27日提交的61/528,151的權(quán)益，這些申請通過引用并入本文。

背景技術(shù)：

至少有400種酶被鑒定為蛋白激酶。這些酶催化目標(biāo)蛋白質(zhì)底物的磷酸化。磷酸化通常是磷酸基團從atp到蛋白質(zhì)底物的轉(zhuǎn)移反應(yīng)。磷酸會轉(zhuǎn)移至目標(biāo)底物中的特定結(jié)構(gòu)，即酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基。因為這些氨基酸殘基是磷?；D(zhuǎn)移的目標(biāo)結(jié)構(gòu)，所以這些蛋白激酶通常被稱為酪氨酸激酶或絲氨酸/蘇氨酸激酶。

在酪氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基處的磷酸化反應(yīng)和相反作用的磷酸酶反應(yīng)參與不計其數(shù)的細(xì)胞過程，這些細(xì)胞過程是對不同細(xì)胞內(nèi)信號的響應(yīng)(通常通過細(xì)胞受體介導(dǎo))、細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)和細(xì)胞過程的激活或去活化的基礎(chǔ)。一連串的蛋白激酶通常參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且對于這些細(xì)胞過程的實現(xiàn)是必要的。由于蛋白激酶普遍存在于這些過程中，可發(fā)現(xiàn)蛋白激酶作為質(zhì)膜的必不可少的部分或作為細(xì)胞質(zhì)酶或位于細(xì)胞核中，通常作為酶復(fù)合體的成分。在很多情況下，這些蛋白激酶是決定細(xì)胞過程在細(xì)胞內(nèi)何處及何時發(fā)生的酶和結(jié)構(gòu)蛋白復(fù)合物的一個必要元素。

因而，鑒定通過調(diào)節(jié)酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶的活性來特異性地抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞增殖從而控制和調(diào)節(jié)異常的或不當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖、分化或代謝的有效小化合物是所期望的。特別是，鑒定能夠特異性地抑制對導(dǎo)致癌癥過程必不可少的激酶的功能的化合物將是有益的。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

在一方面，提供了式i的化合物

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中

r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r10獨立地為氫、氰基、鹵素、羥基、疊氮基、硝基、羧基、亞磺?；⑼榱蚧?、磺?；?、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基氧基、任選取代的雜環(huán)烷基氧基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的氨基、任選取代的?；?、任選取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基、任選取代的氨基磺酰基、任選取代的甲脒基(carbamimidoyl)或任選取代的炔基；

r9為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；且

r11為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

在一些實施方案中，r1為氫、氰基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的氨基、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜芳基。在一個實施方案中，r1為任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜芳基。在進一步的實施方案中，r1為任選取代的嗎啉基、任選取代的哌嗪基、任選取代的咪唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的吡啶基。

在一些實施方案中，r2、r3、r4和r5獨立地為氫、鹵素、任選取代的烷氧基或任選取代的烷基。在一個實施方案中，r3、r4和r5為氫。

在一些實施方案中，r6、r7、r8和r10獨立地為氫、氰基或鹵素。在一個實施方案中，r6和r10各自獨立地為鹵素。在進一步的實施方案中，r7為鹵素。在又一進一步的實施方案中，r8為氫。在另一個實施方案中，r6、r7和r10為氟。在進一步的實施方案中，r8為氫。

在一些實施方案中，r9為任選取代的低級烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。在一個實施方案中，r9為任選取代的低級烷基。在進一步的實施方案中，r9為任選取代的丙基。

在一些實施方案中，r11為氫或任選取代的低級烷基。在一個實施方案中，r11為氫。

在一些實施方案中，r1為任選取代的嗎啉基、任選取代的哌嗪基、任選取代的咪唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的吡啶基，且r6和r10各自獨立地為鹵素。在一個實施方案中，r7為鹵素。在另一個實施方案中，r6、r7和r10中的至少兩個基團為氟。在進一步的實施方案中，r6、r7和r10為氟。

在一些實施方案中，r6和r10各自獨立地為鹵素，且r9為任選取代的低級烷基。在一個實施方案中，r7為鹵素。在進一步的實施方案中，r6、r7和r10為氟，且r9為任選取代的低級烷基。

在一些實施方案中，r1為任選取代的嗎啉基、任選取代的哌嗪基、任選取代的咪唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的吡啶基，且r9為任選取代的低級烷基。

在一些實施方案中，r1為任選取代的嗎啉基、任選取代的哌嗪基、任選取代的咪唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的吡啶基，r6、r7和r10各自獨立地為鹵素，且r9為任選取代的低級烷基。在一個實施方案中，r1為任選取代的嗎啉基或任選取代的哌嗪基，r6、r7和r10各自為氟，且r9為任選取代的低級烷基。在進一步的實施方案中，r11為氫。在又一進一步的實施方案中，r8為氫。

在另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和本文所述的化合物或任一種化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。該藥物組合物可配制成片劑、膠囊、粉劑、液體、懸浮液、栓劑或氣霧劑的形式。該藥物組合物可以與使用該組合物治療患有癌癥的受試者的說明書一起包裝。

在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療受試者的癌癥的方法，其包括對有需要的受試者施用治療有效量的本文所述的化合物或任一種化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。所述癌癥可以是結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、軟骨瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤(ewing'stumor)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管原癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯腫瘤、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病和急性髓細(xì)胞性白血病(成髓細(xì)胞白血病、前髓細(xì)胞白血病、粒單核細(xì)胞白血病、單核細(xì)胞白血病和紅白血病)；慢性白血病(慢性髓細(xì)胞(粒細(xì)胞)性白血病和慢性淋巴細(xì)胞性白血病)；和真性紅細(xì)胞增多癥、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫(waldenstrom)巨球蛋白血癥或重鏈疾病。在進一步的實施方案中，所述癌癥是黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、卵巢癌或結(jié)腸癌。該黑素瘤可以是無法切除的或轉(zhuǎn)移性黑素瘤。

在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療有需要的受試者中由raf介導(dǎo)的病癥的方法，包括向該受試者施用治療有效量的本文所述的化合物或任一種化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。

在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療有需要的受試者的病癥的方法，包括：a)確定從受試者分離的生物樣品中b-raf(braf)突變的存在與否；和b)如果確定在受試者中存在braf突變，則對該受試者施用治療有效量的本文所述的化合物或任一種化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。

braf突變可以是v600e或可位于密碼子600中。在一些實施方案中，確定braf突變的存在與否包括從生物樣品擴增b-raf核酸并對擴增的核酸進行測序。在其它一些實施方案中，確定braf突變的存在與否包括使用突變b-raf多肽的結(jié)合劑來檢測生物樣品中的突變b-raf多肽。該結(jié)合劑可以是抗體。生物樣品可從受試者的腫瘤中分離。

在一些實施方案中，所述病癥為癌癥。該癌癥可以是結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、軟骨瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管原癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯腫瘤、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病和急性髓細(xì)胞性白血病(成髓細(xì)胞白血病、前髓細(xì)胞白血病、粒單核細(xì)胞白血病、單核細(xì)胞白血病和紅白血病)；慢性白血病(慢性髓細(xì)胞(粒細(xì)胞)性白血病和慢性淋巴細(xì)胞性白血病)；和真性紅細(xì)胞增多癥、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥或重鏈疾病。在進一步的實施方案中，所述癌癥是黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌、卵巢癌或結(jié)腸癌。該黑素瘤可以是無法切除的或轉(zhuǎn)移性黑素瘤。

本文所述的治療方法可進一步包括施用額外的抗癌劑和/或細(xì)胞毒性劑。

援引并入

在本說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請均以相同的程度通過引用整體并入本文，如同明確且單獨地指出每個單獨的出版物、專利或?qū)＠暾埦ㄟ^引用并入一樣。

發(fā)明詳述

本文所用的以下詞語和短語通常意指具有如下闡述的含義，除非使用它們的上下文中另有說明。

以下縮寫和術(shù)語自始至終具有所指出的含義：

acoh＝乙酸

boc＝叔丁氧羰基

c-＝環(huán)

dcc＝二環(huán)己基碳二亞胺

diea＝n,n-二異丙基乙胺

dmap＝4-二甲基氨基吡啶

edc＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺

eq＝當(dāng)量

et＝乙基

etoac或ea＝乙酸乙酯

etoh＝乙醇

g＝克

h或hr＝小時

hbtu＝o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n′,n′-四甲基脲六氟磷酸鹽

hobt＝羥基苯并三唑

hplc＝高壓液相色譜法

i-＝異

kg或kg＝千克

l或l＝升

lc/ms＝lcms＝液相色譜-質(zhì)譜法

lrms＝低分辨率質(zhì)譜法

m/z＝質(zhì)荷比

me＝甲基

meoh＝甲醇

mg＝毫克

min＝分鐘

ml＝毫升

mmol＝毫摩爾

n-＝正

naoac＝乙酸鈉

pe＝石油醚

ph＝苯基

prep＝制備的

quant.＝定量的

rp-hplc＝反相高壓液相色譜法

rt或rt＝室溫

s-＝sec-＝仲

t-＝tert-＝叔

thf＝四氫呋喃

tlc＝薄層色譜法

uv＝紫外線

如本文所用的，當(dāng)任何變量在化學(xué)式中出現(xiàn)超過一次時，其在每次出現(xiàn)時的定義獨立于其在每一其它出現(xiàn)時的定義。

如本文所用的，不在兩個字母或符號之間的破折號(“-”)用于表示取代基的連接點。例如，-conh2通過碳原子連接。

本文所用的“任選的”或“任選地”表示隨后所述的事件或情況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，且說明書包括其中該事件或情況發(fā)生的情形和其中該事件或情況不發(fā)生的情形。例如，“任選取代的烷基”包括如下定義的“烷基”和“取代的烷基”兩者。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，對于含有一個或多個取代基的任何基團，此類基團無意引入在空間上不現(xiàn)實的、在合成上不可行的和/或本質(zhì)上不穩(wěn)定的任何取代或取代方式。

本文所用的“烷基”指具有指定數(shù)目的碳原子(通常是1至20個碳原子，例如1至8個碳原子，例如1至6個碳原子)的直鏈和支鏈。例如，c1-c6烷基包括具有1至6個碳原子的直鏈和支鏈烷基。當(dāng)對具有具體數(shù)目的碳的烷基殘基(residue)進行命名時，意在包括具有該數(shù)目的碳的全部直鏈和支鏈形式；因此，例如，“丁基”表示包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和異丙基?！暗图壨榛敝妇哂?至6個碳的烷基基團。烷基基團的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亞烷基是烷基的子集(subset)，是指與烷基相同但具有兩個連接點的基團。亞烷基基團通常具有2至20個碳原子，例如2至8個碳原子，例如2至6個碳原子。例如，c0亞烷基表示共價鍵，c1亞烷基是亞甲基基團。

本文所用的“烯基”指具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和的支鏈或直鏈烷基基團，所述雙鍵是通過從母體烷基的相鄰的碳原子上去除一分子氫而得到的。所述基團可以圍繞該雙鍵呈順式或反式構(gòu)型。典型的烯基基團包括但不限于乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基；等等。烯基基團在某些實施方案中具有2至20個碳原子，而在其它實施方案中具有2至6個碳原子。“低級烯基”指具有2至6個碳的烯基基團。

本文所用的“炔基”指具有至少一個碳-碳叁鍵的不飽和的支鏈或直鏈烷基基團，所述叁鍵是通過從母體烷基的相鄰的碳原子上去除兩分子氫而得到的。典型的炔基基團包括但不限于乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基；等等。炔基基團在某些實施方案中具有2至20個碳原子，而在其它實施方案中具有3至6個碳原子。“低級炔基”指具有2至6個碳的炔基基團。

本文所用的“環(huán)烷基”指非芳族碳環(huán)，其通常具有3至7個環(huán)碳原子。所述環(huán)可以是飽和的或具有一個或多個碳-碳雙鍵。環(huán)烷基基團的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基，以及橋連的和籠形的(caged)環(huán)基團，如降冰片烷。

本文所用的術(shù)語“烷氧基”指具有通過氧橋連接的指定數(shù)目的碳原子的烷基基團，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基基團通常具有通過氧橋連接的1至7個碳原子?！暗图壨檠趸敝妇哂?至6個碳的烷氧基基團。

本文所用的“?；敝富鶊Fh-c(o)-、(烷基)-c(o)-、(環(huán)烷基)-c(o)-、(芳基)-c(o)-、(雜芳基)-c(o)-和(雜環(huán)烷基)-c(o)-，其中所述基團通過羰基官能團與母體結(jié)構(gòu)連接，且其中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基如本文所述。?；哂兄付〝?shù)目的碳原子，其中酮基的碳包含于計數(shù)的碳原子內(nèi)。例如，c2?；鶠榫哂惺絚h3(c＝o)-的乙?；?。

本文所用的“甲酰基”指基團-c(o)h。

本文所用的“烷氧羰基”指通過羰基碳連接的式(烷氧基)(c＝o)-的基團，其中烷氧基基團具有指定數(shù)目的碳原子。因此，c1-c6烷氧羰基基團是通過其氧與羰基連接基(linker)連接的具有l(wèi)至6個碳原子的烷氧基基團。

本文所用的“疊氮基”指基團-n3。

本文所用的“氨基”指基團-nh2。

本文所用的“單和二(烷基)氨基”指仲烷基氨基和叔烷基氨基，其中烷基基團如上所定義并具有指定數(shù)目的碳原子。烷基氨基基團的連接點在氮上。單和二烷基氨基基團的實例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。

本文所用的“氨基羰基”是指基團-conr^br^c，其中

r^b選自h、任選取代的c1-c6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基、任選取代的烷氧基；且

r^c選自氫和任選取代的c1-c4烷基；或者

r^b和r^c與它們所結(jié)合的氮一起形成任選取代的4元至8元含氮雜環(huán)烷基，所述含氮雜環(huán)烷基在雜環(huán)烷基環(huán)中任選地包含1個或2個選自o、n和s的另外的雜原子；

其中各取代的基團獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基獨立地選自c1-c4烷基、芳基、雜芳基、芳基-c1-c4烷基-、雜芳基-c1-c4烷基-、c1-c4鹵代烷基、-oc1-c4烷基、-oc1-c4烷基苯基、-c1-c4烷基-oh、-oc1-c4鹵代烷基、鹵素、-oh、-nh2、-c1-c4烷基-nh2、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基苯基)、-nh(c1-c4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基的取代基)、-co2h、-c(o)oc1-c4烷基、-con(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-conh(c1-c4烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c4烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c4烷基、-c(o)c1-c4烷基苯基、-c(o)c1-c4鹵代烷基、-oc(o)c1-c4烷基、-so2(c1-c4烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c4鹵代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c4烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c4烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c4鹵代烷基)。

本文所用的“芳基”指：6元碳環(huán)芳族環(huán)，例如苯；雙環(huán)環(huán)系，其中至少一個環(huán)是碳環(huán)芳族環(huán)，例如萘、1,2-二氫化茚和1,2,3,4-四氫化萘；和三環(huán)環(huán)系，其中至少一個環(huán)是碳環(huán)芳族環(huán)，例如芴。

例如，芳基包括與4元至8元雜環(huán)烷基環(huán)稠合的6元碳環(huán)芳族環(huán)，所述雜環(huán)烷基環(huán)含有一個或多個選自n、o和s的雜原子。對于其中只有一個環(huán)是碳環(huán)芳族環(huán)的此類稠合的雙環(huán)環(huán)系，連接點可以在碳環(huán)芳族環(huán)或雜環(huán)烷基環(huán)上。由取代的苯衍生物形成且在環(huán)原子上具有自由價的二價基團被稱為取代的亞苯基基團。通過從具有自由價的碳原子上去除一個氫原子而由名稱以“基”結(jié)尾的一價多環(huán)烴基團衍生的二價基團通過在相應(yīng)的一價基團的名稱上加上“亞”來命名，例如具有兩個連接點的萘基基團被稱為亞萘基。然而，芳基不以任何方式包括雜芳基或與雜芳基重疊，雜芳基在以下單獨定義。因此，如果一個或多個碳環(huán)芳族環(huán)與雜環(huán)烷基芳族環(huán)稠合，則所得環(huán)系是雜芳基而不是芳基，如本文所定義。

本文所用的“芳氧基”指基團-o-芳基。

本文所用的“芳烷基”指基團-烷基-芳基。

本文所用的“甲脒基”指基團-c(＝nh)-nh2。

本文所用的“取代的甲脒基”指基團-c(＝nr^e)-nr^fr^g，其中

r^e選自氫、氰基、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)烷基；且

r^f和r^g獨立選自氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)烷基，

條件是r^e、r^f和r^g中的至少一個不是氫，且其中取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基分別指其中一個或多個(如至多5個，例如至多3個)氫原子被獨立選自如下基團的取代基所替換的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基：

-r^a、-or^b、任選取代的氨基(包括-nr^ccor^b、-nr^cco2r^a、-nr^cconr^br^c、-nr^bc(nr^c)nr^br^c、-nr^bc(ncn)nr^br^c和-nr^cso2r^a)、鹵素、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基的取代基)、任選取代的?；?如-cor^b)、任選取代的烷氧羰基(如-co2r^b)、氨基羰基(如-conr^br^c)、-ocor^b、-oco2r^a、-oconr^br^c、-op(o)(or^b)or^c、烷硫基(如sr^b)、亞磺?；?如-sor^a)和磺?；?如-so2r^a和-so2nr^br^c)，

其中r^a選自任選取代的c1-c6烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；

r^b選自h、任選取代的c1-c6烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；且

r^c選自氫和任選取代的c1-c4烷基；或者

r^b和r^c與它們所連接的氮形成任選取代的雜環(huán)烷基基團；且

其中各任選取代的基團為未取代的或獨立被一個或多個(如一個、兩個或三個)取代基取代，該取代基獨立地選自c1-c4烷基、芳基、雜芳基、芳基-c1-c4烷基-、雜芳基-c1-c4烷基-、c1-c4鹵代烷基、-oc1-c4烷基、-oc1-c4烷基苯基、-c1-c4烷基-oh、-oc1-c4鹵代烷基、鹵素、-oh、-nh2、-c1-c4烷基-nh2、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基苯基)、-nh(c1-c4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或雜芳基的取代基)、-co2h、-c(o)oc1-c4烷基、-con(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-conh(c1-c4烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c4烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c4烷基、-c(o)c1-c4苯基、-c(o)c1-c4鹵代烷基、-oc(o)c1-c4烷基、-so2(c1-c4烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c4鹵代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c4烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c4烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c4鹵代烷基)。

本文所用的“鹵代(halo)”指氟代、氯代、溴代和碘代，而術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。

本文所用的“鹵代烷基”指被1個或多個鹵素原子(至多為最大允許數(shù)目的鹵素原子)取代的、具有特定數(shù)目的碳原子的如上定義的烷基。鹵代烷基的實例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。

本文所用的“雜芳基”指：

5元至7元芳族單環(huán)，其含有一個或多個(例如1至4個，或在某些實施方案中是1至3個)選自n、o和s的雜原子且其余環(huán)原子是碳；

雙環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)，其含有一個或多個(例如1至4個，或在某些實施方案中是1至3個)選自n、o和s的雜原子且其余環(huán)原子是碳，且其中至少一個雜原子存在于芳族環(huán)中；和

三環(huán)雜環(huán)烷基環(huán)，其含有一個或多個(例如1至5個，或在某些實施方案中是1至4個)選自n、o和s的雜原子且其余環(huán)原子是碳，且其中至少一個雜原子存在于芳族環(huán)中。

