本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領域的植介入材料及藥物載體材料，具體是涉及一種交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料。

背景技術：

1955年，vanderhoff等成功地合成了單分散的聚苯乙烯微球，開辟了高分子科學的新的研究領域。高分子微球不僅有固相化載體特有的易于分離和提取的優(yōu)點，還具有廉價、比表面積大、單分散性好、易于制備及功能化等特點。目前，高分子微球已廣泛運用于材料科學，化學工程，信息科學等領域。

聚乙烯醇是一種由聚醋酸乙烯醇解而得到的水溶性高分子，它是一種水溶性高分子材料，由于其良好的成膜性及成膜后的抗拉強度、耐磨損性、耐彎曲性等機械性能，被廣泛運用在多個領域，如纖維加工、紙加工、薄膜等制造工業(yè)；pva也可以與其他材料混合，形成復合材料?，F(xiàn)有技術中已經(jīng)有采用靜電紡絲技術制備聚乙烯醇/二氧化鈦復合納米纖維膜的相關技術，這種材料具有良好的光催化性能，有望在環(huán)境污染治理、污水處理等領域得到應用。

聚乙烯醇是由聚醋酸乙烯酯經(jīng)堿催化醇解而得的，作為藥用輔料，具有易溶于水、成膜性好、粘接力強、熱穩(wěn)定性高、毒性低、無刺激性且不易降解等特點，近年來，在醫(yī)藥工業(yè)中應用日趨廣泛。相繼開發(fā)了聚乙烯醇水溶液在眼科、傷口敷料和人工關節(jié)等方面的應用，聚乙烯醇薄膜在藥用膜，人工腎膜、血管移植等方面的應用，聚乙烯醇微球在藥物緩釋方面的應用等。此外，聚乙烯醇還是一種較好的醫(yī)用栓塞材料，可作為治療腫瘤血管栓塞術、動靜脈畸形、出血等病癥的有效手段，也可作為一種長效除皺美容注射填充材料與靶向藥物載體，但是，目前使用的聚乙烯醇微球存在如下缺點：1、組織不容易長入，與生物組織相容性有待進一步改善；2、作為藥物載體缺乏靶向性；3、作為藥物載體材料需要在制備過程中加入藥物制備成載藥膜或載藥微球等形式，影響臨床中醫(yī)生對藥物選擇的自由發(fā)揮。因此，聚乙烯醇材料的進一步探索功能改進對于其多方面推廣應用具有積極作用。

技術實現(xiàn)要素：

鑒于以上所述現(xiàn)有技術的缺點，本發(fā)明的目的在于提供一種交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料及其制備方法和用途，用于解決現(xiàn)有技術中的問題。

為實現(xiàn)上述目的及其他相關目的，本發(fā)明第一方面提供一種交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料，按重量份計，所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料包括：

交聯(lián)的聚乙烯醇75～99.5份；

功能因子0.5～25份；

所述功能因子與交聯(lián)的聚乙烯醇交聯(lián)。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的粒徑為0.01～1500um。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的粒徑為5～1200um。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的粒徑為40～1200um。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料為交聯(lián)的復合聚乙烯醇微球。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述交聯(lián)的聚乙烯醇的交聯(lián)度為2％～18％。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，交聯(lián)的聚乙烯醇為聚乙烯醇分子通過交聯(lián)劑交聯(lián)的聚合物。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述交聯(lián)劑選自醛、乙二醇二縮水甘油醚、丙三醇二縮水甘油醚、環(huán)氧氯丙烷、三氯氧磷、三偏磷酸鈉、三聚磷酸鈉、六偏磷酸鈉、混合酸酐、檸檬酸中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述醛選自甲醛、戊二醛中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述功能因子通過交聯(lián)劑與交聯(lián)的聚乙烯醇交聯(lián)。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述交聯(lián)劑選自醛、乙二醇二縮水甘油醚、丙三醇二縮水甘油醚、環(huán)氧氯丙烷、三氯氧磷、三偏磷酸鈉、三聚磷酸鈉、六偏磷酸鈉、混合酸酐、檸檬酸中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述醛選自甲醛、戊二醛中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述功能因子選自多肽、肝素、靶向單抗、羧甲基殼聚糖、殼聚糖、羧甲基淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基葡聚糖、玻璃酸鈉、海藻酸鈉、硫酸軟骨素、膠原蛋白、聚乙二醇中的一種或多種組合。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述肝素的分子量為3000～30000。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，羧甲基殼聚糖的分子量為3000～100000。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，殼聚糖的分子量為5000～300000。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，羧甲基淀粉的分子量為3000～100000。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，羧甲基纖維素的分子量為3000～100000。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，羧甲基葡聚糖的分子量為10000～200000。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，玻璃酸鈉的分子量為10000～1000000。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，海藻酸鈉的分子量為10000～600000。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，硫酸軟骨素的分子量為10000～50000。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，膠原蛋白的分子量為50000～300000。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，聚乙二醇的分子量為200～6000。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述多肽為含有羥基的多肽，優(yōu)選為包含rgd肽段的多肽、包含ldv肽段的多肽、包含ikvav肽段的多肽、包含yigsr肽段的多肽、包含pdsgr肽段的多肽、包含ryvvlpr肽段的多肽、包含lgtipg肽段的多肽、包含lre肽段的多肽、包含rniaeiikda肽段的多肽、包含vtxg肽段的多肽、包含redvs肽段的多肽、包含dgeas肽段的多肽、包含gpibs肽段的多肽、包含sikvan肽段的多肽、包含ttscfpvpghdlvc肽段的多肽、包含vgvapg肽段的多肽、膠原多肽、含羥基的聚谷氨酸多肽、或含羥基的聚賴氨酸多肽中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述靶向單抗包括但不僅限于抗cd20單抗、抗表皮生長因子受體(egfr)單抗、抗her-2單抗或抗vegf單抗中的一種或多種的組合。