例如，雜芳基包括與4元至8元環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)稠合的5元至7元雜環(huán)烷基芳族環(huán)。對于其中只有一個環(huán)含有一個或多個雜原子的此類稠合的雙環(huán)雜芳基環(huán)系，連接點可以在任一環(huán)上。當(dāng)雜芳基基團中s和o原子的總數(shù)超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。在某些實施方案中，雜芳基基團中s和o原子的總數(shù)不超過2。在某些實施方案中，芳族雜環(huán)中s和o原子的總數(shù)不超過1。雜芳基基團的實例包括但不限于(從指定為優(yōu)先級1的連接位置編號)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,3-吡唑啉基、2,4-咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、噠嗪基、三唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡唑基和5,6,7,8-四氫異喹啉基。通過從具有自由價的原子上去除一個氫原子而由名稱以“基”結(jié)尾的一價雜芳基基團衍生的二價基團通過在相應(yīng)的一價基團的名稱上加上“亞”來命名，例如具有兩個連接點的吡啶基基團是亞吡啶基。雜芳基不包括芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基或不與芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基重疊，如本文所定義。

取代的雜芳基還包括被一個或多個氧根(oxide)(-o^-)取代基取代的環(huán)系，如吡啶基n-氧化物(n-oxide)。

本文所用的“雜環(huán)烷基”指單個非芳族環(huán)，其通常具有3至8個環(huán)原子，除1-3個獨立選自氧、硫和氮的雜原子以外還含有至少2個碳原子，以及包含前述雜原子中的至少一種的組合。所述環(huán)可以是飽和的或具有一個或多個碳-碳雙鍵。合適的雜環(huán)烷基基團包括例如(從指定為優(yōu)先級1的連接位置編號)2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁基、吡喃基、2,3-二氫呋喃基或2,5-二氫呋喃基。還考慮嗎啉基基團，包括2-嗎啉基和3-嗎啉基(編號中將氧指定為優(yōu)先級1)。取代的雜環(huán)烷基還包括被一個或多個氧代(＝o)或氧根(-o^-)取代基取代的環(huán)系，如哌啶基n-氧化物、嗎啉基-n-氧化物、1-氧代-1-硫代嗎啉基和1,1-二氧代-1-硫代嗎啉基。

“雜環(huán)烷基”還包括雙環(huán)環(huán)系，其中一個非芳族環(huán)(通常具有3至7個環(huán)原子)，除1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子以外還含有至少2個碳原子，以及包含前述雜原子中的至少一種的組合；且另一個環(huán)(通常具有3至7個環(huán)原子)任選地含有1-3個獨立地選自氧、硫和氮的雜原子，并且是非芳族的。

本文所用的“烷硫基(sulfanyl)”指以下基團：-s-(任選取代的(c1-c6)烷基)、-s-(任選取代的環(huán)烷基)、-s-(任選取代的芳基)、-s-(任選取代的雜芳基)和-s-(任選取代的雜環(huán)烷基)。因此，烷硫基包括基團c1-c6烷基硫基。

本文所用的“亞磺?；敝敢韵禄鶊F：-s(o)-(任選取代的(c1-c6)烷基)、-s(o)-(任選取代的環(huán)烷基)、-s(o)-(任選取代的芳基)、-s(o)-(任選取代的雜芳基)、-s(o)-(任選取代的雜環(huán)烷基)和-s(o)-(任選取代的氨基)。

本文所用的“磺?；敝敢韵禄鶊F：-s(o2)-(任選取代的(c1-c6)烷基)、-s(o2)-(任選取代的環(huán)烷基)、-s(o2)-(任選取代的芳基)、-s(o2)-(任選取代的雜芳基)、-s(o2)-(任選取代的雜環(huán)烷基)和-s(o2)-(任選取代的氨基)。

本文所用的“取代的”指指定原子或基團上的任何一個或多個氫被選自指定基團的取代基所替換，條件是沒有超過指定原子的正常價。當(dāng)取代基為氧代(即，＝o)時，則該原子上的兩個氫被替換。取代基和/或變量的組合只有在此類組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物或有用的合成中間體時才是允許的。穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)意在表示足夠牢固從而能夠經(jīng)受從反應(yīng)混合物中分離及隨后配制成至少具有實用性的試劑的化合物。除非另有說明，將取代基命名到核心結(jié)構(gòu)中。例如，應(yīng)理解，當(dāng)列舉(環(huán)烷基)烷基作為可能的取代基時，該取代基與核心結(jié)構(gòu)的連接點在該烷基部分中。

除非另有明確定義，本文所用的術(shù)語“取代的”烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基分別指這樣的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基，其中一個或多個(如至多5個，例如至多3個)氫原子被獨立選自以下基團的取代基所替換：

-r^a、-or^b、任選取代的氨基(包括-nr^ccor^b、-nr^cco2r^a、-nr^cconr^br^c、-nr^bc(nr^c)nr^br^c、-nr^bc(ncn)nr^br^c和-nr^cso2r^a)、鹵素、氰基、疊氮基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基)、任選取代的酰基(如-cor^b)、任選取代的烷氧羰基(如-co2r^b)、氨基羰基(如-conr^br^c)、-ocor^b、-oco2r^a、-oconr^br^c、-op(o)(or^b)or^c、烷硫基(如sr^b)、亞磺?；?如-sor^a)和磺酰基(如-so2r^a和-so2nr^br^c)，其中

r^a選自任選取代的c1-c6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；r^b選自氫、任選取代的c1-c6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；且

r^c選自氫和任選取代的c1-c4烷基；或者

r^b和r^c以及與其連接的氮形成任選取代的雜環(huán)烷基基團；且

其中各任選取代的基團是未取代的，或獨立地被一個或多個(如一個、兩個或三個)取代基取代，該取代基獨立選自c1-c4烷基、芳基、雜芳基、芳基-c1-c4烷基-、雜芳基-c1-c4烷基-、c1-c4鹵代烷基、-oc1-c4烷基、-oc1-c4烷基苯基、-c1-c4烷基-oh、-oc1-c4鹵代烷基、鹵素、-oh、-nh2、-c1-c4烷基-nh2、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基苯基)、-nh(c1-c4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基)、-co2h、-c(o)oc1-c4烷基、-con(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-conh(c1-c4烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c4烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c4烷基、-c(o)c1-c4烷基苯基、-c(o)c1-c4鹵代烷基、-oc(o)c1-c4烷基、-so2(c1-c4烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c4鹵代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c4烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c4烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c4鹵代烷基)。

本文所用的“取代的?；敝富鶊F(取代的烷基)-c(o)-、(取代的環(huán)烷基)-c(o)-、(取代的芳基)-c(o)-、(取代的雜芳基)-c(o)-和(取代的雜環(huán)烷基)-c(o)-，其中所述基團通過羰基官能團與母體結(jié)構(gòu)連接，且其中取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基分別指這樣的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基，其中一個或多個(如至多5個，例如至多3個)氫原子被獨立選自以下基團的取代基所替換：

-r^a、-or^b、任選取代的氨基(包括-nr^ccor^b、-nr^cco2r^a、-nr^cconr^br^c、-nr^bc(nr^c)nr^br^c、-nr^bc(ncn)nr^br^c和-nr^cso2r^a)、鹵素、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基)、任選取代的?；?如-cor^b)、任選取代的烷氧羰基(如-co2r^b)、氨基羰基(如-conr^br^c)、-ocor^b、-oco2r^a、-oconr^br^c、-op(o)(or^b)or^c、烷硫基(如sr^b)、亞磺?；?如-sor^a)和磺?；?如-so2r^a和-so2nr^br^c)，

其中r^a選自任選取代的c1-c6烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；

r^b選自氫、任選取代的c1-c6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；且

r^c選自氫和任選取代的c1-c4烷基；或者

r^b和r^c以及與其連接的氮形成任選取代的雜環(huán)烷基基團；且

其中各任選取代的基團是未被取代的，或獨立地被一個或多個(如一個、兩個或三個)取代基取代，該取代基獨立地選自c1-c4烷基、芳基、雜芳基、芳基-c1-c4烷基-、雜芳基-c1-c4烷基-、c1-c4鹵代烷基、-oc1-c4烷基、-oc1-c4烷基苯基、-c1-c4烷基-oh、-oc1-c4鹵代烷基、鹵素、-oh、-nh2、-c1-c4烷基-nh2、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基苯基)、-nh(c1-c4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基)、-co2h、-c(o)oc1-c4烷基、-con(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-conh(c1-c4烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c4烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c4烷基、-c(o)c1-c4烷基苯基、-c(o)c1-c4鹵代烷基、-oc(o)c1-c4烷基、-so2(c1-c4烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c4鹵代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c4烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c4烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c4鹵代烷基)。

本文所用的術(shù)語“取代的烷氧基”指其中烷基成分被取代的烷氧基(即，-o-(取代的烷基))，其中“取代的烷基”指其中一個或多個(如至多5個，例如至多3個)氫原子被獨立選自以下基團的取代基所替換的烷基：

-r^a、-or^b、任選取代的氨基(包括-nr^ccor^b、-nr^cco2r^a、-nr^cconr^br^c、-nr^bc(nr^c)nr^br^c、-nr^bc(ncn)nr^br^c和-nr^cso2r^a)、鹵素、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基)、任選取代的?；?如-cor^b)、任選取代的烷氧羰基(如-co2r^b)、氨基羰基(如-conr^br^c)、-ocor^b、-oco2r^a、-oconr^br^c、-op(o)(or^b)or^c、烷硫基(如sr^b)、亞磺酰基(如-sor^a)和磺?；?如-so2r^a和-so2nr^br^c)，

其中r^a選自任選取代的c1-c6烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；

r^b選自h、任選取代的c1-c6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；且

r^c選自氫和任選取代的c1-c4烷基；或者

r^b和r^c以及與其連接的氮形成任選取代的雜環(huán)烷基基團；且

其中各任選取代的基團是未被取代的，或獨立地被一個或多個(如一個、兩個或三個)取代基取代，該取代基獨立地選自c1-c4烷基、芳基、雜芳基、芳基-c1-c4烷基-、雜芳基-c1-c4烷基-、c1-c4鹵代烷基、-oc1-c4烷基、-oc1-c4烷基苯基、-c1-c4烷基-oh、-oc1-c4鹵代烷基、鹵素、-oh、-nh2、-c1-c4烷基-nh2、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基苯基)、-nh(c1-c4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基)、-co2h、-c(o)oc1-c4烷基、-con(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-conh(c1-c4烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c4烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c4烷基、-c(o)c1-c4烷基苯基、-c(o)c1-c4鹵代烷基、-oc(o)c1-c4烷基、-so2(c1-c4烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c4鹵代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c4烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c4烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c4鹵代烷基)。

在一些實施方案中，取代的烷氧基基團是“多烷氧基”或-o-(任選取代的亞烷基)-(任選取代的烷氧基)，且包括諸如-och2ch2och3的基團，和二醇醚(如聚乙二醇)的殘基，和-o(ch2ch2o)xch3，其中x是2-20的整數(shù)，如2-10，例如2-5。另一種取代的烷氧基基團是羥基烷氧基或-och2(ch2)yoh，其中y是1-10的整數(shù)，如1-4。

本文所用的“取代的烷氧羰基”指基團(取代的烷基)-o-c(o)-，其中所述基團通過羰基官能團與母體結(jié)構(gòu)連接，且其中“取代的”指烷基中一個或多個(如至多5個，例如至多3個)氫原子被獨立選自以下基團的取代基所替換：

-r^a、-or^b、任選取代的氨基(包括-nr^ccor^b、-nr^cco2r^a、-nr^cconr^br^c、-nr^bc(nr^c)nr^br^c、-nr^bc(ncn)nr^br^c和-nr^cso2r^a)、鹵素、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基)、任選取代的酰基(如-cor^b)、任選取代的烷氧羰基(如-co2r^b)、氨基羰基(如-conr^br^c)、-ocor^b、-oco2r^a、-oconr^br^c、-op(o)(or^b)or^c、烷硫基(如sr^b)、亞磺?；?如-sor^a)和磺?；?如-so2r^a和-so2nr^br^c)，

其中r^a選自任選取代的c1-c6烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；

r^b選自h、任選取代的c1-c6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；且

r^c選自氫和任選取代的c1-c4烷基；或者

r^b和r^c以及與其連接的氮形成任選取代的雜環(huán)烷基基團；且

其中各任選取代的基團是未被取代的，或獨立地被一個或多個(如一個、兩個或三個)取代基取代，該取代基獨立地選自c1-c4烷基、芳基、雜芳基、芳基-c1-c4烷基-、雜芳基-c1-c4烷基-、c1-c4鹵代烷基、-oc1-c4烷基、-oc1-c4烷基苯基、-c1-c4烷基-oh、-oc1-c4鹵代烷基、鹵素、-oh、-nh2、-c1-c4烷基-nh2、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基苯基)、-nh(c1-c4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基)、-co2h、-c(o)oc1-c4烷基、-con(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-conh(c1-c4烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c4烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c4烷基、-c(o)c1-c4烷基苯基、-c(o)c1-c4鹵代烷基、-oc(o)c1-c4烷基、-so2(c1-c4烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c4鹵代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c4烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c4烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c4鹵代烷基)。

本文所用的“取代的氨基”指基團-nhr^d或-nr^dr^e，其中r^d選自羥基、甲?；?、任選取代的烷氧基、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的?；?、任選取代的甲脒基、氨基羰基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的烷氧羰基、亞磺?；突酋；?，且其中r^e選自任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)烷基，且其中取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基分別指這樣的烷基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)烷基和雜芳基，其中一個或多個(如至多5個，例如至多3個)氫原子被獨立選自以下基團的取代基所替換：

-r^a、-or^b、任選取代的氨基(包括-nr^ccor^b、-nr^cco2r^a、-nr^cconr^br^c、-nr^bc(nr^c)nr^br^c、-nr^bc(ncn)nr^br^c和-nr^cso2r^a)、鹵素、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基)、任選取代的?；?如-cor^b)、任選取代的烷氧羰基(如-co2r^b)、氨基羰基(如-conr^br^c)、-ocor^b、-oco2r^a、-oconr^br^c、-op(o)(or^b)or^c、烷硫基(如sr^b)、亞磺?；?如-sor^a)和磺?；?如-so2r^a和-so2nr^br^c)，

其中r^a選自任選取代的c1-c6烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；

r^b選自h、任選取代的c1-c6烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；且

r^c選自氫和任選取代的c1-c4烷基；或者

r^b和r^c以及與其連接的氮形成任選取代的雜環(huán)烷基基團；且

其中各任選取代的基團是未被取代的，或獨立地被一個或多個(如一個、兩個或三個)取代基取代，該取代基獨立地選自c1-c4烷基、芳基、雜芳基、芳基-c1-c4烷基-、雜芳基-c1-c4烷基-、c1-c4鹵代烷基、-oc1-c4烷基、-oc1-c4烷基苯基、-c1-c4烷基-oh、-oc1-c4鹵代烷基、鹵素、-oh、-nh2、-c1-c4烷基-nh2、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-nh(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)(c1-c4烷基苯基)、-nh(c1-c4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作為環(huán)烷基或雜環(huán)烷基的取代基)、-co2h、-c(o)oc1-c4烷基、-con(c1-c4烷基)(c1-c4烷基)、-conh(c1-c4烷基)、-conh2、-nhc(o)(c1-c4烷基)、-nhc(o)(苯基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(c1-c4烷基)、-n(c1-c4烷基)c(o)(苯基)、-c(o)c1-c4烷基、-c(o)c1-c4烷基苯基、-c(o)c1-c4鹵代烷基、-oc(o)c1-c4烷基、-so2(c1-c4烷基)、-so2(苯基)、-so2(c1-c4鹵代烷基)、-so2nh2、-so2nh(c1-c4烷基)、-so2nh(苯基)、-nhso2(c1-c4烷基)、-nhso2(苯基)和-nhso2(c1-c4鹵代烷基)；且

其中任選取代的?；?、任選取代的烷氧羰基、亞磺?；突酋；绫疚乃x。

術(shù)語“取代的氨基”還指各自如上所述的基團-nhr^d和nr^dr^d的n-氧化物?？赏ㄟ^用例如過氧化氫或間氯過氧苯甲酸處理相應(yīng)的氨基基團來制備n-氧化物。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知用于進行n-氧化的反應(yīng)條件。

本文所述的化合物包括但不限于它們的旋光異構(gòu)體、外消旋物及它們的其它混合物。在這些情況下，可通過非對稱合成或通過拆分外消旋物來獲得單一對映體或非對映體，即，旋光性形式。例如，可通過常規(guī)方法來實現(xiàn)外消旋物的拆分，所述常規(guī)方法例如為在拆分劑存在下的結(jié)晶法，或者使用例如手性高壓液相色譜(hplc)柱的色譜法。此外，化合物包括具有碳-碳雙鍵的化合物的z形式和e形式(或順式和反式形式)。當(dāng)本文所述的化合物以各種互變異構(gòu)體形式存在時，術(shù)語“化合物”意在包括該化合物的所有互變異構(gòu)體形式。

式i的化合物還包括這些化合物的結(jié)晶形式和無定形形式，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物(pseudopolymorph)、溶劑化物(包括水合物)、非溶劑化的多晶型物(包括脫水物)、構(gòu)象多晶型物(conformationalpolymophs)和無定形形式，以及它們的混合物?！敖Y(jié)晶形式”、“多晶型物”和“新形式”在本文中可以互換使用，且意味著包括化合物的所有結(jié)晶形式和無定形形式，包括例如多晶型物、假多晶型物、溶劑化物(包括水合物)、非溶劑化的多晶型物(包括脫水物)、構(gòu)象多晶型物和無定形形式，以及它們的混合物，除非提到特定的結(jié)晶形式或無定形形式。類似地，式i化合物的“藥學(xué)上可接受的形式”還包括這些化合物的結(jié)晶形式和無定形形式，包括例如藥學(xué)上可接受的鹽的多晶型物、假多晶型物、溶劑化物(包括水合物)、非溶劑化的多晶型物(包括脫水物)、構(gòu)象多晶型物和無定形形式，以及它們的混合物。

“溶劑化物”是通過溶劑和化合物的相互作用而形成的。術(shù)語“化合物”意在包括化合物的溶劑化物。類似地，“藥學(xué)上可接受的鹽”包括藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑化物。合適的溶劑化物是藥學(xué)上可接受的溶劑化物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。

式i的化合物還包括所述化合物的其它藥學(xué)上可接受的形式，包括螯合物、非共價絡(luò)合物、前藥和其混合物。

“螯合物”是通過化合物與金屬離子在兩個(或更多個)點配位而形成的。術(shù)語“化合物”意在包括化合物的螯合物。類似地，“藥學(xué)上可接受的鹽”包括藥學(xué)上可接受的鹽的螯合物。

“非共價絡(luò)合物”是通過化合物與另一分子的相互作用而形成的，其中在該化合物與該分子之間不形成共價鍵。例如，可以通過范德華相互作用、氫鍵合和靜電相互作用(也稱作離子鍵合)來發(fā)生絡(luò)合。此類非共價絡(luò)合物包括在術(shù)語“化合物”中。類似地，“藥學(xué)上可接受的鹽”包括藥學(xué)上可接受的鹽的“非共價絡(luò)合物”。

術(shù)語“氫鍵”指電負(fù)性原子(也稱為氫鍵受體)與連接于第二個相對電負(fù)性的原子的氫原子(也稱為氫鍵供體)之間的締合形式。合適的氫鍵供體和受體在醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域是眾所周知的。

“氫鍵受體”指包含氧或氮的基團，如sp²-雜化的氧或氮、醚氧，或亞砜或n-氧化物的氧。

術(shù)語“氫鍵供體”指攜帶氫的氧、氮或雜芳族碳、含有環(huán)氮的基團或含有環(huán)氮的雜芳基。

可以不同的富集的同位素形式(例如²h、³h、¹¹c、¹³c和/或¹⁴c含量富集)使用本文所公開的化合物。在一個具體實施方案中，所述化合物在至少一個位置被氘化?？赏ㄟ^美國專利no.5,846,514和6,334,997中描述的程序來制備此類氘化形式。如美國專利no.5,846,514和6,334,997中所述，氘化可改善功效，并增加藥物作用的持續(xù)時間。

可使用各種方法來合成氘取代的化合物，所述方法例如描述于：dean,dennisc.編，recentadvancesinthesynthesisandapplicationsofradiolabeledcompoundfordrugdiscoveryanddevelopment.[curr.,pharm.des.,2000；6(10)]2000,110pp；georgew.；varma,rajenders，thesynthesisofradiolabeledcompoundviaorganometallicintermediates,tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及evans,e.anthony，synthesisofradiolabeledcompound,j.radioanal.chem.,1981,64(1-2),9-32。

“藥學(xué)上可接受的鹽”包括但不限于與無機酸形成的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽和類似的鹽；以及與有機酸形成的鹽，例如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和鏈烷酸鹽如乙酸鹽、其中n為0-4的hooc-(ch2)n-cooh和類似的鹽。類似地，藥學(xué)上可接受的陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。

此外，如果本文所述的化合物作為酸加成鹽獲得，則可以通過將酸式鹽的溶液進行堿化來獲得游離堿。相反，如果產(chǎn)物是游離堿，則可以按照從堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)程序，通過將游離堿溶解在合適的有機溶劑中并用酸處理該溶液來制備加成鹽，尤其是藥學(xué)上可接受的加成鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到可以用來制備無毒的藥學(xué)上可接受的加成鹽的各種合成方法。

本文所述的“前藥”包括在向受試者施用時(例如經(jīng)前藥的代謝加工)變成式i化合物的任何化合物。類似地，“藥學(xué)上可接受的鹽”包括藥學(xué)上可接受的鹽的“前藥”。前藥的實例包括式i化合物中的官能團(如羧酸基團)的衍生物。羧酸基團的示例性前藥包括但不限于羧酸酯，如烷基酯、羥烷基酯、芳基烷基酯和芳氧基烷基酯。其它示例性前藥包括低級烷基酯，如乙酯；酰氧基烷基酯，如新戊酰氧基甲基(pom)；糖苷，和抗壞血酸衍生物。

其它示例性前藥包括羧酸的酰胺。示例性酰胺前藥包括例如用胺和羧酸形成的代謝不穩(wěn)定的酰胺。示例性胺包括nh2、伯胺和仲胺，如nhr^x和nr^xr^y，其中r^x為氫、(c1-c18)-烷基、(c3-c7)-環(huán)烷基、(c3-c7)-環(huán)烷基-(c1-c4)-烷基-、(c6-c14)-芳基，其為未取代的或被殘基(c1-c2)-烷基、(c1-c2)-烷氧基、氟或氯取代；雜芳基-、(c6-c14)-芳基-(c1-c4)-烷基-，其中芳基為未取代的或被殘基(c1-c2)-烷基、(c1-c2)-烷氧基、氟或氯取代；或雜芳基-(c1-c4)-烷基-，且其中r^y具有針對r^x所指定的含義(氫除外)，或其中r^x和r^y與它們所結(jié)合的氮一起形成任選取代的4元至7元雜環(huán)烷基環(huán)，其任選地包含一個或兩個選自氮、氧和硫的另外的雜原子。前藥的討論提供于t.higuchi和v.stella,pro-drugsasnoveldeliverysystems,thea.c.s.symposiumseries第14卷，edwardb.roche編，bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987，和designofprodrugs,h.bundgaard編,elsevier,1985中。

本文所用的術(shù)語“基團(group)”、“基團(radical)”或“片段”是同義詞，意在表示分子的可連接于鍵或分子的其它片段的官能團或片段。

本文所用的術(shù)語“離去基團”是指在合成有機化學(xué)中慣常地與之相關(guān)的含義，即在親核置換條件下可置換的原子或基團。離去基團的實例包括但不限于二甲基羥基氨基(例如，weinreb酰胺)，鹵素，鏈烷-或芳基磺酰氧基如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、甲硫基(thiomethyl)、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基，二鹵代膦酰氧基，任選取代的芐氧基，異丙氧基，酰氧基等。

本文所用的術(shù)語“保護性基團(protectivegroup)”或“保護基團(protectinggroup)”是指這樣的基團：在合成化學(xué)中慣常地與之相關(guān)的意義上，其選擇性阻斷多官能化合物中的一個反應(yīng)位點，從而使得化學(xué)反應(yīng)能夠選擇性地在另一未受保護的反應(yīng)位點處進行。本發(fā)明的某些過程依賴于保護基團來阻斷反應(yīng)物中存在的某些反應(yīng)位點。保護基團的實例可見于wuts等人,green’sprotectivegroupsinorganicsynthesis,(j.wiley,第4版.2006)。

本文所用的術(shù)語“去保護”或“脫保護”是指完成選擇性反應(yīng)之后去除保護基團的過程。某些保護基團由于其方便性或去除相對容易而相對于其它基團可能是優(yōu)選的。用于受保護的氨基或苯胺基的去保護試劑包括但不限于強酸如三氟乙酸(tfa)、濃hcl、h2so4或hbr等。

本文所用的“調(diào)節(jié)”指相對于不存在本文所述的化學(xué)實體時的活性，作為對該化學(xué)實體的存在的直接或間接反應(yīng)的活性變化。該變化可為活性的增加或活性的減少，并且可能歸因于化合物與靶標(biāo)的直接相互作用或者歸因于化合物與一種或多種其它因子的相互作用，所述因子又影響該靶標(biāo)的活性。例如，化學(xué)實體的存在例如可通過以下方式來提高或降低靶標(biāo)活性：直接與靶標(biāo)結(jié)合；(直接或間接地)使另一種因子提高或降低靶標(biāo)活性；或(直接或間接地)提高或降低細(xì)胞或有機體中靶標(biāo)的存在量。

本文所用的“活性劑”用來表示具有生物學(xué)活性的化學(xué)實體。在某些實施方案中，“活性劑”是具有藥學(xué)效用的化合物。例如活性劑可為抗癌治療劑。

本文所用的“顯著的”指在統(tǒng)計顯著性的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)檢驗(如studentt-檢驗)中為統(tǒng)計上顯著的任何可檢測的變化，其中p<0.05。

本文所用的“藥學(xué)上可接受的”組分是適用于人和/或動物而沒有不適當(dāng)?shù)牟焕弊饔?如毒性、刺激和變態(tài)反應(yīng))、與合理的利益/風(fēng)險比相稱的組分。

如本文所用的，本文所述化學(xué)實體的“治療有效量”指當(dāng)向人或非人受試者施用時，有效提供諸如改善癥狀、延緩疾病進展或預(yù)防疾病的治療益處的量。

“治療”包括將至少一種式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施用于需要此種施用的哺乳動物受試者，特別是人類受試者，并包括(i)阻止疾病如癌癥的臨床癥狀的發(fā)展，(ii)引起疾病如癌癥的臨床癥狀的消退，和/或(ii)用于預(yù)防疾病如癌癥的發(fā)生的預(yù)防性治療。

本文所用的“癌癥”指哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的所有類型的癌癥或贅生物(neoplasm)或惡性腫瘤，包括癌(carcinomas)和肉瘤。癌癥的實例是腦癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、頭頸癌、腎癌、肺癌、非小細(xì)胞肺癌、黑素瘤、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宮癌和髓母細(xì)胞瘤。

本文所用的“受試者”指已經(jīng)是或?qū)⒊蔀橹委?、觀察或?qū)嶒灥膶ο蟮牟溉閯游?。本文所述的方法可用于人的治療和獸醫(yī)應(yīng)用兩者。在一些實施方案中，受試者是人。

術(shù)語“哺乳動物”意在具有其標(biāo)準(zhǔn)含義，并包括例如人、狗、貓、羊和牛。

本文所用的術(shù)語“braf”、“b-raf”、“b-raf”等可以互換使用，是指該基因或該基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。

a.化合物

在一方面，本文提供了式i的化合物

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中

r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r10獨立地為氫、氰基、鹵素、羥基、疊氮基、硝基、羧基、亞磺?；?、烷硫基、磺?；?、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基氧基、任選取代的雜環(huán)烷基氧基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的氨基、任選取代的?；?、任選取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基、任選取代的氨基磺酰基、任選取代的甲脒基或任選取代的炔基；

r9為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；且

r11為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

在一些實施方案中，當(dāng)r10為氟時，r7不是氫，或者r8不是氫，或者r6不是氫、低級烷基或鹵素。

在一些實施方案中，r1為氫、氰基、鹵素、羥基、羧基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的烷氧羰基、任選取代的烷基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的氨基、任選取代的?；?、任選取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基、任選取代的氨基磺?；⑷芜x取代的甲脒基或任選取代的炔基。在進一步的實施方案中，r1為氫、氰基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的氨基、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜芳基。在另一個進一步的實施方案中，r1為任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜芳基。在又一個實施方案中，r1為任選取代的嗎啉基、任選取代的哌嗪基、任選取代的咪唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的吡啶基。在其它實施方案中，r1選自氫、氰基、低級烷基、低級烷氧基、氨基、任選地被低級烷基取代的1h-咪唑-1-基、任選地被低級烷基取代的1h-吡唑-4-基、任選地被低級烷基取代的1h-吡唑-3-基、任選地被低級烷基取代的吡啶-2-基、任選地被低級烷基取代的吡啶-3-基和任選地被低級烷基取代的吡啶-4-基。在一些實施方案中，r1選自氫、甲基、氰基、甲氧基、1h-咪唑-1-基、2-甲基-1h-咪唑-1-基、5-甲基-1h-咪唑-1-基、4-甲基-1h-咪唑-1-基、1h-吡唑-1-基、1h-吡唑-3-基、吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗎啉基和哌嗪基。在其它實施方案中，r1為任選取代的雜芳基。例如，r1為2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-吡嗪基、3,4-吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,3-吡唑啉基、2,4-咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、噠嗪基、三唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡唑基或5,6,7,8-四氫異喹啉基。在另外其它的實施方案中，r1為任選取代的雜環(huán)烷基。例如，r1為吡咯烷基如2-吡咯烷基，咪唑烷基如2,4-咪唑烷基，吡唑烷基如2,3-吡唑烷基，哌啶基如2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基，哌嗪基如2,5-哌嗪基，吡咯烷基，氮雜環(huán)丁基，吡喃基，二氫呋喃基如2,3-二氫呋喃基或2,5-二氫呋喃基，嗎啉基如2-嗎啉基或3-嗎啉基，哌啶基n-氧化物，嗎啉基-n-氧化物，1-氧代-1-硫代嗎啉基或1,1-二氧代-1-硫代嗎啉基。

在一些實施方案中，r2、r3、r4和r5各自獨立地為氫、鹵素、任選取代的烷氧基或任選取代的烷基。在一些實施方案中，r2選自氫、鹵素、烷氧基和烷基。在一些實施方案中，r2為氫。

在一些實施方案中，r3為氫、鹵素、烷氧基或烷基。在一些實施方案中，r3為氫。在一些實施方案中，r4為氫、鹵素、烷氧基或烷基。在一些實施方案中，r4為氫。在一些實施方案中，r5為氫、鹵素、烷氧基或烷基。在一些實施方案中，r5為氫。

在一些實施方案中，r2、r3、r4和r5為氫。

在一些實施方案中，r6、r7、r8和r10各自獨立地為氫、氰基、鹵素、任選取代的烷氧基、任選取代的烷基、任選取代的?；⑷芜x取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基或任選取代的氨基磺?；?。在進一步的實施方案中，r6、r7、r8和r10各自獨立地為氫、氰基或鹵素。在另一個實施方案中，r7為鹵素。在又一個實施方案中，r7為氟。在進一步的實施方案中，r7和r8為氫。

在一些實施方案中，r6為氫、氰基或鹵素。在一些實施方案中，r6為鹵素。在一些實施方案中，r6為氟。在一些實施方案中，r8為氫、氰基或鹵素。在一些實施方案中，r8為氫。在一些實施方案中，r10為氫、氰基或鹵素。在一些實施方案中，r10為氫、氟或氯。在一些實施方案中，r7為氫、氰基或鹵素。在一些實施方案中，r7為氫或鹵素。在一些實施方案中，r7為氫或氟。在一些實施方案中，r7為鹵素。在一些實施方案中，r7為氟。

在一些實施方案中，r6和r7為氟。例如，r6和r7為氟，且r10為氫。在其它實施方案中，r6、r7和r10為氟。在一些實施方案中，r6為氟，且r10為氯。例如，r6為氟，r10為氯，且r7為氫。

在一些實施方案中，r9為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。在一個實施方案中，r9為任選取代的低級烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。在一些實施方案中，r9為低級烷基或芳基，所述低級烷基或芳基任選地被一個或兩個基團所取代，該一個或兩個基團獨立地選自鹵素、氰基、任選取代的低級烷基、任選取代的氨基和任選取代的低級烷氧基和雜芳基。在進一步的實施方案中，r9為任選取代的低級烷基。

在一些實施方案中，r11為氫、任選取代的低級烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。在進一步的實施方案中，r11為氫或任選取代的低級烷基。在另一個進一步的實施方案中，r11為氫。在一些實施方案中，r11為任選取代的低級烷基。

在一些實施方案中，r6、r7、r8和r10獨立地為氫、氰基或鹵素。在一個實施方案中，r6和r10各自獨立地為鹵素。在進一步的實施方案中，r7為鹵素。在又一進一步的實施方案中，r8為氫。在另一個實施方案中，r6、r7和r10為氟。在進一步的實施方案中，r8為氫。

在一些實施方案中，r1為任選取代的嗎啉基、任選取代的哌嗪基、任選取代的咪唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的吡啶基，且r6和r10各自獨立地為鹵素。在一個實施方案中，r7為鹵素。在另一個實施方案中，r6、r7和r10中的至少兩個基團為氟。在進一步的實施方案中，r6、r7和r10為氟。

在一些實施方案中，r6和r10各自獨立地為鹵素，且r9為任選取代的低級烷基。在一個實施方案中，r7為鹵素。在進一步的實施方案中，r6、r7和r10為氟，且r9為任選取代的低級烷基。

在一些實施方案中，r1為任選取代的嗎啉基、任選取代的哌嗪基、任選取代的咪唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的吡啶基，且r9為任選取代的低級烷基。

在一些實施方案中，r1為任選取代的嗎啉基、任選取代的哌嗪基、任選取代的咪唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的吡啶基，r6、r7和r10各自獨立地為鹵素，且r9為任選取代的低級烷基。在一個實施方案中，r1為任選取代的嗎啉基、任選取代的吡唑基或任選取代的哌嗪基，r6、r7和r10各自為氟，且r9為任選取代的低級烷基。在進一步的實施方案中，r11為氫。在又一進一步的實施方案中，r8為氫。

在另一方面，本發(fā)明提供一種化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其選自：

n-(3,4-二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-(5-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(5-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(5-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(甲基氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-氨基喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(5-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-((2-氨基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-((2-羥乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-吡唑-3-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-吡唑-3-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-氨基喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(甲基氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-((2-氨基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，和

n-(2,4,5-三氟-3-(3-((2-羥乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4,5-二氟苯基)苯磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4,5-二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)苯磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

3-氟-n-(2,4,5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

3-氟-n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)-3-氟苯磺酰胺，

3-氟-n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)苯磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(4-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)環(huán)丙烷磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(3-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(二乙基氨基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-氟喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(3-(羥甲基)嗎啉基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

4-甲基-n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2,5-二氟-4-(甲硫基)-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-氯喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(5-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)苯磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(5-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。在另一方面，本發(fā)明提供了選自以下表1中所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的化合物。

表1.本發(fā)明的示例性化合物

在一些實施方案中，式i的化合物與激酶結(jié)合，該激酶包括但不限于abl、akt1、akt2、akt3、alk、alk5、a-raf、b-raf、brk、btk、cdk2、cdk4、cdk5、cdk6、chk1、c-raf-1、csk、egfr、epha1、epha2、ephb2、ephb4、erk2、fak、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、flt1、flt3、flt4、fms、frk、fyn、gsk3alpha、gsk3beta、hck、her2/erbb2、her4/erbb4、igf1r、ikkbeta、irak4、itk、jak1、jak2、jak3、jnk1、jnk2、jnk3、kdr、kit、lck、lyn、map2k1、map2k2、map4k4、mapkapk2、met、mnk1、mlk1、p38、pdgfra、pdgfrb、pdpk1、pim1、pim2、pim3、pkcalpha、pkcbeta、pkctheta、plk1、pyk2、rock1、rock2、ron、src、stk6、syk、tec、tie2、trka、trkb、yes和zap70，包括它們的任何突變形式。例如，式i的化合物與選自a-raf、b-raf、b-rafv600e突變體、b-rafv600e/t5291突變體、c-raf-1、fak、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、jnk1、jnk2、jnk3、lck、lyn、met、pim1、pim2、pim3、pyk2、kdr、src和ret以及它們的任何突變形式的激酶結(jié)合。在一些實施方案中，式i的化合物與選自a-raf、b-raf、b-rafv600e突變體、b-rafv600e/t5291突變體或c-raf-1的激酶結(jié)合。例如，式i的化合物與為b-raf或b-rafv600e突變體的激酶結(jié)合。在一些實施方案中，式i的化合物與激酶結(jié)合，該激酶包括但不限于abl、akt1、akt2、akt3、alk、alk5、a-raf、b-raf、brk、btk、cdk2、cdk4、cdk5、cdk6、chk1、c-raf-1、csk、egfr、epha1、epha2、ephb2、ephb4、erk2、fak、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、flt1、flt3、flt4、fms、frk、fyn、gsk3alpha、gsk3beta、hck、her2/erbb2、her4/erbb4、igf1r、ikkbeta、irak4、itk、jak1、jak2、jak3、jnk1、jnk2、jnk3、kdr、kit、lck、lyn、map2k1、map2k2、map4k4、mapkapk2、met、mnk1、mlk1、p38、pdgfra、pdgfrb、pdpk1、pim1、pim2、pim3、pkcalpha、pkcbeta、pkctheta、plk1、pyk2、rock1、rock2、ron、src、stk6、syk、tec、tie2、trka、trkb、yes和zap70，包括它們的任何突變形式，如在體外試驗中所測量的，其kd小于50μm、25μm、10μm、5μm或1μm。例如，式i的化合物與選自a-raf、b-raf、b-rafv600e突變體、b-rafv600e/t5291突變體、c-raf-1、fak、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、jnk1、jnk2、jnk3、lck、lyn、met、pim1、pim2、pim3、pyk2、kdr、src和ret以及它們的任何突變形式的激酶結(jié)合，如在體外試驗中所測量的，其kd小于50μm、25μm、10μm、5μm或1μm。在一些實施方案中，式i的化合物與選自a-raf、b-raf、b-rafv600e突變體、b-rafv600e/t5291突變體或c-raf-1的激酶結(jié)合，如在體外試驗中所測量的，其kd小于50μm、25μm、10μm、5μm或1μm。例如，式i的化合物與為b-raf或b-rafv600e突變體的激酶結(jié)合，如在體外試驗中所測量的，其kd小于50μm、25μm、10μm、5μm或1μm。