本發(fā)明第二方面提供所述的交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法，包括如下步驟：將聚乙烯醇和功能因子在交聯(lián)劑和催化劑存在的條件下反應，制備獲得所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述反應為乳化交聯(lián)反應。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，聚乙烯醇的分子量為20000～300000。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，聚乙烯醇的分子量為30000～200000。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，將溶解有聚乙烯醇和功能因子的水相分散于油相中進行反應。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，油相為液體石蠟、植物油、司盤80中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，油相和水相的比例為1:1～10:1。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，水相中聚乙烯醇的濃度為0.5～20wt％。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，水相中功能因子的濃度為0.05～15wt％。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，聚乙烯醇和功能因子的重量比為1：0.1～1.5。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，交聯(lián)劑選自醛、乙二醇二縮水甘油醚、丙三醇二縮水甘油醚、環(huán)氧氯丙烷、三氯氧磷、三偏磷酸鈉、三聚磷酸鈉、六偏磷酸鈉、混合酸酐、檸檬酸中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述醛選自甲醛、戊二醛中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述交聯(lián)劑相對聚乙烯醇的質量比為0.01～1:1。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，反應在酸性或堿性的條件下進行，催化劑選自氯化鈉、硫酸鈉、次磷酸鈉、甲醇中的一種或多種的組合。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，反應在ph為3～6或8～12的條件下進行。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，所述催化劑與交聯(lián)劑的質量比為0.1:1～10:1。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，反應溫度可以是20-90℃。

在本發(fā)明一些具體實施方式中，交聯(lián)反應結束后，進行固液分離，固相物洗滌、干燥后即得所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料。

本發(fā)明第三方面提供所述的交聯(lián)的聚乙烯醇載體材料在制備植介入材料和/或藥物載體材料中的用途。

附圖說明

圖1顯示為pva原料的紅外光譜示意圖。

圖2顯示為交聯(lián)pva的紅外光譜示意圖。

圖3顯示為三偏磷酸鈉的³¹p-nmr譜圖示意圖。

圖4顯示為pva原料的³¹p-nmr譜圖示意圖。

圖5顯示為pva與三偏磷酸鈉物理混合的³¹p-nmr譜圖示意圖。

圖6顯示為三偏磷酸鈉交聯(lián)pva的³¹p-nmr譜圖示意圖。

圖7顯示為本發(fā)明掃描電子顯微鏡示意圖。

圖8顯示為本發(fā)明交聯(lián)的pva微球粒徑分布示意圖。

圖9顯示為本發(fā)明接觸角測定結果示意圖。

圖10顯示為本發(fā)明溶脹曲線和溶脹率示意圖。

圖11顯示為本發(fā)明微球的光學顯微鏡照片示意圖。

具體實施方式

聚乙烯醇具有一定的生物相容性，且不易降解，可作為優(yōu)良的藥物載體材料，而本發(fā)明發(fā)明將功能因子與聚乙烯醇交聯(lián)，具有更好的生物相容性和靶向性，在制備植介入材料和/或藥物載體材料中具有更好的應用前景，在此基礎上完成了本發(fā)明。