在一些實施方案中，式i的化合物抑制激酶，該激酶包括但不限于abl、akt1、akt2、akt3、alk、alk5、a-raf、b-raf、brk、btk、cdk2、cdk4、cdk5、cdk6、chk1、c-raf-1、csk、egfr、epha1、epha2、ephb2、ephb4、erk2、fak、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、flt1、flt3、flt4、fms、frk、fyn、gsk3alpha、gsk3beta、hck、her2/erbb2、her4/erbb4、igf1r、ikkbeta、irak4、itk、jak1、jak2、jak3、jnk1、jnk2、jnk3、kdr、kit、lck、lyn、map2k1、map2k2、map4k4、mapkapk2、met、mnk1、mlk1、p38、pdgfra、pdgfrb、pdpk1、pim1、pim2、pim3、pkcalpha、pkcbeta、pkctheta、plk1、pyk2、rock1、rock2、ron、src、stk6、syk、tec、tie2、trka、trkb、yes和zap70，包括它們的任何突變形式。例如，式i的化合物抑制選自a-raf、b-raf、b-rafv600e突變體、b-rafv600e/t5291突變體、c-raf-1、fak、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、jnk1、jnk2、jnk3、lck、lyn、met、pim1、pim2、pim3、pyk2、kdr、src和ret以及它們的任何突變形式的激酶。在一些實施方案中，式i的化合物抑制選自a-raf、b-raf、b-rafv600e突變體、b-rafv600e/t5291突變體或c-raf-1的激酶。例如，式i的化合物抑制為b-raf或b-rafv600e突變體的激酶。在一些實施方案中，式i的化合物抑制激酶，該激酶包括但不限于abl、akt1、akt2、akt3、alk、alk5、a-raf、b-raf、brk、btk、cdk2、cdk4、cdk5、cdk6、chk1、c-raf-1、csk、egfr、epha1、epha2、ephb2、ephb4、erk2、fak、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、flt1、flt3、flt4、fms、frk、fyn、gsk3alpha、gsk3beta、hck、her2/erbb2、her4/erbb4、igf1r、ikkbeta、irak4、itk、jak1、jak2、jak3、jnk1、jnk2、jnk3、kdr、kit、lck、lyn、map2k1、map2k2、map4k4、mapkapk2、met、mnk1、mlk1、p38、pdgfra、pdgfrb、pdpk1、pim1、pim2、pim3、pkcalpha、pkcbeta、pkctheta、plk1、pyk2、rock1、rock2、ron、src、stk6、syk、tec、tie2、trka、trkb、yes和zap70，包括它們的任何突變形式，如在體外激酶試驗中所確定的，其在體外試驗中的ic50為10μm、5μm、2μm、1μm、500nm、200nm、100nm、50nm、25nm、10nm、5nm或更低。例如，式i的化合物抑制選自a-raf、b-raf、b-rafv600e突變體、b-rafv600e/t5291突變體、c-raf-1、fak、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、jnk1、jnk2、jnk3、lck、lyn、met、pim1、pim2、pim3、pyk2、kdr、src和ret以及它們的任何突變形式的激酶，如在體外激酶試驗中所確定的，其在體外試驗中的ic50為10μm、5μm、2μm、1μm、500nm、200nm、100nm、50nm、25nm、10nm、5nm或更低。在一些實施方案中，式i的化合物抑制選自a-raf、b-raf、b-rafv600e突變體、b-rafv600e/t5291突變體或c-raf-1的激酶，如在體外激酶試驗中所確定的，其在體外試驗中的ic50為10μm、5μm、2μm、1μm、500nm、200nm、100nm、50nm、25nm、10nm、5nm或更低。例如，式i的化合物抑制為b-raf或b-rafv600e突變體的激酶，如在體外激酶試驗中所確定的，其在體外試驗中的ic50為10μm、5μm、2μm、1μm、500nm、200nm、100nm、50nm、25nm、10nm、5nm或更低。

在一些實施方案中，式i的化合物抑制一種或多種選自a-raf、b-raf、b-rafv600e突變體、b-rafv600e/t5291突變體和c-raf-1的激酶的活性，如在體外激酶試驗中所確定的，其在體外試驗中的ic50為1μm、500nm、200nm、100nm、50nm、25nm、10nm、5nm或更低。

在一些實施方案中，式i的化合物選擇性抑制一種或多種激酶的活性，該激酶選自abl、akt1、akt2、akt3、alk、alk5、a-raf、b-raf、brk、btk、cdk2、cdk4、cdk5、cdk6、chk1、c-raf-1、csk、egfr、epha1、epha2、ephb2、ephb4、erk2、fak、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、flt1、flt3、flt4、fms、frk、fyn、gsk3alpha、gsk3beta、hck、her2/erbb2、her4/erbb4、igf1r、ikkbeta、irak4、itk、jak1、jak2、jak3、jnk1、jnk2、jnk3、kdr、kit、lck、lyn、map2k1、map2k2、map4k4、mapkapk2、met、mnk1、mlk1、p38、pdgfra、pdgfrb、pdpk1、pim1、pim2、pim3、pkcalpha、pkcbeta、pkctheta、plk1、pyk2、rock1、rock2、ron、src、stk6、syk、tec、tie2、trka、trkb、yes和zap70，包括它們的任何突變形式。

例如，式i的化合物選擇性抑制一種或多種激酶的活性，該激酶選自a-raf、b-raf、b-rafv600e突變體、b-rafv600e/t5291突變體、c-raf-1、fak、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、jnk1、jnk2、jnk3、lck、lyn、met、pim1、pim2、pim3、pyk2、kdr、src和ret。在一些實施方案中，式i的化合物選擇性抑制一種或多種激酶的活性，該激酶選自a-raf、b-raf、b-rafv600e突變體、b-rafv600e/t5291突變體和c-raf-1。

在一些實施方案中，相對于一種或多種激酶，式i的化合物選擇性抑制b-raf或b-rafv600e突變體的活性，該一種或多種激酶選自abl1、akt1(pkbalpha)、aurkb(aurorab)、blk、btk、cdk1/細(xì)胞周期蛋白b、chek1(chk1)、csf1r(fms)、csnk1g2(ck1gamma2)、egfr(erbb1)、fgfr1、fgr、flt3、frap1(mtor)、fyn、igf1r、ikbkb(ikkbeta)、insr、kdr(vegfr2)、kit、lck、lyna、map2k1(mek1)、map4k5(khs1)、mapk1(erk2)、mapk14(p38alpha)、mapkapk2、met(cmet)、pdgfrb(pdgfrbeta)、pik3ca/pik3r1(p110alpha/p85alpha)prkcb2(pkcbetaii)、ptk2b(fak2)、ptk6(brk)、raf1(craf)y340dy341d、ret、rps6kb1(p70s6k)、src、srms(srm)和yes1。在一些實施方案中，式i的化合物選擇性抑制一種或多種選自a-raf、b-raf、b-rafv600e突變體、b-rafv600e/t5291突變體和c-raf-1的激酶的活性，與針對選自abl1、akt1(pkbalpha)、aurkb(aurorab)、blk、btk、cdk1/細(xì)胞周期蛋白b、chek1(chk1)、csf1r(fms)、csnk1g2(ck1gamma2)、egfr(erbb1)、fgfr1、fgr、flt3、frap1(mtor)、fyn、igf1r、ikbkb(ikkbeta)、insr、kdr(vegfr2)、kit、lck、lyna、map2k1(mek1)、map4k5(khs1)、mapk1(erk2)、mapk14(p38alpha)、mapkapk2、met(cmet)、pdgfrb(pdgfrbeta)、pik3ca/pik3r1(p110alpha/p85alpha)prkcb2(pkcbetaii)、ptk2b(fak2)、ptk6(brk)、raf1(craf)y340dy341d、ret、rps6kb1(p70s6k)、src、srms(srm)和yes1的激酶的ic50相比，其ic50為1/2、1/3、1/4、1/5、1/7、1/10、1/15、1/20、1/25、1/30、1/40、1/50、1/100、1/150、1/200、1/300、1/400、1/500、1/1000、1/2000或更低。

在一些實施方案中，一種或多種式i化合物能夠抑制細(xì)胞增殖。例如，在一些情況下，一種或多種式i化合物抑制腫瘤細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞系的增殖。例如，此類細(xì)胞系表達是b-raf或b-rafv600e突變體的激酶。在一些情況下，在體外或體內(nèi)模型如異種移植小鼠模型中，式i化合物抑制a375或sk-mel-28細(xì)胞增殖。在一些情況下，一種或多種式i化合物，如表1中所列的化合物，可以以小于100nm、75nm、50nm、25nm、15nm、10nm、5nm、3nm、2nm、1nm、0.5nm、0.1nm或更低的ic50抑制體外培養(yǎng)的a375或sk-mel-28細(xì)胞增殖。

b.制備方法

本文公開的化合物可以通過以下所述的途徑制備。此處所用的材料或者是可購買到的或者通過本領(lǐng)域通常已知的合成方法制備。這些流程不限于所列化合物或不受任何特定取代基的限制，這些化合物和取代基用于說明目的。雖然在流程a-c中描述和顯示了各個步驟，但是在一些情況下這些步驟可以按照與流程a-c中所示的順序不同的順序進行?？蓪@些合成反應(yīng)流程進行各種修改，并且這些修改對參考了本申請中包含的公開內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員是啟示性的。編號不一定對應(yīng)于權(quán)利要求或其它表格的編號。

流程a

在流程a中，式i的化合物如下合成：通過活化a-1中的羧基來向a-2提供連接至羰基上的離去基團。離去基團的實例包括但不限于二甲基羥基氨基(例如weinreb酰胺)、鹵素、鏈烷-或芳基磺酰基氧基或酰氧基等。在進一步的實施方案中，a-2是weinreb酰胺。在分開的反應(yīng)容器中，芳基a-3經(jīng)歷金屬化反應(yīng)以形成金屬化的芳基a-4。用于進行金屬化反應(yīng)的合適的試劑包括但不限于n-buli、sec-buli、t-buli、t-buok或i-prmgcl氯化鋰復(fù)合物等。合適的溶劑包括但不限于四氫呋喃、乙醚、戊烷、1,4-二氧雜環(huán)己烷、甲基叔丁基醚及其混合物。通常不進行分離，金屬化芳基a-4與化合物a-2反應(yīng)生成二芳基酮a-5。該反應(yīng)通常在低溫例如-20至-100℃下進行。在去除a-5中的保護基團之后，將苯胺基氮磺化以獲得目標(biāo)式i化合物。保護基團的實例包括但不限于–c(＝o)ot-bu和–c(＝o)t-bu?？梢杂弥T如hcl、hbr、三氟乙酸和h2so4的強酸或諸如naoh、koh或csoh的強堿進行去保護。

流程b

在流程b中，羧酸b-1用作起始材料。b-1的氯化產(chǎn)生?；萣-2。根據(jù)喹喔啉環(huán)上的取代基，可將雜芳基選擇性氯化。按照如流程a所述的類似的程序，活化的羰基化合物b-3轉(zhuǎn)化為二芳基酮b-6。然后在親核置換或過渡金屬催化的交叉耦合條件下引入r1基團，以獲得目標(biāo)式i的化合物。親核置換條件下的親核試劑的實例包括醇類、胺類、酰胺類、烷基硫醇類、氰化物、鹵素和雜芳基。在親核置換條件下，可以加入強堿以促進轉(zhuǎn)化。合適的強堿包括cs2co3、nah、kh、t-buok、lih和cah2。合適的溶劑包括但不限于dmf、dmso、dma和n-甲基哌啶酮。該反應(yīng)通常在25-240℃的溫度下進行。示例性的過渡金屬催化的交叉耦合反應(yīng)包括negishi、suzuki、stille和heck耦合反應(yīng)(參見cross-couplingreactions:apracticalguide,noriomiyaura等人,springer；2002年第一版，通過引用并入本文)。在進一步的實施方案中，在諸如na2co3、k2co3、cs2co3的堿和pd催化劑的存在下，用芳基、雜芳基或烷基硼酸或酯作為親核試劑的suzuki交叉耦合反應(yīng)用于引入r1基團。該反應(yīng)通常在35-180℃的溫度下在合適的溶劑如1,4-二氧雜環(huán)己烷、水、四氫呋喃或其混合物中進行。

流程c

在流程c中，該合成開始于二氫喹喔啉酮c-1。c-1的氯化得到氯化物c-2。在該階段通過如流程b中所述的置換或耦合反應(yīng)引入r1基團。通過過渡金屬催化的甲?；磻?yīng)將c-3中剩余的芳基鹵轉(zhuǎn)化為甲酰基。合適的甲?；瘲l件包括在40至160℃的溫度下，在co氣體、還原劑(例如三烷基硅烷)、胺堿、pd催化劑和配體的存在下使底物反應(yīng)。甲?；鵦-4與a-4的反應(yīng)得到醇c-5，將其氧化后得到二芳基酮a-5。如流程a所述，將a-5轉(zhuǎn)化為式i的化合物。

c.藥物組合物和制劑

在一些實施方案中，將本文所述的化合物配制成藥物組合物。在特定的實施方案中，使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體以常規(guī)方式配制藥物組合物，所述載體包括賦形劑和助劑，其有助于將活性化合物加工成可在藥學(xué)上使用的制劑。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于所選的給藥途徑。適當(dāng)?shù)厥褂萌魏嗡帉W(xué)上可接受的技術(shù)、載體和賦形劑來配制本文所述的藥物組合物：remington:thescienceandpracticeofpharmacy,第十九版(easton,pa.:mackpublishingcompany,1995)；hoover,johne.,remington’spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pennsylvania1975；liberman,h.a.和lachman,l.,編,pharmaceuticaldosageforms,marceldecker,newyork,n.y.,1980；以及pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems,第七版(lippincottwilliams&wilkins1999)。

本文提供了包含式i的化合物、藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體的藥物組合物。在某些實施方案中，所述的化合物作為藥物組合物施用，其中式i的化合物與其它活性成分混合，如在聯(lián)合療法中。此處包括在下文聯(lián)合療法部分和本公開全文中所述的活性物質(zhì)的所有組合。在特定實施方案中，藥物組合物包含一種或多種式i的化合物。

本文中使用的藥物組合物指式i的化合物與其它化學(xué)成分如載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑和/或賦形劑的混合物。在某些實施方案中，藥物組合物有利于將化合物施用至生物體。在一些實施方案中，通過實施本文提供的治療或使用方法，將本文提供的治療有效量的式i的化合物以藥物組合物的形式施用至患有待治療的疾病或狀況的哺乳動物。在特定的實施方案中，該哺乳動物是人。在某些實施方案中，治療有效量隨著疾病的嚴(yán)重程度、受試者的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力以及其它因素而不同。本文所述的化合物單獨使用或與作為混合物成分的一種或多種治療劑聯(lián)合使用。

在一個實施方案中，將一種或多種式i的化合物配制成水溶液。在特定的實施方案中，僅舉例來說，水溶液選自生理學(xué)相容的緩沖液，如漢克氏溶液、林格氏溶液或生理鹽水緩沖液。在其它實施方案中，將一種或多種式i的化合物配制為用于經(jīng)粘膜給藥。在特定的實施方案中，經(jīng)粘膜制劑包括適合于待滲透的屏障的滲透劑。在將本文所述的化合物配制成用于其它腸胃外注射的其它實施方案中，合適的制劑包括水溶液或非水溶液。在特定的實施方案中，此類溶液包括生理學(xué)相容的緩沖液和/或賦形劑。

在另一個實施方案中，將本文所述的化合物配制為用于口服給藥。通過將活性化合物與例如藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑組合來配制本文所述的化合物，包括式i的化合物。在多個實施方案中，將本文所述的化合物配制成口服劑型，僅舉例來說，包括片劑、粉劑、丸劑、糖錠劑、膠囊、液體、凝膠劑、糖漿劑、酏劑、漿劑、懸浮液等。

在某些實施方案中，通過將一種或多種固體賦形劑與一種或多種本文所述的化合物混合，任選地研磨所得到的混合物，并在加入適當(dāng)?shù)闹鷦?如果需要的話)后加工顆粒的混合物以獲得片劑或糖錠劑核心，來獲得用于口服的藥物制劑。合適的賦形劑尤其是，填充劑，例如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素制劑，例如：玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素納；或其它物質(zhì)，例如：聚乙烯吡咯烷酮(pvp或聚維酮)或磷酸鈣。在特定的實施方案中，任選地加入崩解劑。僅舉例來說，崩解劑包括交聯(lián)的交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽如藻酸鈉。

在一個實施方案中，諸如糖錠劑核心和片劑的劑型具有一種或多種合適的包衣。在特定的實施方案中，濃縮的糖溶液用于對劑型進行包衣。該糖溶液任選地含有其它成分，僅舉例來說，例如阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液以及合適的有機溶劑或溶劑混合物。出于辨識目的，也任選地向包衣中加入染料和/或顏料。另外，也任選地利用染料和/或顏料來標(biāo)示活性化合物劑量的不同組合。

在某些實施方案中，將治療有效量的至少一種本文所述的化合物配制成其它口服劑型?？诜┬桶ㄓ擅髂z制成的推入配合膠囊，以及由明膠和增塑劑(例如甘油和山梨糖醇)制成的密封軟膠囊。在特定實施方案中，推入配合膠囊含有與一種或多種填充劑混合的活性成分。僅舉例來說，填充劑包括乳糖、粘合劑(例如淀粉)和/或潤滑劑(例如滑石或硬脂酸鎂)和任選的穩(wěn)定劑。在其它實施方案中，軟膠囊含有溶解或懸浮于合適的液體中的一種或多種活性化合物。僅舉例來說，合適的液體包括一種或多種脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外，任選地添加穩(wěn)定劑。

在其它實施方案中，將治療有效量的至少一種本文所述的化合物配制為用于頰部或舌下給藥。僅舉例來說，適合于頰部或舌下給藥的制劑包括片劑、錠劑或凝膠劑。在其它實施方案中，將本文所述的化合物配制為用于腸胃外注射，包括適合快速濃注或連續(xù)輸注的制劑。在特定的實施方案中，注射用制劑以單位劑型(例如在安瓿中)或在多劑量容器內(nèi)呈現(xiàn)。任選地，向注射制劑中加入防腐劑。在其它實施方案中，將式i化合物的藥物組合物以適合于腸胃外注射的形式配制成在油性或水性載體中的無菌懸浮液、溶液或乳劑。腸胃外注射制劑任選地含有配制用劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。在特定實施方案中，用于腸胃外給藥的藥物制劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。在另外的實施方案中，將活性化合物的懸浮液制備成合適的油性注射懸浮液。僅舉例來說，本文所述的藥物組合物中使用的合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)或脂質(zhì)體。在某些特定的實施方案中，水性注射懸浮液含有增大懸浮液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，該懸浮液含有合適的穩(wěn)定劑或增大化合物的溶解度以允許制備高度濃縮的溶液的試劑?；蛘撸谄渌鼘嵤┓桨钢?，活性成分是粉末形式，以便在使用前用合適的載體(例如無菌無熱原的水)配制。

在其它實施方案中，局部施用式i的化合物。將本文所述的化合物配制成多種可局部施用的組合物，例如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、糊劑、藥棒、香膏、乳膏或軟膏。此類藥物組合物任選地含有增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強劑、緩沖劑和防腐劑。

在另外的其它實施方案中，將式i的化合物配制為用于透皮給藥。在特定的實施方案中，透皮制劑使用透皮遞送裝置和透皮遞送貼劑，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合劑中的親脂性乳劑或緩沖的水溶液。在多個實施方案中，構(gòu)建此類貼劑以用于藥劑的連續(xù)、脈沖式或按需遞送。在另外的實施方案中，通過離子電滲貼劑或類似方式實現(xiàn)式i化合物的透皮遞送。在某些實施方案中，透皮貼劑提供對式i化合物的受控遞送。在特定的實施方案中，通過使用速率控制膜或通過將化合物捕獲在聚合物基質(zhì)或凝膠中來減慢吸收速率。在備選的實施方案中，使用吸收促進劑來增強吸收。吸收促進劑或載體包括幫助穿過皮膚的可吸收的藥學(xué)上可接受的溶劑。例如，在一個實施方案中，透皮裝置是繃帶的形式，該繃帶包含：背襯部件，包含任選地與載體一起的化合物的儲層，任選的用于在延長的一段時間內(nèi)以受控和預(yù)定的速率將化合物遞送至宿主皮膚的速率控制屏障，以及將該裝置固定在皮膚上的工具。

在其它實施方案中，將式i的化合物配制為用于通過吸入給藥。適合吸入給藥的各種形式包括但不限于氣霧劑、薄霧劑(mist)或粉劑。式i的藥物組合物方便地利用合適的推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體)從加壓包或霧化器中以氣霧噴霧形式遞送。在特定的實施方案中，通過設(shè)置用來遞送計量的量的閥來確定加壓氣霧劑的劑量單位。在某些實施方案中，僅舉例來說，配制在吸入器或吹藥器中使用的例如明膠的膠囊和藥筒，其含有化合物和合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。

在另外的其它實施方案中，將式i的化合物配制為直腸組合物，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、peg等的灌腸劑、直腸凝膠劑、直腸泡沫劑、直腸氣霧劑、栓劑、膠狀栓劑或保留灌腸劑。在組合物的栓劑形式中，任選地與可可脂組合的低熔點蠟(例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物)首先熔化。

在某些實施方案中，使用一種或多種包含有助于將活性化合物加工成可藥用制劑的賦形劑和助劑的生理學(xué)上可接受的載體，以任何常規(guī)方式配制藥物組合物。合適的制劑取決于所選的給藥途徑。適當(dāng)?shù)厝芜x使用任何藥學(xué)上可接受的技術(shù)、載體和賦形劑。包含式i化合物的藥物組合物以常規(guī)方式生產(chǎn)，僅舉例來說，例如通過常規(guī)混合、溶解、制粒、制錠、磨細(xì)、乳化、包封、包埋或壓制工藝。

藥物組合物包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑以及作為活性成分的至少一種本文所述的式i化合物。該活性成分是游離酸或游離堿的形式，或是藥學(xué)上可接受的鹽的形式。另外，本文所述的方法和藥物組合物包括使用n-氧化物、結(jié)晶形式(也稱為多晶型物)以及這些化合物的具有相同類型活性的活性代謝物。本文所述的化合物的所有互變異構(gòu)體包括在本文提出的化合物的范圍內(nèi)。另外，本文所述的化合物涵蓋非溶劑化的形式以及用藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等溶劑化的形式。本文提出的化合物的溶劑化形式也被認(rèn)為在本文中公開。此外，藥物組合物任選地包含其它醫(yī)用或藥用試劑、載體、佐劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑和/或其它具有治療價值的物質(zhì)。

包含本文所述的化合物的組合物的制備方法包括將該化合物與一種或多種惰性的、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體一起配制，以形成固體、半固體或液體。固體組合物包括但不限于粉劑、片劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。液體組合物包括在其中溶解有化合物的溶液，包含化合物的乳液，或包含含有本文公開的化合物的脂質(zhì)體、膠束或納米顆粒的溶液。半固體組合物包括但不限于凝膠、懸浮液和乳膏。本文所述的藥物組合物的形式包括液體溶液或懸浮液，適合使用前在液體中形成溶液或懸浮液的固體形式，或作為乳液。這些組合物還任選地含有少量的無毒的輔助物質(zhì)，例如潤濕劑或乳化劑、ph緩沖劑等等。

在一些實施方案中，包含至少一種式i化合物的藥物組合物示例性地采用液體形式，其中藥劑存在于溶液、懸浮液或二者中。一般當(dāng)組合物作為溶液或懸浮液施用時，藥劑的第一部分存在于溶液中，而藥劑的第二部分以顆粒形式、懸浮存在于液體基質(zhì)中。在一些實施方案中，液體組合物包括凝膠制劑。在其它實施方案中，液體組合物是水性的。

在某些實施方案中，有用的水性懸浮液包含一種或多種作為懸浮劑的聚合物。有用的聚合物包括水溶性聚合物，例如纖維質(zhì)聚合物，例如羥丙基甲基纖維素，和非水溶性聚合物，例如交聯(lián)的含羧基聚合物。本文所述的某些藥物組合物包含粘膜粘附聚合物，其選自例如羥甲基纖維素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸鈉和葡聚糖。

有用的藥物組合物也任選地包含增溶劑，以有助于式i的化合物的溶解度。術(shù)語“增溶劑”通常包括導(dǎo)致形成該藥劑的膠束溶液或真溶液的試劑。某些可接受的非離子型表面活性劑，例如聚山梨酯80，可用作增溶劑，也可使用眼科上可接受的二醇、聚二醇(例如聚乙二醇400)和二醇醚。

此外，有用的藥物組合物任選地包含一種或多種ph調(diào)節(jié)劑或緩沖劑，包括酸，例如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸和鹽酸；堿，例如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉和三羥甲基氨基甲烷；和緩沖劑，例如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉和氯化銨。以維持組合物的ph處于可接受范圍內(nèi)所需的量包含此類酸、堿和緩沖劑。

此外，有用的組合物還任選地以使組合物的滲透壓摩爾濃度處于可接受范圍內(nèi)所需的量包含一種或多種鹽。此類鹽包括含有鈉、鉀或銨陽離子和氯、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子的鹽；合適的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和硫酸銨。

其它有用的藥物組合物任選地包含一種或多種防腐劑以抑制微生物的活性。合適的防腐劑包括：含汞物質(zhì)，例如硼酸苯汞和硫柳汞(thiomersal)；穩(wěn)定化的二氧化氯；和季銨化合物，例如苯扎氯銨、溴化十六烷基三甲基銨和西吡氯銨。

其它有用的組合物包含一種或多種表面活性劑以增強物理穩(wěn)定性或用于其它目的。合適的非離子型表面活性劑包括：聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10(octoxynol10)、辛苯昔醇40。

其它有用的組合物在需要時包含一種或多種抗氧化劑以增強化學(xué)穩(wěn)定性。僅舉例來說，合適的抗氧化劑包括抗壞血酸和焦亞硫酸鈉。

在某些實施方案中，將水性懸浮液組合物包裝在不可重復(fù)蓋合的單劑量容器中?；蛘?，使用可重復(fù)蓋合的多劑量容器，在該情況下通常在組合物中包含防腐劑。

在備選的實施方案中，使用其它用于疏水性藥物化合物的遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑是本文中有用的遞送媒介或載體的實例。在某些實施方案中，也使用有機溶劑，例如n-甲基吡咯烷酮。在另外的實施方案中，使用持續(xù)釋放系統(tǒng)，例如含有治療劑的固體疏水性聚合物的半滲透性基質(zhì)，來遞送本文所述的化合物。各種持續(xù)釋放材料在此處是有用的。在一些實施方案中，持續(xù)釋放膠囊釋放化合物長達數(shù)周，最多超過100天。根據(jù)治療劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性，使用另外的蛋白質(zhì)穩(wěn)定化策略。

在某些實施方案中，本文所述的制劑包含一種或多種抗氧化劑、金屬螯合劑、含巰基化合物和/或其它普通穩(wěn)定劑。此類穩(wěn)定劑的實例包括但不限于：(a)約0.5％至約2％w/v的甘油，(b)約0.1％至約1％w/v的甲硫氨酸，(c)約0.1％至約2％w/v的單硫代甘油，(d)約1mm至約10mm的edta，(e)約0.01％至約2％w/v的抗壞血酸，(f)0.003％至約0.02％w/v的聚山梨酯80，(g)0.001％至約0.05％w/v的聚山梨酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)環(huán)糊精，(l)多硫酸戊聚糖酯和其它類肝素，(m)二價陽離子，例如鎂離子和鋅離子；或(n)它們的組合。

d.給藥途徑

合適的給藥途徑包括但不限于口服、靜脈內(nèi)、直腸、氣霧劑、腸胃外、經(jīng)眼、經(jīng)肺、經(jīng)粘膜、透皮、經(jīng)陰道、經(jīng)耳、經(jīng)鼻和局部給藥。另外，僅舉例來說，腸胃外遞送包括肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、髓內(nèi)注射以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、腹膜內(nèi)、淋巴管內(nèi)和鼻內(nèi)注射。

在某些實施方案中，本文所述的化合物以局部而不是全身方式給藥，例如，通常在遲效制劑(depotpreparation)或持續(xù)釋放制劑中，通過將化合物直接注射到器官內(nèi)來給藥。在特定的實施方案中，長效制劑通過(例如皮下或肌內(nèi))植入或通過肌內(nèi)注射來給藥。此外，在其它實施方案中，在靶向藥物遞送系統(tǒng)中，例如，在用器官特異性抗體包被的脂質(zhì)體中遞送藥物。在此類實施方案中，脂質(zhì)體被靶向至器官并被該器官選擇性地吸收。在另外的實施方案中，本文所述的化合物以快速釋放制劑的形式、以延長釋放制劑的形式或以立即釋放制劑的形式提供。在另外的實施方案中，局部施用本文所述的化合物。

e.藥盒/制品

為了在本文所述的治療應(yīng)用中使用，還提供了藥盒和制品。在一些實施方案中，此類藥盒包含載體、包裝或經(jīng)區(qū)室化而能夠接納一個或多個容器(例如小瓶、管等)的容器，每個容器含有一個將在本文所述的方法中使用的單獨的元件。合適的容器包括，例如，瓶子、小瓶、注射器和試管。該容器由多種材料例如玻璃或塑料形成。

此處提供的制品包含包裝材料。用于包裝藥物產(chǎn)品的包裝材料包括在例如美國專利5,323,907、5,052,558和5,033,252中找到的那些材料。藥用包裝材料的實例包括但不限于，泡罩包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子和任何適用于所選的制劑和預(yù)期的給藥和治療方式的包裝材料。例如，容器含有一種或多種本文所述的化合物，所述化合物任選地在組合物中或與本文公開的其它藥劑組合。容器任選地具有無菌進入口(例如該容器是靜脈內(nèi)溶液袋或帶有可被皮下注射針刺穿的塞子的小瓶)。此類藥盒任選地包含化合物以及標(biāo)識說明或標(biāo)簽或關(guān)于其在本文所述方法中的應(yīng)用的說明。

例如，藥盒一般包含一個或多個額外的容器，每個容器含有一種或多種不同的材料(例如試劑，任選地為濃縮形式，和/或裝置)，該材料從商業(yè)和使用者的角度來看對于本文所述化合物的使用而言是期望的。此類材料的非限制性實例包括但不限于緩沖液、稀釋劑、過濾器、針、注射器；載體、包裝、容器、小瓶和/或管標(biāo)簽(其中列出了內(nèi)容物和/或使用說明)，以及帶有使用說明的包裝插頁。通常也會包含一套說明書。標(biāo)簽任選地位于容器上或附屬于容器。例如，當(dāng)構(gòu)成標(biāo)簽的文字、數(shù)字或其它符號附著、模塑或銘刻在容器本身上時，則標(biāo)簽位于該容器上；當(dāng)標(biāo)簽例如作為包裝插頁存在于還可容納容器的支座或載具內(nèi)時，則標(biāo)簽附屬于該容器。此外，標(biāo)簽用來指示內(nèi)容物將用于特定的治療應(yīng)用。此外，標(biāo)簽指示對例如在本文所述的方法中使用內(nèi)容物的指導(dǎo)。在某些實施方案中，藥物組合物呈現(xiàn)為包裝或分配器裝置，該裝置含有一種或多種包含本文提供的化合物的單位劑型。該包裝例如包含金屬或塑料箔，例如泡罩包裝?；蛘?，該包裝或分配器附有給藥說明書?；蛘撸摪b或分配器附有與管理藥物的生產(chǎn)、使用或銷售的政府機構(gòu)規(guī)定的形式的容器相關(guān)的通知，該通知反映出該機構(gòu)對該藥物形式用于人類或獸醫(yī)給藥的批準(zhǔn)。這種通知例如是美國食品和藥品管理局對處方藥批準(zhǔn)的標(biāo)簽或批準(zhǔn)的產(chǎn)品插頁。在一些實施方案中，制備含有在兼容的藥物載體中配制的本文提供的化合物的組合物，將其置于合適的容器中，并標(biāo)示出用于治療指明的病癥。

f.使用方法

本文所述的化學(xué)實體在多種病癥的治療中或在用于治療多種病癥的藥物的制備中是有用的。例如，式i的化合物可用作蛋白激酶的抑制劑。在一些實施方案中，本文所述的化學(xué)實體是一種或多種激酶的抑制劑。例如，式i的化合物是a-raf、b-raf、c-raf和這類激酶的突變體(包括b-rafv600e突變體)的抑制劑。因此，不希望受任何特定理論的束縛，式i的化合物尤其可用于治療或減輕其中一種或多種激酶如raf激酶的活化與該疾病、狀況或病癥有關(guān)的疾病、狀況或病癥。當(dāng)raf激酶的活化與特定疾病、狀況或病癥有關(guān)時，該疾病、狀況或病癥還可被稱為“raf介導(dǎo)的疾病”或疾病癥狀。因此，在另一方面，本發(fā)明提供了用于治療或減輕其中一種或多種raf激酶的活化與該疾病狀態(tài)有關(guān)的疾病、狀況或病癥的嚴(yán)重程度的方法。

raf激酶的抑制可在體外、在體內(nèi)或在細(xì)胞系中進行測定。體外試驗包括確定對活化的raf激酶的磷酸化活性或atp酶活性的抑制的試驗。備選的體外試驗對抑制劑與raf激酶結(jié)合的能力進行定量。通過在結(jié)合之前對抑制劑進行放射性標(biāo)記，分離抑制劑、復(fù)合物，并確定結(jié)合的放射性標(biāo)記的量，可測定抑制劑的結(jié)合。或者，可通過運行競爭實驗來確定抑制劑的結(jié)合，在該實驗中，新的抑制劑與結(jié)合至已知放射性配體上的raf激酶一起孵育。

在配制為藥學(xué)上可接受的形式之前，一般通過標(biāo)準(zhǔn)的色譜法，可將本文所述的化學(xué)實體制備為基本純的形式。

本文所述的化學(xué)實體可用于治療多種癌癥?？捎帽疚乃龅幕瘜W(xué)實體、組合物和方法預(yù)防和/或治療的癌癥包括但不限于人類肉瘤和癌癥，例如癌，例如，結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、軟骨瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管原癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯腫瘤、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病(例如，急性淋巴細(xì)胞性白血病和急性髓細(xì)胞性白血病(成髓細(xì)胞白血病、前髓細(xì)胞白血病、粒單核細(xì)胞白血病、單核細(xì)胞白血病和紅白血病))；慢性白血病(慢性髓細(xì)胞(粒細(xì)胞)性白血病和慢性淋巴細(xì)胞性白血病)；和真性紅細(xì)胞增多癥、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥和重鏈疾病。

在一些實施方案中，本文所述的化學(xué)實體用于治療以下部位的癌癥：

i.消化系統(tǒng)，包括但不限于食管、胃、小腸、結(jié)腸(包括結(jié)直腸)、肝及肝內(nèi)膽管、膽囊及其它膽、胰腺和其它消化器官；

ii.呼吸系統(tǒng)，包括但不限于喉、肺及支氣管和其它呼吸器官；

iii.皮膚；

iv.甲狀腺；

v.乳腺；

vi.生殖系統(tǒng)，包括但不限于宮頸、卵巢和前列腺；

vii.泌尿系統(tǒng)，包括但不限于膀胱和腎和腎盂；和

viii.口腔及咽，包括但不限于舌、口、咽和其它口腔部位。

在一些實施方案中，本文所述的化學(xué)實體用于治療結(jié)腸癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、甲狀腺癌、乳腺癌、卵巢癌和口癌。

本文所述的化學(xué)實體還可與其它眾所周知的治療劑聯(lián)合使用，所述治療劑根據(jù)其對抗受治療的病癥的特別有用性而進行選擇。例如，本文所述的化學(xué)實體可與至少一種另外的抗癌劑和/或細(xì)胞毒性劑聯(lián)合使用。此外，本文所述的化學(xué)實體還可與將細(xì)胞表面生長因子受體同引發(fā)細(xì)胞增殖的核信號連接起來的信號傳導(dǎo)途徑部分的其它抑制劑聯(lián)合使用。

此類已知的、可與本文所述的化學(xué)實體聯(lián)合使用的抗癌劑和/或細(xì)胞毒性劑包括：

(i)其它抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，如在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中使用的，如烷化劑(例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亞硝基脲)；抗代謝物(例如，吉西他濱和抗葉酸劑，諸如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如，蒽環(huán)類，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素c、更生霉素和光神霉素)；抗有絲分裂劑(例如，長春花生物堿如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱，和紫杉烷類如紫杉醇和泰索帝(taxotere)，和保羅激酶(polokinase)抑制劑)；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如，表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜樹堿)；

(ii)細(xì)胞抑制劑，例如抗雌激素藥(例如，他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素藥(例如，比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)、lhrh拮抗劑或lhrh激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-還原酶的抑制劑如非那雄胺(finasteride)；

(iii)抗侵襲劑[例如，c-src激酶家族抑制劑，如4-(6-氯-2,3-亞甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(azd0530；國際專利申請wo01/94341)、n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(達沙替尼，bms-354825；j.med.chem.,2004,47,66586661)和波舒替尼(skl-606)，以及金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他、尿激酶纖溶酶原激活物受體功能的抑制劑或類肝素酶(heparanase)的抗體]；

(iv)生長因子功能的抑制劑：例如，此類抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受體抗體(例如，抗erbb2抗體曲妥珠單抗[赫賽汀(herceptin^tm)]、抗egfr抗體帕尼單抗、抗erbb1抗體西妥昔單抗[愛必妥(erbitux)，c225]和stem等人criticalreviewsinoncology/haematology,2005,vol.54,pp11-29中公開的任何生長因子抗體或生長因子受體抗體；此類抑制劑還包括酪氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如，egfr家族酪氨酸激酶抑制劑，如n-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，zd1839)、n-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，osi-774)和6-丙烯酰氨基-n-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(ci1033)、erbb2酪氨酸激酶抑制劑例如拉帕替尼)；肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑；胰島素生長因子家族的抑制劑；血小板衍生生長因子家族的抑制劑，例如伊馬替尼和/或尼洛替尼(amn107)；絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑(例如ras/raf信號傳導(dǎo)抑制劑，例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如索拉非尼(bay43-9006)、替匹法尼(ri15777)和氯那法尼(lonafarnib)(sch66336))，通過mek和/或akt激酶的細(xì)胞信號傳導(dǎo)的抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、p13激酶抑制劑、plt3激酶抑制劑、csf-ir激酶抑制劑、igf受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；極光激酶(aurorakinase)抑制劑(例如azd1152、ph739358、vx-680、mln8054、r763、mp235、mp529、vx-528和ax39459)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，例如cdk2和/或cdk4抑制劑；

(v)抗血管生成劑，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子的效應(yīng)的那些藥劑，(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐珠單抗(阿瓦斯丁(avastin^tm))和例如vegf受體酪氨酸激酶抑制劑，諸如凡德他尼(zd6474)、伐他拉尼(ptk787)、舒尼替尼(su1l248)、阿昔替尼(axitinib)(ag-013736)、帕唑帕尼(gw786034)和4-{4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(azd2l7l；wo00/47212中的實施例240)、諸如在國際專利申請wo97/22596、wo97/30035、wo97/32856和wo98/13354中公開的那些的化合物和通過其它機理起作用的化合物(例如，利諾胺、整聯(lián)蛋白av～3功能的抑制劑和血管他丁))；

(vi)血管損傷劑，例如考布他汀(combretastatin)a4和在國際專利申請wo99/02166、wo00/40529、wo00/41669、wo01/92224、wo02/04434和wo02/08213中公開的化合物；

(vii)內(nèi)皮素受體拮抗劑，例如，齊泊騰坦(zibotentan)(zd4054)或阿曲生坦(atrasentan)；

(viii)反義療法，例如針對上文所列的靶標(biāo)的那些，例如isis2503，(一種抗ras反義藥物)；

(ix)基因治療方法，包括例如置換異?；?諸如異常p53或異常brca1或brca2)的方法、gdept(基因?qū)虻拿盖八幆煼?方法(諸如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些方法)和增強受試者對化學(xué)療法或放射療法的耐受性的方法(例如多藥耐藥性基因療法)；和

(x)免疫治療方法，包括例如增強受試者腫瘤細(xì)胞的免疫原性的離體方法和體內(nèi)方法，諸如用細(xì)胞因子(例如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染、降低t細(xì)胞麻痹(anergy)的方法、使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞(諸如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞)的方法、使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法。

在某些實施方案中，該至少一種化學(xué)實體與一種或多種選自以下的藥劑聯(lián)合給藥：紫杉醇(pacliataxel)、硼替佐米、達卡巴嗪、吉西他濱、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、卡培他濱、多西他賽、厄洛替尼、芳香酶抑制劑(諸如，阿諾新(aromasin^tm)(依西美坦))和雌激素受體抑制劑(諸如，faslodex^tm(氟維司群))。