本發(fā)明一方面提供一種交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料，按重量份計，所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料可以包括如下組分：

交聯(lián)的聚乙烯醇75～99.5份；

功能因子0.5～25份；

所述所述功能因子與交聯(lián)的聚乙烯醇交聯(lián)，從而分布于交聯(lián)的聚乙烯醇中。

本發(fā)明所提供的交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料中，本領域技術人員可根據(jù)需要調整載體材料的形狀和大小。例如，所述交聯(lián)的聚乙烯醇載體材料可以是交聯(lián)的聚乙烯醇載體顆粒，更具體可以是交聯(lián)的聚乙烯醇載體微球，載體材料的粒徑通?？梢栽谥苽溥^程中通過對原料濃度、攪拌速度、反應溫度、反應時間等參數(shù)進行調整，以獲得不同粒徑大小的交聯(lián)的聚乙烯醇載體材料。所述交聯(lián)的聚乙烯醇載體材料的粒徑的范圍具體可以是0.01～1500um，也可以是5～1200um，具體可以是5～20um、20～40um、40～60um、60～80um、80～100um、100～150um、150～200um、200～250um、250～300um、300～350um、350～400um、400～450um、450～500um、500～550um、550～600um、600～650um、650～700um、700～750um、750～800um、800～850um、850～900um、900～950um、950～1000um、1000～1050um、1050～1100um、1100～1150um、1150～1200um。

本發(fā)明所提供的交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料中，按重量份計，交聯(lián)的聚乙烯醇載體材料所包括的交聯(lián)的聚乙烯醇的重量份可以為75～99.5份，具體可以是75～80份、80～85份、85～90份、90～95份、95～99.5份。所述交聯(lián)的聚乙烯醇載體材料中，交聯(lián)的聚乙烯醇的含量通?？梢圆坏陀?0wt％、不低于60wt％、不低于70wt％、不低于75wt％、不低于80wt％、不低于85wt％、不低于90wt％、或不低于95wt％。交聯(lián)的聚乙烯醇通常是通過交聯(lián)劑使得聚乙烯醇分子之間形成交聯(lián)而制備獲得的，制備交聯(lián)的聚乙烯醇時所使用的聚乙烯醇的分子量通?？梢允?0000～300000，也可以是30000～200000，具體可以是20000～40000、40000～60000、60000～80000、80000～100000、100000～120000、120000～140000、140000～160000、160000～180000、180000～200000、200000～220000、220000～240000、240000～260000、260000～280000、280000～300000；制備獲得的交聯(lián)的聚乙烯醇的交聯(lián)度通?？梢允?％～18％、5％～16％、2％～4％、4％～6％、6％～8％、8％～10％、10％～12％、12％～14％、14％～16％、或16％～18％，所述交聯(lián)度通常指參與交聯(lián)反應的基團摩爾數(shù)占總可反應基團摩爾數(shù)的百分比，通常表征高分子鏈的交聯(lián)程度。通常來說，所使用的交聯(lián)劑能夠通過聚乙烯醇分子上的羥基實現(xiàn)聚乙烯醇分子之間的進行交聯(lián)，例如，所述交聯(lián)劑可以是醛、乙二醇二縮水甘油醚、丙三醇二縮水甘油醚、環(huán)氧氯丙烷、三氯氧磷、三偏磷酸鈉、三聚磷酸鈉(stmp)、六偏磷酸鈉、混合酸酐、檸檬酸等中的一種或多種的組合，所述醛可以是例如甲醛、戊二醛等中的一種或多種的組合。在本發(fā)明一優(yōu)選實施方式中，所述交聯(lián)劑為三偏磷酸鈉(stmp)和/或檸檬酸，從而可以使得制備獲得的交聯(lián)的聚乙烯醇具有更好的生物相容性。