當(dāng)向人類受試者施用本文所述的化學(xué)實體時，通常由開處方的醫(yī)師來確定每日劑量，其中所述劑量通常根據(jù)個體受試者的年齡、體重和反應(yīng)以及受試者的癥狀的嚴(yán)重性而變化。

在一種示例性應(yīng)用中，向經(jīng)受癌癥(例如，乳腺癌)治療的哺乳動物施用適量的至少一種化學(xué)實體。通常以每天約0.01mg/kg體重至約100mg/kg體重(以單劑量或分開的劑量施用)，例如每天至少約0.1mg/kg體重的量進行給藥。特定治療劑量可包括例如約0.01mg至約1000mg的該化學(xué)實體，諸如包括例如約1mg至1000mg。在單位劑量的制劑中，至少一種化學(xué)實體的量可根據(jù)特定的應(yīng)用而在約0.1mg至1000mg，諸如約1mg至300mg，例如10mg至200mg變化或調(diào)整。給藥量將根據(jù)所用的至少一種化學(xué)實體的特定ic50值和主治臨床醫(yī)師考慮諸如健康、體重和年齡等因素的判斷而變化。在其中本文所述的至少一種化學(xué)實體不是唯一活性成分的聯(lián)合應(yīng)用中，有可能施用較少量的至少一種化學(xué)實體，而仍然具有治療或預(yù)防效果。

在一些實施方案中，藥物制劑為單位劑型。在此類劑型中，將制劑細(xì)分成含有適量(例如達到所需目的的有效量)的活性組分的單位劑量。

采用的實際劑量可根據(jù)受試者的需求和受治療的病癥的嚴(yán)重性而變化。用于特定情況的恰當(dāng)劑量的確定在本領(lǐng)域技能范圍內(nèi)。通常，用小于至少一種化學(xué)實體的最佳劑量的較小劑量開始治療。此后，小量提高該劑量直到達到這種情況下的最佳效果。為了方便起見，如果需要，可將總每日劑量分開并在該日內(nèi)分批給藥。

根據(jù)主治臨床醫(yī)師(內(nèi)科醫(yī)師)考慮諸如受試者的年齡、狀況和塊頭以及所治療的疾病的嚴(yán)重性等因素的判斷來調(diào)節(jié)本文所述的至少一種化學(xué)實體和(如果適用的話)其它化學(xué)治療劑和/或放射療法的施用量和施用頻率。

可根據(jù)本領(lǐng)域中熟知的治療方案施用化學(xué)治療劑和/或放射療法。化學(xué)治療劑和/或放射療法的施用可根據(jù)所治療的疾病和該化學(xué)治療劑和/或放射療法對該疾病的已知效果而變化，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。另外，根據(jù)熟練的臨床醫(yī)師的知識，治療方案(例如，劑量和施用次數(shù))可鑒于觀察到的所施用的治療劑(即，抗腫瘤劑或放射)對受試者的影響并鑒于觀察到的疾病對所施用的治療劑的反應(yīng)而變化。

另外，通常本文所述的至少一種化學(xué)實體不必與化學(xué)治療劑在同一藥物組合物中施用，而因為不同的物理和化學(xué)特性，可以通過不同途徑給藥。例如，該化學(xué)實體/組合物可口服施用，以產(chǎn)生并保持其良好的血液水平，而該化學(xué)治療劑可靜脈內(nèi)施用。給藥模式和給藥合理性的確定(若可能，在同一藥物組合物中)完全屬于熟練的臨床醫(yī)師的知識范圍內(nèi)?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域已知的確立方案進行初始給藥，然后基于觀察到的效果，可由熟練的臨床醫(yī)師調(diào)整劑量、給藥模式和給藥次數(shù)。

對化學(xué)實體(適當(dāng)時，以及化學(xué)治療劑和/或放射)的具體選擇將取決于主治醫(yī)師的診斷和他們對受試者狀況的判斷以及適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

可根據(jù)增生性疾病的性質(zhì)、受試者的狀況和將與所述化學(xué)實體/組合物聯(lián)合施用(即，在單一治療方案內(nèi))的化學(xué)治療劑和/或放射的實際選擇，同時(例如，同時、基本同時或在同一治療方案內(nèi))或按序施用本文所述的化學(xué)實體(適當(dāng)時，以及化學(xué)治療劑和/或放射)。

在聯(lián)合應(yīng)用和使用中，化學(xué)實體/組合物和化學(xué)治療劑和/或放射不必同時或基本同時施用，并且化學(xué)實體/組合物以及化學(xué)治療劑和/或放射的初始施用次序可能并不重要。因此，可首先施用本文所述的至少一種化學(xué)實體，然后施用化學(xué)治療劑和/或放射；或者可首先施用化學(xué)治療劑和/或放射，然后施用本文所述的至少一種化學(xué)實體。在單一治療方案中可重復(fù)這種交替施用。在評估所治療的疾病和受試者的狀況后，治療方案中各治療劑的施用次序和重復(fù)施用次數(shù)的確定完全屬于熟練的醫(yī)師的知識范圍內(nèi)。例如，可首先施用化學(xué)治療劑和/或放射，然后通過施用本文所述的至少一種化學(xué)實體繼續(xù)該治療，然后(如果確定有利的話)施用化學(xué)治療劑和/或放射等直至完成該治療方案。

因此，依據(jù)經(jīng)驗和知識，執(zhí)業(yè)醫(yī)師能隨著治療的進行，根據(jù)個體受試者的需求調(diào)整用于治療的化學(xué)實體/組合物的各種給藥方案。

主治臨床醫(yī)師當(dāng)判斷在給藥劑量下治療是否有效時，將考慮受試者的總體健康以及更明確的體征，例如，疾病相關(guān)的癥狀的減輕、腫瘤生長的抑制、腫瘤的實際收縮或轉(zhuǎn)移的抑制。可通過諸如放射性研究(例如，cat或mri掃描)的標(biāo)準(zhǔn)方法來測量腫瘤的尺寸，并可使用連續(xù)測量來判斷腫瘤的生長是否已被推遲或甚至逆轉(zhuǎn)。疾病相關(guān)癥狀(例如，疼痛)的減輕和總體狀況的改善也可用于幫助判斷治療的有效性。

本發(fā)明提供了包括但不限于以下實施方案：

1.式i的化合物

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中

r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r10獨立地為氫、氰基、鹵素、羥基、疊氮基、硝基、羧基、亞磺?；?、烷硫基、磺酰基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基氧基、任選取代的雜環(huán)烷基氧基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的氨基、任選取代的酰基、任選取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基、任選取代的氨基磺?；?、任選取代的甲脒基或任選取代的炔基；

r9為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；且

r11為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；

條件是當(dāng)r10為氟時，r7不是氫，或者r8不是氫，或者r6不是氫、低級烷基或鹵素。

2.如實施方案1所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1為氫、氰基、鹵素、羥基、羧基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的烷氧羰基、任選取代的烷基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的氨基、任選取代的?；⑷芜x取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基、任選取代的氨基磺?；?、任選取代的甲脒基或任選取代的炔基。

3.如實施方案2所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1為氫、氰基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的氨基、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜芳基。

4.如實施方案3所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1為任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜芳基。

5.如實施方案4所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1為任選取代的嗎啉基、任選取代的哌嗪基、任選取代的咪唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的吡啶基。

6.如實施方案1-5中任一項所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r2、r3、r4和r5獨立地為氫、鹵素、任選取代的烷氧基或任選取代的烷基。

7.如實施方案1-6中任一項所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r6、r7、r8和r10獨立地為氫、氰基、鹵素、任選取代的烷氧基、任選取代的烷基、任選取代的酰基、任選取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基或任選取代的氨基磺?；?。

8.如實施方案7所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r6、r7、r8和r10獨立地為氫、氰基或鹵素。

9.如實施方案8所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r7為鹵素。

10.如實施方案9所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r7為氟。

11.如實施方案1-10中任一項所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r9為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

12.如實施方案11所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r9為任選取代的低級烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

13.如實施方案12所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r9為任選取代的低級烷基。

14.如實施方案1-13中任一項所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r11為氫、任選取代的低級烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

15.如實施方案14所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r11為氫或任選取代的低級烷基。

16.如實施方案15所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r11為氫。

17.一種化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其選自：

n-(3,4-二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(4-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)環(huán)丙烷磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(3-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(二乙基氨基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-氟喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(3-(羥甲基)嗎啉基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

4-甲基-n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2,5-二氟-4-(甲硫基)-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-氯喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(甲基氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-氨基喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(5-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-((2-氨基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-((2-羥乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-(5-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(5-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(5-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-吡唑-3-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4,5-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-吡唑-3-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-氨基喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(甲基氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-((2-甲氧基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-((2-氨基乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-((2-羥乙基)氨基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4,5-二氟苯基)苯磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4,5-二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)苯磺酰胺，

n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

3-氟-n-(2,4,5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

3-氟-n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)-3-氟苯磺酰胺，

3-氟-n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)苯磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)-3-氟苯磺酰胺，

及其藥學(xué)上可接受的鹽。

18.式i的化合物

或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中

r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r10獨立地為氫、氰基、鹵素、羥基、疊氮基、硝基、羧基、亞磺?；?、烷硫基、磺?；⑷芜x取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的雜芳基氧基、任選取代的雜環(huán)烷基氧基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的氨基、任選取代的?；⑷芜x取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基、任選取代的氨基磺?；?、任選取代的甲脒基或任選取代的炔基；

r9為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基；且

r11為氫、任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

19.如實施方案18所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r7和r8為氫。

20.如實施方案18所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1為氫、氰基、鹵素、羥基、羧基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的烷氧羰基、任選取代的烷基、任選取代的芳氧基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的氨基、任選取代的?；?、任選取代的烷氧羰基、任選取代的氨基羰基、任選取代的氨基磺?；⑷芜x取代的甲脒基或任選取代的炔基。

21.如實施方案20所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1為氫、氰基、任選取代的烷氧基、任選取代的芳氧基、任選取代的氨基、任選取代的烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜芳基。

22.如實施方案21所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1為任選取代的芳基、任選取代的雜環(huán)烷基或任選取代的雜芳基。

23.如實施方案22所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1為任選取代的嗎啉基、任選取代的哌嗪基、任選取代的咪唑基、任選取代的吡唑基或任選取代的吡啶基。

24.如實施方案18所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r2、r3、r4和r5獨立地為氫、鹵素、任選取代的烷氧基或任選取代的烷基。

25.如實施方案18-24中任一項所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r6和r10獨立地為鹵素。

26.如實施方案25所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r6和r10獨立地為氟或氯。

27.如實施方案26所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r6為氟。

28.如實施方案26所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r10為氯。

29.如實施方案18-24中任一項所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r9為任選取代的烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

30.如實施方案29所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r9為任選取代的低級烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

31.如實施方案30所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r9為任選取代的低級烷基。

32.如實施方案18-31中任一項所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r11為氫、任選取代的低級烷基、任選取代的芳基或任選取代的雜芳基。

33.如實施方案32所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r11為氫或任選取代的低級烷基。

34.如實施方案33所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其中r11為氫。

35.一種化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其選自:

n-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2-氯-4-氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)-3-氟苯磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(2-羥基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(5-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(3-(3-(1h-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

n-(2,4-二氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，和

n-(2,4-二氟-3-(3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺，

及其藥學(xué)上可接受的鹽。

36.一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和實施方案1-35中任一項的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。

37.如實施方案36所述的藥物組合物，其中所述組合物配制成片劑、膠囊、粉劑、液體、懸浮液、栓劑或氣霧劑的形式。

38.一種包裝的藥物組合物，其包含實施方案36或37的藥物組合物和使用該組合物治療患有癌癥的受試者的說明書。

39.一種治療受試者的癌癥的方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的實施方案1-38中任一項的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。

40.如實施方案39所述的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、軟骨瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管原癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯腫瘤、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病和急性髓細(xì)胞性白血病(成髓細(xì)胞白血病、前髓細(xì)胞白血病、粒單核細(xì)胞白血病、單核細(xì)胞白血病和紅白血病)；慢性白血病(慢性髓細(xì)胞(粒細(xì)胞)性白血病和慢性淋巴細(xì)胞性白血病)；和真性紅細(xì)胞增多癥、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥或重鏈疾病。

41.如實施方案40所述的方法，其中所述癌癥是黑素瘤。

42.如實施方案41所述的方法，其中所述黑素瘤為無法切除的或轉(zhuǎn)移性黑素瘤。

43.如實施方案40所述的方法，其中所述癌癥是非小細(xì)胞性肺癌。

44.如實施方案40所述的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸癌。

45.如實施方案40所述的方法，其中所述癌癥是甲狀腺癌。

46.如實施方案40所述的方法，其中所述癌癥是卵巢癌。

47.一種治療有需要的受試者中由raf介導(dǎo)的病癥的方法，包括向該受試者施用治療有效量的實施方案1-35中任一項的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。

48.一種治療有需要的受試者中的病癥的方法，包括：

a.確定自所述受試者分離的生物樣品中braf突變的存在與否；和

b.如果確定受試者中存在braf突變，則向所述受試者施用治療有效量的實施方案1-35中任一項的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽。

49.如實施方案48所述的方法，其中所述braf突變位于密碼子600中。

50.如實施方案48所述的方法，其中所述braf突變?yōu)関600e。

51.如實施方案48所述的方法，其中確定braf突變的存在與否包括從所述生物樣品擴增braf核酸和對擴增的核酸進行測序。

52.如實施方案48所述的方法，其中確定braf突變的存在與否包括使用突變braf多肽的結(jié)合劑檢測所述生物樣品中的突變braf多肽。

53.如實施方案52所述的方法，其中所述結(jié)合劑是抗體。

54.如實施方案48所述的方法，其中所述生物樣品分離自所述受試者的腫瘤。

55.如實施方案47-54中任一項所述的方法，其中所述病癥是癌癥。

56.如實施方案55所述的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲狀腺癌、纖維肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、成骨性肉瘤、軟骨瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管原癌、腎細(xì)胞癌、肝細(xì)胞瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯腫瘤、宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細(xì)胞瘤、聽神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病和急性髓細(xì)胞性白血病(成髓細(xì)胞白血病、前髓細(xì)胞白血病、粒單核細(xì)胞白血病、單核細(xì)胞白血病和紅白血病)；慢性白血病(慢性髓細(xì)胞(粒細(xì)胞)性白血病和慢性淋巴細(xì)胞性白血病)；和真性紅細(xì)胞增多癥、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、多發(fā)性骨髓瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥或重鏈疾病。

57.如實施方案56所述的方法，其中所述癌癥是黑素瘤。

58.如實施方案57所述的方法，其中所述黑素瘤是無法切除的或轉(zhuǎn)移性黑素瘤。

59.如實施方案56所述的方法，其中所述癌癥是非小細(xì)胞肺癌。

60.如實施方案56所述的方法，其中所述癌癥是結(jié)腸癌。

61.如實施方案56所述的方法，其中所述癌癥是甲狀腺癌。

62.如實施方案56所述的方法，其中所述癌癥是卵巢癌。

63.如實施方案39-62中任一項所述的方法，進一步包括施用額外的抗癌劑和/或細(xì)胞毒性劑。

實施例

以下實施例用于更充分地描述使用本發(fā)明的方式。提供這些實施例是為了說明目的而不應(yīng)當(dāng)用于限制本發(fā)明的真正范圍。

在實施本文所述方法的程序中，當(dāng)然應(yīng)理解，對特定緩沖液、介質(zhì)、試劑、細(xì)胞、培養(yǎng)條件等的提及并非意在限制，而應(yīng)理解成包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會認(rèn)為在提出該討論的特定上下文中有意義或有價值的所有相關(guān)材料。例如，通常有可能用一種緩沖液體系或培養(yǎng)基代替另一種緩沖液體系或培養(yǎng)基而仍然獲得類似的(如果不是相同的話)結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員充分了解此類體系和方法，從而能夠(無需過度試驗)作出此類替代，以便在使用本文所公開的方法和程序中最好地服務(wù)于其目的。

實施例1：n-(2,4,5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

向喹喔啉-6-甲酸(5.1g，29.3mmol，1.0eq)的dmf(100ml)溶液中加入hatu(13.3g，35mmol.1.2eq)、diea(20ml，117.2mmol，4.0eq)和o,n-二甲基-羥基胺鹽酸鹽(3.38g，35mmol，1.2eq)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)溶劑。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝2/1，v/v)純化，得到呈黃色固體的n-甲氧基-n-甲基喹喔啉-6-甲酰胺(5.1g，80％)。

向2,4,5-三氟苯胺(25g，0.17mol，1eq.)的二氧雜環(huán)己烷(150ml)和h2o(150ml)溶液中加入nahco3(57g，0.68mmol，4eq.)和(boc)2o(74g，0.34mol，2eq.)。將所得到的混合物在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)溶劑。用ea(100mlx3)萃取水相。合并的有機層經(jīng)na2so4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe)純化，得到呈白色固體的(2,4,5-三氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(15g，35.7％)。

向在-78℃冷卻的(2,4,5-三氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.72g，11mmol，1.1eq.)的thf(150ml)溶液中逐滴加入n-buli(9.17ml，22mmol，2.2eq.)。將得到的混合物在-78℃下攪拌30min，然后逐滴加入n-甲氧基-n-甲基喹喔啉-6-甲酰胺(2.17g，10mmol，1.0eq.)的thf(50ml)溶液。將得到的混合物在-78℃下攪拌1h，然后通過加入nh4cl溶液猝滅。用ea(100mlx3)萃取混合物。合并的有機層經(jīng)na2so4干燥并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝4/1，v/v)純化，得到呈黃色泡沫的(2,4,5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，14.9％)。

將(2,4,5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1mmol，1eq.)的6nhcl/二氧雜環(huán)己烷(50ml)溶液在室溫下攪拌3h。蒸發(fā)溶劑，所得殘余物無需進一步純化即用于下一步。

向(3-氨基-2,5,6-三氟苯基)(喹喔啉-6-基)甲酮(300mg，1mmol，1eq.)的dcm(30ml)溶液中加入tea(1.0gmg，10mmol，10eq.)，隨后加入丙烷-1-磺酰氯(713mg，5mmol，5eq.)。得到的混合物在室溫下攪拌1h后，將混合物用水洗滌并用dcm(20mlx3)萃取。合并的有機層經(jīng)na2so4干燥、過濾并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝2/1，v/v)純化，得到n-(丙基磺?；?-n-(2,4,5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(170mg，33.0％)。

向n-(丙基磺?；?-n-(2,4,5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(60mg，0.12mmol，1eq.)的meoh(5ml)溶液中加入naoh(1n，0.24ml，0.24mmol，2eq.)。將得到的混合物在室溫下攪拌1h，然后濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝1/1，v/v)純化，得到n-(2,4,5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(31.2mg，63.7％)。lrms(m-h⁺)m/z計算值408.4，實測值408.1。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.95-8.99(dd,2h),8.45(s,1h),8.38-8.41(dd,1h),8.27-8.29(d,1h),7.70-7.77(m,1h),6.74(s,1h),3.13-3.17(m,2h),1.87-1.93(m,2h),1.06-1.10(s,3h)。

實施例2：n-(2-氯-4,5-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2-氯-4,5-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2-氯-4,5-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值426.0，實測值426.0。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.95-8.99(dd,2h),8.39-8.43(m,2h),8.29-8.31(m,1h),7.79-7.84(m,1h),6.87(m,1h),3.14-3.18(m,2h),1.89-1.95(m,2h),1.08-1.12(t,3h)。

實施例3：n-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2-氯-4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值408.1，實測值408.0。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.93-8.98(dd,2h),8.38-8.43(m,2h),8.27-8.29(d,1h),7.86-7.90(m,1h),7.20-7.27(m,1h),6.78(s,1h),3.110-3.14(m,2h),1.87-1.93(m,2h),1.02-1.10(s,3h)。

實施例4：n-(2,4-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4-二氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m-h⁺)m/z計算值390.1，實測值389.8。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.93-8.98(dd,2h),8.45(s,1h),8.38-8.41(m,1h),8.25-8.28(m,1h),7.79-7.82(m,1h),7.07-7.11(t,1h),6.71(s,1h),3.10-3.14(m,2h),1.87-1.92(m,2h),1.04-1.08(t,3h)。