本發(fā)明所提供的交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料中，按重量份計，交聯(lián)的聚乙烯醇載體材料所包括的功能因子的重量份可以為0.5～25份，具體可以是0.5～1份、1～2份、2～4份、4～6份、6～8份、8～10份、10～12份、12～14份、14～16份、16～18份、18～20份、20～22份、或22～25份。所述功能因子可以均勻分布于交聯(lián)的聚乙烯醇中。所述功能因子可以是包括但不限于多肽、肝素、靶向單抗、羧甲基殼聚糖、殼聚糖、羧甲基淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基葡聚糖、玻璃酸鈉、海藻酸鈉、硫酸軟骨素、膠原蛋白、聚乙二醇等中的一種或多種組合。所述肝素的分子量可以為3000～30000；羧甲基殼聚糖的分子量可以為3000～100000；殼聚糖的分子量可以為5000～300000；羧甲基淀粉的分子量可以為3000～100000；羧甲基纖維素的分子量可以為3000～100000；羧甲基葡聚糖的分子量可以為10000～200000；玻璃酸鈉的分子量可以為10000～1000000；海藻酸鈉的分子量可以為10000～600000；硫酸軟骨素的分子量可以為10000～50000；膠原蛋白的分子量可以為50000～300000；聚乙二醇的分子量可以為200～6000。本領域技術人員可選擇合適的方式將功能因子分布于交聯(lián)的聚乙烯醇中，例如，可以采用交聯(lián)的方法。所述多肽可以是線性的，也可以是環(huán)形的，由于多肽通常可以含有氨基、羧基、羥基等基團，所以多肽可以與聚乙烯醇分子發(fā)生交聯(lián)，從而可以在交聯(lián)反應后使得多肽分布于交聯(lián)的聚乙烯醇中。例如，所述多肽可以是含有羥基的多肽，具體可以是包含rgd肽段的多肽、包含ldv肽段的多肽、包含ikvav肽段的多肽、包含yigsr肽段的多肽、包含pdsgr肽段的多肽、包含ryvvlpr肽段的多肽、包含lgtipg肽段的多肽、包含lre肽段的多肽、包含rniaeiikda肽段的多肽、包含vtxg肽段的多肽、包含redvs肽段的多肽、包含dgeas肽段的多肽、包含gpibs肽段的多肽、包含sikvan肽段的多肽、包含ttscfpvpghdlvc肽段的多肽、包含vgvapg肽段的多肽等(大寫字母代表l型氨基酸，小寫字母代表d型氨基酸，下同)、膠原多肽、含羥基的聚谷氨酸多肽、或含羥基的聚賴氨酸多肽等中的一種或多種的組合。在本發(fā)明一具體實施方式中，所述多肽為包含rgd肽段的多肽，所述包含rgd肽段的多肽可以是例如grgd、rgds、grgds、grgdsy、grgdspc、cyclo-rgdfv、cyclo-dfvra、或cyclo-dfkrg等。在本發(fā)明另一具體實施方式中，功能因子還可以是靶向單抗，例如：抗cd20單抗、抗表皮生長因子受體(egfr)單抗、抗her-2單抗或抗vegf單抗中的一種或多種的組合。

本發(fā)明所提供的交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料中，本領域技術人員可選擇合適的交聯(lián)體系，以使得功能因子分子與聚乙烯醇分子之間通過交聯(lián)劑形成交聯(lián)，從而使得功能因子分布于交聯(lián)的聚乙烯醇中。通常來說，所使用的交聯(lián)劑能夠通過聚乙烯醇分子上的羥基與功能因子分子上的基團(例如，羧基、氨基、羥基等)，實現(xiàn)功能因子分子與聚乙烯醇分子之間的交聯(lián)，例如，當功能因子分子上含有羥基時，所述交聯(lián)劑可以是醛、乙二醇二縮水甘油醚、丙三醇二縮水甘油醚、環(huán)氧氯丙烷、三氯氧磷、三偏磷酸鈉、三聚磷酸鈉(stmp)、六偏磷酸鈉、混合酸酐、檸檬酸等中的一種或多種的組合，所述醛可以是例如甲醛、戊二醛等中的一種或多種的組合。在本發(fā)明一優(yōu)選實施方式中，所述交聯(lián)劑為三偏磷酸鈉(stmp)和/或檸檬酸，從而可以使得制備獲得的交聯(lián)聚乙烯微球具有更好的生物相容性。

本發(fā)明另一方面提供所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法，包括如下步驟：將聚乙烯醇和功能因子在交聯(lián)劑和催化劑存在的條件下反應，制備獲得所述交聯(lián)的復合聚乙烯材料。所述反應具體可以是交聯(lián)反應，更具體可以是乳化交聯(lián)反應，聚乙烯醇分子和功能因子分子之間可以在交聯(lián)劑和/或催化劑的作用下，相互鍵合交聯(lián)成網(wǎng)絡結構的較穩(wěn)定分子，所使用的聚乙烯醇的相對分子量通?？梢允?0000～300000，也可以是30000～200000。

本發(fā)明所提供的交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法中，聚乙烯醇和功能因子通常分散于適量的水中，并可以進一步將溶解有聚乙烯醇和功能因子的水相分散于油相中進行交聯(lián)反應。本領域技術人員可選擇合適的溶劑種類并適當調整溶劑用量，例如，油相具體可以是液體石蠟、植物油、司盤80等中的一種或多種的組合，再例如，油相和水相的比例可以是1:1～10:1或3:1～5:1，再例如，水相中聚乙烯醇的濃度可以是0.5～20wt％或1～20wt％，功能因子的濃度可以是0.05～15wt％，聚乙烯醇和功能因子的重量比可以為1：0.1～1.5、1：0.1～0.5、1：0.5～1.0、或1：1.0～1.5。在本發(fā)明一優(yōu)選實施方式中，所述溶劑可以是液體石蠟和司盤80，液體石蠟和司盤80之間的質量比例為100：1～2：1。

本發(fā)明所提供的交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法中，本領域技術人員可選擇合適的交聯(lián)劑的種類和用量用于聚乙烯醇和功能因子之間的交聯(lián)反應，通常來說，所述交聯(lián)劑可以是醛、乙二醇二縮水甘油醚、丙三醇二縮水甘油醚、環(huán)氧氯丙烷、三氯氧磷、三偏磷酸鈉、三聚磷酸鈉(stmp)、六偏磷酸鈉、混合酸酐、檸檬酸等中的一種或多種的組合，所述醛可以是例如甲醛、戊二醛等中的一種或多種的組合。在本發(fā)明一優(yōu)選實施方式中，所述交聯(lián)劑為三偏磷酸鈉(stmp)和/或檸檬酸，從而可以使得制備獲得的交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料具有更好的生物相容性，所述交聯(lián)劑相對聚乙烯醇的質量比可以為0.01～1:1。

本發(fā)明所提供的交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法中，本領域技術人員可選擇合適的催化劑的種類和用量用于聚乙烯醇和功能因子之間的交聯(lián)反應，通常來說，反應可以在酸性或堿性的條件下進行，例如，可以在ph為3～6或8～12的條件下進行，本領域技術人員可選擇合適的ph調節(jié)劑對反應體系的ph進行調節(jié)，例如可以使用naoh溶液和/或hcl溶液等。本領域技術人員還可根據(jù)反應體系選擇合適催化劑的種類，例如，所使用的催化劑可以是氯化鈉、硫酸鈉、次磷酸鈉、甲醇等中的一種或多種的組合，從而可以使得制備獲得的交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料具有更好的生物相容性，所述催化劑與交聯(lián)劑的質量比可以為0.1:1～10:1。

本發(fā)明所提供的交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法中，本領域技術人員可根據(jù)反應體系(例如，聚乙烯醇、各種功能因子、交聯(lián)劑、催化劑等)確定合適的反應條件，以形成功能因子和聚乙烯醇之間的交聯(lián)，并進一步形成交聯(lián)有功能因子的復合聚乙烯醇載體材料。例如，反應溫度可以是20～90℃。

本發(fā)明所提供的交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法中，本領域技術人員可根據(jù)反應進程控制反應時間，并可以在反應完成后選擇合適的方式將交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料進行純化分離。例如，交聯(lián)反應結束后，進行固液分離，固相物洗滌、干燥后即得所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料，洗滌所使用的溶劑可以是例如無水乙醇、異丙醇、純水等。

本發(fā)明另一方面提供所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料在制備植介入材料和/或藥物載體材料中的用途。所述植介入材料具體可以是醫(yī)用材料和/或者長效美容材料，具體可以是例如栓塞材料、注射填充材料等，所述藥物載體材料具體可以是作為藥物(活性成分)的載體用于制備藥物，這些藥物可以是例如腫瘤治療藥物，具體可以是例如烷化劑、順鉑等。

本發(fā)明所提供的交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的優(yōu)點在于：

(1)作為規(guī)則的顆粒(例如，微球型)相比于不規(guī)則形狀的顆粒，具有不易堵塞導管；更易于貼合在圓筒狀的血管管腔內壁實現(xiàn)完全閉塞血管；表面光滑，不易吸附小顆粒，降低了小顆粒可導致的誤栓塞及并發(fā)癥的發(fā)生；比表面積比顆粒小，不易發(fā)生聚集現(xiàn)象。