實施例5：n-(2,5-二氟-4-(甲硫基)-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,5-二氟-4-(甲硫基)-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

向n-(2,4,5-三氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(40mg，0.1mmol，1.0eq.)的thf(10ml)溶液中加入nasch3(28.4mg，0.4mmol，4.0eq.)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜，然后濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝1/1，v/v)純化，得到n-(2,5-二氟-4-(甲硫基)-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(12.1mg，27.7％)。lrms(m-h⁺)m/z計算值436.1，實測值436.1。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.92-8.97(dd,2h),8.26-8.42(m,3h),8.17-8.26(m,2h),7.57-7.61(m,1h),7.03(s,1h),3.18-3.22(m,2h),2.29(s,3h),1.87-1.96(m,2h),1.07-1.11(t,3h)。

實施例6：n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

向喹喔啉-2(1h)-酮(54.64g，374mmol，1.0eq.)的hoac(1000ml)溶液中逐滴加入br2(19.18ml，374mmol，1.0eq.)的hoac(200ml)溶液。將得到的混合物在室溫下攪拌12h，然后倒入冰水中。通過過濾收集沉淀物并干燥，得到呈灰白色固體的7-溴喹喔啉-2(1h)-酮(74g，88％)。

向7-溴喹喔啉-2(1h)-酮(224g，1mol，1.0eq.)在pocl3(1000ml)中的懸浮液中加入dmf(3.65g，0.05mol，0.05eq.)。將得到的混合物在120℃下攪拌2h，然后冷卻至室溫，并在劇烈攪拌下緩慢倒入冰水中。通過過濾收集沉淀物并干燥，得到呈棕色固體的7-溴-2-氯喹喔啉(180g，75％)。

向7-溴-2-氯喹喔啉(50g，0.2mol，1.0eq.)的ch3cn(200ml)溶液中加入嗎啉(89g，1.02mol，5.0eq.)和k2co3(85g，0.61mol，3.0eq)。將得到的混合物在90℃下攪拌2h，然后冷卻并過濾。將濾液濃縮，并將殘余物從ea中重結(jié)晶，得到4-(7-溴喹喔啉-2-基)嗎啉(59g，98.3％)。

向4-(7-溴喹喔啉-2-基)嗎啉(59g，0.2mol，1.0eq.)的dmf(500ml)溶液中加入tea(139ml，1.0mol，5.0eq.)、et3sih(127ml，0.8mol，4.0eq)和pd(dppf)cl2.ch2cl2(8.16g，0.01mol，0.05eq.)。將得到的混合物在90℃下于co(1mpa)下的高壓鍋內(nèi)攪拌12h，然后冷卻并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(ea/pe＝1/1)純化，得到呈黃色固體的3-嗎啉基喹喔啉-6-甲醛(40g，82.3％)。

向在-78℃下冷卻的n-(2,4,5-三氟苯基)三甲基乙酰胺(550mg，2.4mmol，1.2eq.)的thf(30ml)溶液中逐滴加入lda(4.1ml，4.8mmol，2.4eq.)。將得到的混合物在-78℃下攪拌1h，然后逐滴加入3-嗎啉基喹喔啉-6-甲醛(486mg，2.0mol，1.0eq.)的thf(20ml)溶液。將得到的混合物在-78℃下攪拌1h，然后通過加入nh4cl溶液猝滅?；旌衔镉胑a(20mlx3)萃取，合并的有機層經(jīng)na2so4干燥并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(meoh/dcm＝1/50，v/v)純化，得到n-(2,4,5-三氟-3-(羥基(3-嗎啉基喹喔啉-6-基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺(620mg，65.2％)。

向n-(2,4,5-三氟-3-(羥基(3-嗎啉基喹喔啉-6-基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺(620mg，1.3mmol，1.0eq.)的dcm(10ml)溶液中加入mno2(358mg，6.5mmol，5.0eq.)。將得到的混合物在50℃下攪拌過夜，然后冷卻并過濾。將濾液濃縮并將殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝1/2，v/v)純化，得到n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)三甲基乙酰胺(560mg，90％)。

向n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)三甲基乙酰胺(560mg，1.2mmol，1.0eq.)的hoac(10ml)溶液中加入濃hcl(50ml)。將混合物在110℃下攪拌4h，然后倒至冰上。通過加入1nnaoh溶液將混合物調(diào)節(jié)至ph10，然后用dcm(100mlx3)萃取。合并的有機層經(jīng)na2so4干燥并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝1/4，v/v)純化，得到呈棕色固體的(3-氨基-2,5,6-三氟苯基)(3-嗎啉基喹喔啉-6-基)甲酮(410mg，產(chǎn)率88％)。

向(3-氨基-2,5,6-三氟苯基)(3-嗎啉基喹喔啉-6-基)甲酮(40mg，0.1mmol，1.0eq.)的dcm(10ml)溶液中加入tea(101mg，1mol，10eq.)和丙烷-1-磺酰氯(0.5ml，0.5mmol，5.0eq.)。將得到的混合物在室溫下攪拌1h，然后用水洗滌并用dcm(10mlx3)萃取。合并的有機層經(jīng)na2so4干燥、過濾并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝2/1，v/v)純化，得到n-(丙基磺酰基)-n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(41mg，62.2％)。

向n-(丙基磺?；?-n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(41mg，0.068mmol，1.0eq.)的meoh/thf(10ml/10ml)溶液中加入1nnaoh(0.15mmol，2.2eq.)。將得到的混合物在室溫下攪拌1h，然后濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝1/1，v/v)純化，得到n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(23mg，68.9％)。lrms(m+h⁺)m/z計算值495.1，實測值495.1。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.67(s,1h),7.98-8.03(m,3h),7.66-7.73(m,1h),6.72(s,1h),3.78-3.88(m,8h),3.12-3.16(t,2h),1.87-1.92(q,2h),1.05-1.09(t,3h)。

實施例7：n-(2,4-二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4-二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4-二氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值477.1，實測值477.0。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ9.85(s,1h),8.97(s,1h),8.03-8.01(d,1h),7.71-7.65(d,1h),7.67(s,1h),7.71-7.65(m,1h),7.38-7.33(m,1h),3.77-3.76(m,4h),3.73-3.72(m,4h),3.16-3.12(m,2h),1.76-1.70(m,2h),0.97-0.93(t,3h)。實施例8：n-(2-氯-4-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2-氯-4-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2-氯-4-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值493.1，實測值493.1。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.02(s,1h),8.94(s,1h),7.99-7.97(d,1h),7.86-7.84(d,1h),7.77(s,1h),7.45-7.41(m,1h),6.91-6.87(m,1h),3.74-3.73(m,8h),3.10-3.06(m,2h),1.76-1.70(m,2h),0.96-0.92(t,3h)。

實施例9：n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)環(huán)丙烷磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)環(huán)丙烷磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)環(huán)丙烷磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值491.1，實測值490.8。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.08(brs,1h),8.99(s,1h),8.04(d,1h),7.97(s,1h),7.89(d,1h),7.75(m,1h),3.87(brs,4h),3.74(brs,4h),2.80(m,1h),1.00(m,2h),0.98(m,2h)。

實施例10：n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值529.1，實測值529.1。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ10.61(s,1h),8.98(s,1h),7.99-7.97(d,1h),7.82(s,1h),7.77-7.72(m,3h),7.68-7.64(m,1h),7.60-7.58(m,3h),3.81-3.80(m,4h),3.76-3.75(m,4h)。

實施例11：4-甲基-n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺的制備

4-甲基-n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)苯磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值543.1，實測值543.0。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ10.51(s,1h),8.99(s,1h),7.99-7.97(d,1h),7.85(s,1h),7.75-7.73(m,1h),7.65-7.63(m,3h),7.37-7.35(d,1h),4.05-4.00(m,4h),3.85-3.75(m,4h),2.50(s,1h)。

實施例12：n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值424.1，實測值423.9。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.13(s,1h),9.02(s,1h),8.54(s,1h),8.33(d,1h),8.20(d,1h,),7.77(m,1h),2.78(s,3h),3.23(m,2h),1.75(m,2h),0.97(s,3h)。

實施例13：n-(3-(3-氯喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(3-(3-氯喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

向喹喔啉-6-甲酸(60g，0.34mol)的socl2(300ml)溶液中加入dmf(5ml)。將得到的混合物在回流下加熱過夜，然后冷卻并濃縮，得到3-氯喹喔啉-6-羰基氯和2-氯-喹喔啉-6-羰基氯的粗混合物(62g，94％)。

在0℃下，向o,n-二甲基-羥基胺鹽酸鹽(29g，0.30mol，1.1eq)和diea(182ml，1.08mol，4.0eq)的dcm(300ml)溶液中加入3-氯-喹喔啉-6-羰基氯和2-氯-喹喔啉-6-羰基氯的混合物(52g，0.27mol，1.0eq)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后濃縮。所得殘余物用水(300mlx2)洗滌，并用ea(300mlx2)萃取。合并的有機層經(jīng)無水na2so4干燥、過濾并濃縮。所得固體與ea/pe＝1/1(300ml)一起磨碎，得到3-氯-n-甲氧基-n-甲基喹喔啉-6-甲酰胺(16.5g，24.3％)。

向在-78℃下冷卻的n-(2,4,5-三氟苯基)三甲基乙酰胺(9g，36.4mmol，1.2eq.)的thf(250ml)溶液中逐滴加入lda(36.4ml，72.8mmol，2.4eq.)。將得到的混合物在-78℃下攪拌30min，然后逐滴加入3-氯-n-甲氧基-n-甲基喹喔啉-6-甲酰胺(7.51g，29.9mmol，1.0eq.)的thf(100ml)溶液。將得到的混合物在-78℃下攪拌1h，然后通過加入nh4cl溶液猝滅?；旌衔镉胑a(100mlx3)萃取。合并的有機層經(jīng)na2so4干燥、過濾并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝4/1，v/v)純化，得到(3-(3-氯喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(755mg，5.8％)。

向(3-(3-氯喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(128mg，0.29mmol，1.0eq.)的dcm(5ml)溶液中加入tfa(5ml)。在室溫下攪拌得到的混合物0.5h后，蒸發(fā)溶劑。所得殘余物用飽和nahco3洗滌，并用ea(20mlx3)萃取。合并的有機層經(jīng)mgso4干燥、過濾并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝2/1，v/v)純化，得到(3-氨基-2,5,6-三氟苯基)(3-氯喹喔啉-6-基)甲酮(40mg，40.9％)。

向(3-氨基-2,5,6-三氟苯基)(3-氯喹喔啉-6-基)甲酮(40mg，0.119mmol，1.0eq.)的dcm(5ml)溶液中加入丙烷-1-磺酰氯(84.6mg，0.593mmol，5.0eq.)和吡啶(94mg，1.19mmol，10.0eq.)。將混合物在回流下加熱過夜，然后濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝4/1，v/v)和制備tlc純化，得到n-(3-(3-氯喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(8mg，15.2％)。lrms(m-h^-)m/z計算值442.0，實測值442.0。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.91(s,1h),8.27-8.41(m,3h),7.71-7.77(m,1h),6.63(s,1h),3.13-3.17(t,2h),1.86-1.94(q,2h),1.07-1.11(t,3h)。

實施例14：n-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

將3-氯-n-甲氧基-n-甲基喹喔啉-6-甲酰胺(5g，0.02mol，1.0eq.)、(4-氯苯基)硼酸(3.43g，0.022mol，1.1eq.)、pd(dppf)2cl2(816mg，0.001mol，0.05eq.)和na2co3(4.24g，0.04mol，2.0eq.)在二氧雜環(huán)己烷和水(90ml/10ml)中的混合物在80℃、n2保護下加熱4h，然后冷卻并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝4/1，v/v)純化，得到3-(4-氯苯基)-n-甲氧基-n-甲基喹喔啉-6-甲酰胺(4g，61.0％)。

向在-78℃下冷卻的n-(2,4,5-三氟苯基)三甲基乙酰胺(2.96g，12mmol，1.2eq.)的thf(100ml)溶液中逐滴加入lda(12ml，24mmol，2.4eq.)。將得到的混合物在-78℃下攪拌30min，然后逐滴加入3-(4-氯苯基)-n-甲氧基-n-甲基喹喔啉-6-甲酰胺(3.28g，10mmol，1.0eq.)的thf(50ml)溶液。將得到的混合物在-78℃下攪拌1h，然后通過加入nh4cl溶液猝滅。混合物用ea(100mlx3)萃取。合并的有機層經(jīng)na2so4干燥、過濾并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝4/1，v/v)純化，得到(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(440mg，8.6％)。

將(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(440mg，0.86mmol，1.0eq.)的6nhcl/二氧雜環(huán)己烷(10ml)溶液在室溫下攪拌3h，然后濃縮，得到的固體無需進一步純化即用于下一步。

向(3-氨基-2,5,6-三氟苯基)(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-基)甲酮鹽酸鹽(100mg，0.24mmol，1.0eq.)的dcm(10ml)溶液中加入tea(242mg，2.4mmol，10.0eq.)和丙烷-1-磺酰氯(172mg，1.2mmol，5.0eq.)。將得到的混合物在室溫下攪拌1h，然后濃縮。所得殘余物溶解于ea(10ml)中，并用飽和nahco3溶液洗滌，經(jīng)無水na2so4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝4/1，v/v)純化，得到n-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)-n-(丙基磺?；?丙烷-1-磺酰胺(50mg，40.3％)。

向n-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)-n-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(50mg，0.08mmol，1.0eq.)的meoh(5ml)溶液中加入naoh水溶液(1n，0.16ml，0.16mmol，2.0eq.)。將得到的混合物在室溫下攪拌1h，然后濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝2/1，v/v)純化，得到n-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(25mg，60.2％)。lrms(m-h⁺)m/z計算值518.1，實測值518.0。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ9.42s,),8.44(s,1h),8.27-8.38(m,2h),8.14-8.16(dd,2h),7.73-7.76(m,1h),7.55-7.57(dd,2h),6.55(s,1h),3.14-3.18(m,2h),1.88-1.94(q,2h),1.06-1.10(t,3h)。

實施例15：n-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(3-(3-(4-氯苯基)喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值501.9，實測值501.8。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ9.41(s,1h),8.44(m,1h),8.35-8.38(m,1h),8.25-8.27(m,1h),8.13-8.16(m,2h),7.80-7.83(m,1h),7.54-7.57(m,2h),7.09-7.13(m,1h),6.58(m,1h),3.11-3.15(m,2h),1.87-1.93(m,2h),1.04-1.28(t,3h)。

實施例16：n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺

酰胺

向(3-氨基-2,5,6-三氟苯基)(3-氯喹喔啉-6-基)甲酮(700mg，2.0mmol，1eq.)的dcm(35ml)溶液中加入tea(5.6ml，400mmol，22eq.)和丙烷-1-磺酰氯(2.1ml，20mmol，10eq.)。將得到的混合物在室溫下攪拌1h，用水洗滌，并用dcm(20mlx3)萃取。合并的有機層經(jīng)na2so4干燥、過濾并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝2/1，v/v)純化，得到n-(3-(3-氯喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)-n-(丙基磺?；?丙烷-1-磺酰胺(980mg，90％)。

向n-(3-(3-氯喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)-n-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(50mg，9.6mmol，1.0eq.)的dmf(2ml)溶液中加入2-甲基-1h-咪唑(18mg，24mmol，2.5eq.)和cs2co3(59mg，19.2mmol，2.0eq.)。將得到的混合物在90℃下攪拌4h，然后用水洗滌，并用ea(20mlx3)萃取。合并的有機相經(jīng)na2so4干燥、過濾并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(dcm/meoh＝30/1，v/v)純化，得到n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(34mg，73％)。lrms(m+h⁺)m/z計算值490.1，實測值489.9。¹hnmr(dmso,400mhz)δ10.13(brs,1h),9.46(s,1h),8.56(s,1h),7.95(s,1h),8.36(brs,2h),7.77(m,1h),7.94(s,1h),2.69(s,3h),3.21(m,2h),1.75(m,2h),0.97(s,3h)。

實施例17：n-(2,4,5-三氟-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4,5-三氟-3-(3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值490.1，實測值490.0。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.15(s,1h),9.64(s,1h),8.75(s,1h),8.46(s,1h),8.36(brs,2h),7.79(m,1h),7.94(s,1h),2.22(s,3h),3.21(m,2h),1.75(m,2h),0.97(s,3h)。

實施例18：n-(3-(3-(1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(3-(3-(1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(3-(3-(1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值476.1，實測值475.9。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.16(brs,1h),9.71(s,1h),8.87(s,1h),8.52(s,1h),8.35(brs,2h),8.21(s,1h),7.77(m,1h),7.26(s,1h),2.69(s,3h),3.24(m,2h),1.72(m,2h),0.97(s,3h)。

實施例19：n-(2,4,5-三氟-3-(3-(5-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(5-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4,5-三氟-3-(3-(5-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值490.1，實測值490.0。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ8.99(s,1h),8.75(d,1h),7.92(brs,2h),7.57(m,1h),3.87(brs,4h),3.03(brs,4h),2.95(t,2h),1.68(m,2h),0.93(t,3h)。

實施例20：n-(2,4,5-三氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4,5-三氟-3-(3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值494.1，實測值494.0。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ8.99(s,1h),8.75(d,1h),7.92(brs,2h),7.57(m,1h),3.87(brs,4h),3.03(brs,4h),2.95(t,2h),1.68(m,2h),0.93(t,3h)。

實施例21：n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值508.1，實測值508.0。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ9.51(s,1h),8.39(s,1h),8.26(brs,2h),7.74(m,1h),5.75(brs,1h),3.99(brs,2h),3.61(s,2h),3.12(brs,2h),3.21(t,2h),1.72(m,2h),0.96(t,3h)。

實施例22：n-(2,4,5-三氟-3-(3-(3-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(3-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4,5-三氟-3-(3-(3-氧代哌嗪-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值508.1，實測值508.0。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.10(brs,1h),8.96(s,1h),8.22(s,1h),8.02(brs,2h),7.91(d,1h),7.74(m,1h),4.31(s,2h),3.99(brs,2h),3.60(brs,2h),3.19(t,2h),1.75(m,2h),0.96(t,3h)。

實施例23：n-(3-(3-(二乙基氨基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(3-(3-(二乙基氨基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(3-(3-(二乙基氨基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值481.1，實測值480.0。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ8.53(s,1h),7.98(s,1h),7.94(d,1h),7.88(d,1h),7.68(m,1h),6.57(brs,1h),3.70(m,4h),1.28(m,6h),3.14(t,2h),1.89(m,2h),1.07(t,3h)。

實施例24：n-(2,4,5-三氟-3-(3-(3-(羥甲基)嗎啉基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(3-(羥甲基)嗎啉基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4,5-三氟-3-(3-(3-(羥甲基)嗎啉基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值525.1，實測值525.1。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ10.06(s,1h),8.93(s,1h),8.00-7.97(d,1h),7.93(m,1h),7.88-7.86(d,1h),7.74-7.72(m,1h),4.87-4.90(m,1h),4.52(m,1h),4.33-4.30(d,1h),3.98-3.96(m,2h),3.72-3.70(m,2h),3.60(d,1h),3.60(t,1h),3.20-3.16(m,6h),1.98(m,1h),1.75-1.70(m,3h),0.98-0.94(t,3h)。

實施例25：n-(3-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(3-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(3-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值510.5，實測值510.2。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.62(s,1h),7.88-7.99(m,3h),7.62-7.64(m,1h),3.94-3.97(t,2h),3.32(s,3h),3.11-3.14(m,2h),2.84-2.87(t,2h),2.51(s,6h),1.85-1.91(m,2h),1.03-1.07(t,3h)。