(2)交聯(lián)劑優(yōu)選的三偏磷酸鈉stmp或檸檬酸是一種對人體無毒的鈉鹽，在催化劑的條件下，易與聚合物中的-oh基團發(fā)生交聯(lián)酯化反應，克服了傳統(tǒng)依賴于醛類交聯(lián)劑造成的毒副作用風險問題，安全性及生物相容性更好。

(3)功能因子(例如，多肽、多糖)能提高材料表面的細胞粘附和增殖能力，從材料學、工程學角度考慮，化學合成功能因子(例如，多肽)比整體蛋白可控性更強，用于修飾材料時，能夠按需調節(jié)細胞和細胞外基質(extracellularmatrix,ecm)的生長，故在組織工程領域被越來越多地采用。而且應用功能因子(例如，多肽)能克服使用蛋白時只有部分蛋白能發(fā)揮作用以及發(fā)揮作用的時間有限等問題，功能因子(例如，多肽)穩(wěn)定性也較好，能耐受修飾過程中的各種處理，而且在體內也比較穩(wěn)定；功能因子(例如，多肽)空間位阻較小，能高密度地結合在材料上，這可以彌補其粘附性低于蛋白的缺點。此外，采用功能因子(例如，多肽)對材料表面進行修飾，還可以引入細胞識別位點，模擬生物體的細胞外基質環(huán)境，從而較好地改善材料的細胞親和性，提高材料的生物相容性。

(4)功能因子(例如：多肽、單抗)能提高材料對特定細胞或組織的靶向性，

(5)功能因子中所列帶電荷物質，例如：肝素、靶向單抗、羧甲基殼聚糖、羧甲基淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基葡聚糖、玻璃酸鈉、海藻酸鈉、硫酸軟骨素、膠原蛋白以及多肽中帶電荷的如聚谷氨酸多肽、聚賴氨酸多肽等能增強本材料對帶電荷藥物及藥物復合物的吸附，提升本材料對藥物的包封率和對藥物的緩釋控釋性能，且便宜在生產(chǎn)制備中或醫(yī)生在臨床上使用本材料對所需藥物裝載。

以下通過特定的具體實例說明本發(fā)明的實施方式，本領域技術人員可由本說明書所揭露的內容輕易地了解本發(fā)明的其他優(yōu)點與功效。本發(fā)明還可以通過另外不同的具體實施方式加以實施或應用，本說明書中的各項細節(jié)也可以基于不同觀點與應用，在沒有背離本發(fā)明的精神下進行各種修飾或改變。

須知，下列實施例中未具體注明的工藝設備或裝置均采用本領域內的常規(guī)設備或裝置。

此外應理解，本發(fā)明中提到的一個或多個方法步驟并不排斥在所述組合步驟前后還可以存在其他方法步驟或在這些明確提到的步驟之間還可以插入其他方法步驟，除非另有說明。而且，除非另有說明，各方法步驟的編號僅為鑒別各方法步驟的便利工具，而非為限制各方法步驟的排列次序或限定本發(fā)明可實施的范圍，其相對關系的改變或調整，在無實質變更技術內容的情況下，當亦視為本發(fā)明可實施的范疇。

實施例中所使用的主要儀器與試劑信息如下：

聚乙烯醇(pva124)：化學純，國藥集團化學試劑有限公司；

液體石蠟，化學純，國藥集團化學試劑有限公司；

傅里葉紅外光譜儀，nicoletnexus670，thermoeleccoltd；

固體核磁共振波譜儀，avanceⅲ，bruker；

表面接觸角測量儀，easydropfm40，krussgmbh。

實施例1

交聯(lián)的聚乙烯醇微球的制備

在攪拌條件下，在100ml燒杯中加入40ml液體石蠟，再加入2.0g表面活化劑span-80，構成連續(xù)相油相；攪拌一段時間后，向油相中加入20ml質量分數(shù)為5％的pva水溶液，充分混合后，加入1gstmp作為交聯(lián)劑，最后加入1mlnaoh作為催化劑。設置轉速為400r/min，溫度為50℃，反應時間為16h。

交聯(lián)反應結束后，靜置30min。加入少量的無水乙醇，放入離心機中進行離心，取出上清液，將沉淀物反復用無水乙醇、異丙醇以及純水洗滌，最后放入鼓風干燥箱中干燥24h，得到白色粉末，即為所述交聯(lián)的聚乙烯醇微球，微球的粒徑大致分布在1～20um，平均粒徑為11.5um，經(jīng)篩分即可得到所需粒徑。