實施例26：n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

向n-(3-(3-氯喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)-n-(丙基磺?；?丙烷-1-磺酰胺(50mg，9.6mmol，1.0eq.)的dmf(2ml)溶液中加入2-甲氧基乙醇(17.5mg，24mmol，2.5eq.)和cs2co3(87mg，24mmol，2.0eq.)。將得到的混合物在90℃下攪拌7.5h，然后冷卻，用水洗滌，并用ea(20mlx3)萃取。合并的有機相經(jīng)na2so4干燥、過濾并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝4/1，v/v)純化，得到n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(28mg，61％)。lrms(m+h⁺)m/z計算值484.1，實測值483.9。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.12(s,1h),8.81(s,1h),8.26(s,1h),8.22(d,1h),8.15(d,1h),7.79(m,1h),4.58(brs,2h),3.75(brs,2h),3.33(s,3h),3.23(m,2h),1.75(m,2h),0.97(s,3h)。

實施例27：n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4,5-三氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(58mg，65％)。lrms(m-h⁺)m/z計算值438.1，實測值437.8。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.15(s,1h),8.78(s,1h),8.28(s,1h),8.21(d,1h),8.15(d,1h),7.77(m,1h),4.06(s,3h),3.24(m,2h),1.73(m,2h),0.97(s,3h)。

實施例28：n-(2,4-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4-二氟-3-(3-甲氧基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m-h⁺)m/z計算值420.4，實測值420.0。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.58(s,1h),8.15-8.18(m,3h),7.76-7.82(m,1h),7.07-7.11(m,1h),6.49(s,1h),4.11(s,3h),3.10-3.14(m,2h),1.85-1.94(m,2h),0.86-0.90(t,3h)。

實施例29：n-(2,4,5-三氟-3-(3-氟喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-氟喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-(2-甲基-1h-咪唑-1-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4,5-三氟-3-(3-氟喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m-h⁺)m/z計算值426.1，實測值425.9。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.11(brs,1h),9.16(d,1h),8.50(s,1h),8.37(m,2h),7.79(m,1h),3.22(t,2h),1.72(m,2h),0.95(t,3h)。

實施例30：n-(2,4,5-三氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

將n-(3-(3-氯喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)-n-(丙基磺?；?丙烷-1-磺酰胺(50mg，0.1mmol，1.0eq.)、苯基硼酸(13.5mg，0.011mol，1.1eq.)、pd(dppf)2cl2(4.1mg，0.005mmol，0.05eq.)和na2co3(0.21g，0.2mmol，2.0eq.)在二氧雜環(huán)己烷和水(9ml/1ml)中的混合物在80℃、n2保護下加熱4h，然后冷卻并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝4/1，v/v)純化，得到n-(2,4,5-三氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.15(brs,1h),9.78(s,1h),8.62(s,1h),8.38(m,2h),8.32(brs,2h),7.79(m,1h),7.62(brs,3h),3.22(t,2h),1.74(m,2h),0.97(t,3h)。

實施例31：n-(2,4,5-三氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4,5-三氟-3-(3-(4-氟苯基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.15(brs,1h),9.78(s,1h),8.62(s,1h),8.45(m,2h),8.35(brs,2h),7.79(m,1h),7.47(t,2h),3.22(t,2h),1.72(m,2h),0.87(t,3h)。

實施例32：n-(3-(3-(1h-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(3-(3-(1h-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(3-(3-(1h-吡唑-4-基)喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m-h⁺)m/z計算值474.1，實測值473.9。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ13.46(brs,1h),10.16(brs,1h),9.52(s,1h),8.76(s,1h),8.42(s,1h),8.34(s,1h),7.78(brs,2h),7.77(m,1h),3.22(t,3h),1.72(m,2h),0.95(t,3h)。

實施例33：n-(2,4,5-三氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4,5-三氟-3-(3-(吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值487.1，實測值486.9。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.15(brs,1h),9.83(s,1h),8.84(d,2h),8.69(s,1h),8.42(m,2h),8.31(d,2h),7.80(m,1h),3.22(t,2h),1.72(m,2h),0.95(t,3h)。

實施例34：n-(2,4,5-三氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4,5-三氟-3-(3-(6-甲基吡啶-3-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值501.1，實測值500.9。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.15(brs,1h),9.80(s,1h),9.41(s,1h),8.61(brs,2h),8.33(brs,2h),7.79(m,1h),7.50(d,1h),2.59(s,3h),3.22(t,2h),1.72(m,2h),0.95(t,3h)。

實施例35：n-(2,4,5-三氟-3-(3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(2,4,5-三氟-3-(3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(2,4,5-三氟-3-(3-苯基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(2,4,5-三氟-3-(3-(吡啶-4-基)喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值487.1，實測值486.9。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.15(brs,1h),9.83(s,1h),8.84(d,2h),8.69(s,1h),8.42(m,2h),8.31(d,2h),7.80(m,1h),3.22(t,2h),1.72(m,2h),0.95(t,3h)。

實施例36：n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

將n-(3-(3-氯喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)-n-(丙基磺?；?丙烷-1-磺酰胺(50mg，0.1mmol，1.0eq.)和nacn(9.8mg，0.002mol，2.0eq.)在dmf(10ml)中的混合物在100℃、n2保護下加熱10h。將混合物冷卻，用水稀釋，并用ea(20mlx3)萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝4/1，v/v)純化，得到n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值435.1，實測值435.0。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ10.11(brs,1h),9.52(s,1h),8.75(s,1h),8.52(d,1h),8.41(d,1h),7.79(m,1h),3.22(t,2h),1.72(m,2h),0.95(t,3h)。實施例37：n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4,5-三氟苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(3-(3-氰基喹喔啉-6-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值417.1，實測值417.0。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ9.19(s,1h),8.48-8.56(m,2h),8.34-8.37(d,1h),7.80-7.86(m,1h),7.09-7.14(m,1h),6.54(s,1h),3.11-3.15(m,2h),1.88-1.94(m,2h),1.06-1.10(t,3h)。

實施例38：n-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

向在-78℃下冷卻的n-(3-溴-4-氟苯基)三甲基乙酰胺(9.48g，34.6mmol，1.2eq.)的thf(100ml)溶液中逐滴加入n-buli(27.6ml，69mmol，2.4eq.)。將得到的混合物在-78℃下攪拌1h，然后逐滴加入喹喔啉-6-甲醛(4.5g，28.8mmol，1.0eq.)的thf(200ml)溶液。將混合物在-78℃下攪拌1h，然后通過加入nh4cl溶液猝滅。混合物用ea(100mlx3)萃取，合并的有機層經(jīng)na2so4干燥并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝1/1，v/v)純化，得到呈黃色泡沫的n-(4-氟-3-(羥基(喹喔啉-6-基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺(5.16g，50.7％)。

向n-(4-氟-3-(羥基(喹喔啉-6-基)甲基)苯基)三甲基乙酰胺(5.16g，14.6mmol，1.0eq.)的dcm(50ml)溶液中加入mno2(6.4g，73mmol，5.0eq.)。將得到的混合物在50℃下攪拌過夜。通過過濾除去固體，并將濾液濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝2/1，v/v)純化，得到呈黃色泡沫的n-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)三甲基乙酰胺(4.7g，92％)。

向n-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)三甲基乙酰胺(4.7g，13.5mmol，1.0eq.)的hoac(60ml)溶液中加入濃hcl(30ml)。將混合物在110℃下攪拌4h，然后倒至冰上。通過加入1nnaoh水溶液將混合物堿化至ph＝10，并用dcm(100mlx3)萃取。合并的有機層經(jīng)na2so4干燥并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝1/2,v/v)純化，得到(5-氨基-2-氟苯基)(喹喔啉-6-基)甲酮(3.5g，99％)，其無需進一步純化即用于下一步。

向(5-氨基-2-氟苯基)(喹喔啉-6-基)甲酮(50mg，0.187mmol，1.0eq.)的dcm(10ml)溶液中加入tea(0.26ml，1.87mmol，10.0eq.)和丙烷-1-磺酰氯(133mg，0.935mmol，5.0eq.)。將得到的混合物在室溫下攪拌1h，然后用水洗滌，并用dcm(20mlx3)萃取。合并的有機層經(jīng)na2so4干燥、過濾并濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝2/1，v/v)純化，得到n-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-n-(丙基磺?；?丙烷-1-磺酰胺(50mg，56.8％)。

向n-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)-n-(丙基磺酰基)丙烷-1-磺酰胺(50mg，0.10mmol，1.0eq.)的meoh(10ml)溶液中加入naoh水溶液(1n，0.22ml，0.22mmol，2.2eq.)。將得到的混合物在室溫下攪拌1h，然后濃縮。所得殘余物通過快速柱色譜法(pe/ea＝1/1，v/v)純化，得到n-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(33.4mg，89.5％)。lrms(m+h⁺)m/z計算值374.1，實測值374.1。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.94-8.97(dd,2h),8.46-8.47(m,1h),8.31-8.34(m,1h),8.23-8.25(m,1h),7.50-7.54(m,1h),7.46-7.48(m,1h),7.19-7.23(t,1h),6.80(s,1h),3.10-3.14(m,2h),1.86-1.92(m,2h),1.04-1.08(t,3h)。

實施例39：n-(3,4-二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(3,4-二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(3,4-二氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m-h^-)m/z計算值390.4，實測值390.1。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.88-8.91(m,2h),8.39(s,1h),8.17-8.26(m,2h),7.38-7.42(m,1h),7.11-7.14(m,1h),3.05-3.09(m,2h),1.79-1.85(m,2h),0.98-1.02(t,3h)。

實施例40：n-(3,4-二氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(3,4-二氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(3,4-二氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值477.1，實測值477.1。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.66(s,1h),7.99-8.01(m,1h),7.91-7.94(m,2h),7.43-7.44(m,1h),7.08(m,1h),6.57(s,1h),3.78-3.89(m,8h),3.11-3.15(m,2h),1.86-1.92(m,2h),1.06-1.09(t,3h)。

實施例41：n-(3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(3-氟-5-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值374.1，實測值374.0。¹hnmr(cdcl3,300mhz)δ8.98-8.99(d,2h),8.49(s,1h),8.27(s,1h),7.32-7.43(m,3h),6.93(s,1h),3.15-3.20(m,2h),1.86-1.94(m,2h),1.05-1.10(t,3h)。

實施例42：n-(4-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(4-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(4-氟-3-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值459.1，實測值459.2。¹hnmr(cdcl3,300mhz)δ＝8.65(s,1h),8.03(m,3h),7.49-7.52(m,1h),7.38-7.40(m,1h),7.18-7.22(t,1h),6.60(s,1h),3.78-3.88(m,8h),3.09-3.13(m,2h),1.86-1.92(m,2h),1.04-1.08(t,3h)。

實施例43：n-(3-氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺的制備

n-(3-氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺

如針對n-(4-氟-3-(喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺所述制備n-(3-氟-5-(3-嗎啉基喹喔啉-6-羰基)苯基)丙烷-1-磺酰胺。lrms(m+h⁺)m/z計算值459.1，實測值459.2。¹hnmr(cdcl3,300mhz)δ8.68(s,1h),8.00-8.03(m,2h),7.83-7.88(m,1h),7.28-7.39(m,3h),6.89-6.92(m,1h),3.80-3.91(m,8h),3.14-3.19(m,2h),1.86-1.93(m,2h),1.05-1.09(t,3h)。

實施例44：對激酶braf和brafv600e的抑制活性

使用如下簡單描述的法由invitrogen測定化合物對braf和brafv600e的抑制活性。

將4x測試化合物溶解在1％dmso中。激酶反應(yīng)混合物由在50mmhepesph7.5、0.01％brij-35、10mmmgcl2、1mmegta中的0.09-0.34ngb-raf(或0.002-0.006ngbrafv600e)、1x無活性map2k1(mek1)/無活性mapk1(erk2)和2μmser/thr03組成。將atp溶液在激酶緩沖液(50mmhepesph7.5、0.01％brij-35、10mmmgcl2、1mmegta)中稀釋至4xatp工作濃度。

通過將條碼化的corning(bar-codedcorning)、低體積nbs、黑色384-孔板(corningcat.#3676)上由2.5μl4x測試化合物、2.5μl2x激酶反應(yīng)混合物和2.5μl4xatp溶液組成的混合物振搖30秒來啟動反應(yīng)。然后將該混合物在室溫下孵育60分鐘以進行激酶反應(yīng)，然后加入5μl顯色試劑a的1:1024稀釋液并將板振搖30秒。然后將混合物在室溫下再孵育60分鐘以進行顯色反應(yīng)。最后用讀板儀讀取熒光。表2示出了使用法測得的1μm的幾種本發(fā)明化合物的％抑制。表2中使用的標(biāo)度如下：+++大于89％抑制；++70％-89％抑制；+小于70％抑制。

表2.幾種示例性化合物對braf和brafv600e的生物活性

實施例45：使用lanthascreen^tm激酶試驗測得的對braf和brafv600e的抑制活性

使用invitrogen的lanthascreen^tm激酶試驗測定化合物對braf或brafv600e蛋白質(zhì)的抑制活性，該試驗基于熒光素標(biāo)記的map2k1作為底物。該試驗的程序如下所述。

試劑：所有試劑均購自invitrogen。

i.化合物的溶液通過溶解于dmso中進行制備。每種抑制劑的3倍系列5稀釋液由儲備溶液制備。試驗中使用的濃度為10μm?；衔镌诳字性?％dmso(終)中篩選。

ii.將4μlbraf或brafv600e加至384孔測定板(greiner#784076)的各個孔中。

iii.每孔加入2μl化合物。

iv.加入4μl反應(yīng)緩沖液。

v.混合物在室溫下孵育5分鐘。

vi.加入2μlatp+fl-底物溶液以啟動反應(yīng)。

vii.板和孵箱在板振動器上于室溫下短暫振搖60分鐘。

viii.向各孔中分別加入4μledta和4μltb-抗-pmap2k1[ps^217/221]ab并短暫混合。

ix.測定板和孵箱在室溫下封蓋1h，之后在pherastarfs上讀數(shù)。

x.將得到的tr-fret發(fā)射比相對于抑制劑濃度作圖，并使數(shù)據(jù)擬合于具有可變斜率的s形劑量-反應(yīng)曲線。由該曲線計算ic50濃度。

表3顯示了使用lanthascreen^tm激酶試驗測得的幾種本發(fā)明化合物的ic50值。表3中使用的標(biāo)度如下：++++小于50nm；+++50-100nm；++100nm至1μm；+大于1μm。

表3.使用lanthascreen^tm激酶試驗測得的幾種示例性化合物對braf和brafv600e的生物活性

實施例46：使用mtt試驗測得的化合物對癌細(xì)胞生長的抑制

使用mtt試驗(mosmann,t.,journalofimmunologicalmethods,1983,65,55–63)來測量化合物對細(xì)胞生長的抑制。腫瘤細(xì)胞系購自atcc(美國典型培養(yǎng)物保藏中心(americantypeculturecollection),manassas,va)。所有細(xì)胞系均于37℃和含有5％co2的空氣的潮濕氣氛下保持在補充有10％胎牛血清(fbs,hyclone)、谷氨酰胺(2mm,hyclone)和抗生素(青霉素100u/ml和鏈霉素50μg/ml)的rpmi1640(hyclone)中。將紫杉醇(作為陽性對照，sigma)和化合物溶解于dmso(sigma)中，培養(yǎng)基中dmso的終濃度為1％。以大約4000個細(xì)胞/96孔板的孔的密度將腫瘤細(xì)胞接種(plated)于96孔板中，并使之貼壁/生長24h。然后用各種濃度的藥物對它們進行處理72h。使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鎓(mtt,sigma)來確定加入化合物時的活細(xì)胞的數(shù)目和接觸化合物72h后剩余的細(xì)胞數(shù)目。通過測量570nm處的吸光度來將72h后剩余的細(xì)胞數(shù)目與加入化合物時的活細(xì)胞數(shù)目進行比較，以進行生長抑制的計算。

所有濃度的化合物均一式三份進行檢測，對照取4個孔的平均值。使用graphpadprism5通過將化合物濃度對處理孔中的抑制百分比進行作圖來計算ic50。代表性化合物的數(shù)據(jù)在以下示出。

表4顯示了幾種本發(fā)明化合物在a549和a375細(xì)胞中的ic50值。表4中使用的標(biāo)度如下：+++小于500nm；++500nm至1μm；+大于1μm。

表4.幾種示例性化合物在a549和a375細(xì)胞中的體外活性

實施例47.使用mtt或mts試驗測得的化合物對癌細(xì)胞生長的抑制

a375(人黑素瘤細(xì)胞，brafv600e突變體)、chl-1(人黑素瘤細(xì)胞，braf野生型)、sk-mel-28(人黑素瘤細(xì)胞，brafv600e突變體)和sk-mel-31(人黑素瘤細(xì)胞，brafwt突變體)購自atcc(美國典型培養(yǎng)物保藏中心,manassas,va)。所有細(xì)胞系均于37℃和含有5％co2的空氣的潮濕氣氛下保持在補充有10％胎牛血清(fbs,hyclone)、谷氨酰胺(2mm,hyclone)和抗生素(青霉素100u/ml和鏈霉素50μg/ml)的rpmi1640(hyclone)或dmem(hyclone)中。

為了測試各個化合物對每種細(xì)胞系的抑制的ic50，首先將a375、sk-mel-28和sk-mel-31細(xì)胞以3000個細(xì)胞/孔的密度接種在96孔板上，chl-1以2500個細(xì)胞/孔的密度接種。然后培養(yǎng)細(xì)胞，以使細(xì)胞貼壁并生長24h。然后用一系列濃度的化合物處理細(xì)胞72h?；衔锏淖罡邼舛葘τ赼375和sk-mel-28細(xì)胞為10μm，對于chl-1和sk-mel-31細(xì)胞為100μm。然后從培養(yǎng)箱中取出細(xì)胞，并通過倒置并拍打培養(yǎng)板除去培養(yǎng)基。向每孔加入100μlmtt(0.5mg/ml)或10μlmts，隨后在37℃孵育4h。然后除去mtt，并向各孔加入200μldmso，隨后用96孔分光光度計在5秒振搖循環(huán)后于570nm讀取od。對于mts法，不除去mts，而是將孵育的溶液直接置于96孔分光光度計中于492nm讀取od。

使用graphpadprism5通過將化合物濃度相對于處理孔中的抑制百分比作圖來計算ic50。表5顯示了通過mtt或mts試驗測得的幾種本發(fā)明化合物的ic50值。表5中使用的標(biāo)度如下：+++小于500nm；++500nm至1μm；+大于1μm。

表5.幾種示例性化合物在細(xì)胞中的體外活性

實施例48：對異種移植模型中腫瘤生長的抑制

將細(xì)胞植入balb/c雌性裸鼠中，并使其作為腫瘤異種移植物生長。當(dāng)腫瘤達到120-200mm³時，基于其腫瘤體積使用隨機區(qū)組設(shè)計將小鼠分為處理組和對照組。每組包含6只荷瘤小鼠。每周兩次使用卡尺在兩個維度上對腫瘤進行測量，并使用方程v＝0.5xaxb²由二維測量值計算腫瘤體積，其中a和b分別為腫瘤的長直徑和短直徑。相對腫瘤體積(rtv)被定義為tvt/tvi，即給定天數(shù)的體積(tvt)與處理開始時的體積(tvi)的比值。相對腫瘤生長率(t/c)被定義為rtvt/rtvc，即在給定的某一天，處理組的相對腫瘤體積(rtvt)與對照組的相對腫瘤體積(rtvc)的比值。以下在表6中示出了表1的化合物對a375腫瘤異種移植模型中腫瘤生長的抑制。

表6.示例性化合物在a375腫瘤模型中的體內(nèi)活性

*.p<0.05；**.p<0.01

盡管已顯示和描述了一些實施方案，但可對其進行各種改進和替代而不背離本發(fā)明的精神和范圍。例如，為了權(quán)利要求闡釋目的，下文中列出的權(quán)利要求無意以比其書面語言更窄的任何方式來解釋，因此無意將來自說明書的示例性實施方案解讀為權(quán)利要求。因此，應(yīng)理解，已經(jīng)對本發(fā)明進行了說明性描述，而非對權(quán)利要求的范圍進行限制。