實施例2

1)紅外光譜分析：

將pva原料和實施例1制備獲得的交聯(lián)的聚乙烯醇微球分別與溴化鉀混合研磨、壓片后在3900～600cm^-1范圍內進行紅外掃描。比較反應前后的特征峰，分析產(chǎn)物的結構，確定交聯(lián)產(chǎn)物的生成，實驗結果如圖1、圖2所示。

由于pva中含有大量的-oh，會與stmp發(fā)生酯化反應，產(chǎn)生交聯(lián)，生成磷酸酯類產(chǎn)物。對照pva和交聯(lián)之后的pva譜圖可以發(fā)現(xiàn)，交聯(lián)之后的pva在3200～3500cm^-1范圍內的羥基峰有所變化，說明stam與pva中的羥基發(fā)生了反應。在2937cm^-1處的吸收峰為主鏈亞甲基(-ch2-)的不對稱伸縮振動峰。該峰在交聯(lián)之后的pva中變得圓滑，且峰的強度有所降低。在1165cm^-1處，出現(xiàn)了新的吸收峰，根據(jù)現(xiàn)有文獻資料可把其歸結為p＝o的振動峰。在1095cm^-1處為c-o的吸收峰，對比兩圖可發(fā)現(xiàn)，此處的吸收峰強度變強，是原料和三偏磷酸鈉交聯(lián)之后生成p-o-c基團造成的。

2)核磁共振波譜分析：

采用的是德國布魯克的avanceⅲ300mhz固體核磁共振波譜儀，并用高功率質子去耦31pnmr光譜分析樣品。該儀器1h的共振頻率為300.16mhz，31p的共振頻率為121.50mhz，將stmp、pva、pva和stmp的物理混合樣品以及實施例1制備的交聯(lián)的聚乙烯醇微球的樣品粉末、分別放入直徑為5mm的zro轉子中，轉速為8khz。p的化學位移以85％的磷酸作為參考。所有的循環(huán)延遲時間為5s，掃描次數(shù)為1024次，實驗結果如圖3-6所示(其中，樣品1：stmp；樣品2：pva；樣品3：pva和stmp的物理混合；樣品4：實施例1制備的交聯(lián)的聚乙烯醇微球)。

在圖3-6中，由樣品2譜可知，pva中不存在p元素；對比樣品1和樣品3譜可以發(fā)現(xiàn)，pva和stmp物理混合的譜和stmp原料的譜相同，說明物理混合后，沒有新產(chǎn)物生成；根據(jù)現(xiàn)有文獻可知，在-19.05ppm處為stmp的特征峰，代表p＝o；除此以外在5.47ppm，-4.89ppm，-15.75ppm處出現(xiàn)的峰，這是由于在制備stmp過程中的副產(chǎn)物殘留，其分布對應磷酸鈉、焦磷酸鈉、多聚磷酸鈉；將樣品4譜與樣品1或樣品3譜對比可以發(fā)現(xiàn)，樣品4譜在多處出現(xiàn)新的峰，由此可分析推斷得：-16.03ppm處對應的產(chǎn)物為三磷酸單聚物(如：單聚乙烯醇三磷酸(mptp))，-6.38ppm處推斷是單聚乙烯醇雙磷酸酯(mpdp)的特征峰,而2.72ppm處可歸屬于單聚乙烯醇單磷酸酯(mpmp)和雙聚乙烯醇單磷酸酯(dpmp)。從樣品4中還可以發(fā)現(xiàn)在-19.3ppm處仍然存在著p＝o的特征峰，以及-18.30ppm處對應的三聚磷酸鈉(stpp)的峰，這是因為pva的粘性比較大，故無法將產(chǎn)物中的雜質完全清除而導致的。從反應前后的譜圖的差異可以看出：pva與stmp之間發(fā)生了交聯(lián)反應。

3)掃描電子顯微鏡分析：

取一定量實施例1制備的未經(jīng)篩分的微球，置于掃描電鏡下，觀測微球的表面形貌以及求微球的平均粒徑。

di＝σnidi/σni(1)

其中dn為平均粒徑，di為微球的直徑，ni為該粒徑微球的數(shù)目。

掃表電子顯微鏡如圖7所示，粒徑分布圖如圖8所示?？梢钥闯觯⑶虻牧酱笾路植荚?～20μm，根據(jù)公式計算得出微球的平均粒徑為11.5μm，可滿足藥物載體對微球粒徑的要求。

4)接觸角分析：

采用座滴法測量微球的接觸角，使用去離子水作為液體樣品。取一定量的實施例1制備獲得的交聯(lián)的聚乙烯醇微球，壓片，放入樣品臺上，調整樣品臺高度調整鈕，使樣品臺上升，讓聚乙烯醇壓片能夠承接擠出的液滴，并能在其表面形成液滴。記錄此時的接觸角大小，并多次測量，取平均值。

接觸角是指在氣、液、固三相交點處所作的氣-液界面的切線穿過液體與固-液交界線之間的夾角θ，是表征液體在固體表面潤濕性的重要參數(shù)之一，其可以反映液體在一定固體表面的潤濕程度。若θ<90°，則固體表面是親水性的，即液體較易潤濕固體，其角越小，表示潤濕性越好；若θ>90°，則固體表面是疏水性的，即液體不容易潤濕固體，容易在表面上移動。

由于pva微球表面含有大量羥基，所以具有很好的親水性，以致于液體樣品不能在pva微球表面形成液滴，而是在非常短的時間(1s)內浸入到壓片中，具體檢測結果參見圖9，圖9中，從左至右、從上到下(a-f)顯示了液滴在聚乙烯醇壓片上的運動過程。

5)溶脹率測定：

精密稱取實施例1制備的微球50mg(w1)，將其浸泡于0.9％的生理鹽水中，分別在浸泡15min，30min，45min，60min，75min，90min時取出微球，擦干微球表面的水分，再進行稱重(w2)。按照公式(2)計算溶脹率，并繪制溶脹率與時間的關系曲線：

分別在0～90min時取7個時間點，每隔15min從生理鹽水中取出微球，擦干表面水分后稱量其重量，計算微球的溶脹率，并繪制出溶脹率與時間的關系曲線，如圖10所示。從上圖可以看出，干燥微球在0～15min內快速膨脹，15～30min內溶脹速率逐漸降低，至30min時達到飽和狀態(tài)。且微球的飽和溶脹率為119.6％。

6)交聯(lián)的pva微球表面羥基的數(shù)量

取50ml質量分數(shù)為25％的nacl溶液，向其中加入50mg實施例制備的交聯(lián)的pva微球粉末，超聲振蕩將微球打散；將ph計插入到配置好的溶液中，用磁力攪拌器慢速攪拌；一邊攪拌，一邊向其中加入濃度為0.1mol/l的hcl標準溶液，使得溶液的ph為4；最后向混合溶液中滴加濃度為0.01mol/l的naoh標準溶液進行反滴定，滴定到ph值為9，而且ph值保持5min不變時方可視為滴定終點。并用公式(3)計算微球表面所含羥基的數(shù)量：

其中n為羥基的數(shù)量，v為所用naoh的體積(單位為ml)，m為pva的質量，即0.05g。

最終所使用的0.01mol/lnaoh溶液的體積為0.15ml，由公式(3)可計算，微球表面所帶羥基的數(shù)量為

說明交聯(lián)之后微球表面依然帶有大量的活性羥基，這就使得微球有較好的親水性。

實施例3

交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法：

在攪拌條件下，向40ml液體石蠟中加入2.0g表面活化劑span-80，構成連續(xù)相油相；攪拌一段時間后，向油相中加入10ml質量分數(shù)為5％pva和0.2％含rgd多肽的水溶液，充分混合后，加入0.4g三偏磷酸鈉和0.1g三聚磷酸鈉作為交聯(lián)劑，最后加入1mlnaoh作為催化劑。設置轉速為400r/min，溫度為50℃，反應時間為16h。

交聯(lián)反應結束后，靜置30min。加入少量的無水乙醇，放入離心機中進行離心，取出上清液，將沉淀物反復用無水乙醇，異丙醇以及純水洗滌，最后放入鼓風干燥箱中干燥24h，得到白色粉末，即為所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇(微球)材料，交聯(lián)度約為9％-11％，制備獲得的微球的光學顯微鏡照片如圖11所示。

交聯(lián)復合聚乙烯醇微球吸附載藥驗證試驗：取上述方法制備獲得的干燥復合聚乙烯醇微球50毫克備用，取200毫克藥物如替拉扎明(tirapazamine、tpz)，用20毫升生理鹽水攪拌充分溶解，加入1毫升7％稀鹽酸溶液使tpz藥物帶上正電荷；之后將該藥液與50毫克微球充分混合后攪拌20分鐘，靜置50分鐘便于微球通過離子交換機制繼續(xù)吸附tpz藥物，除去上面顏色較淺上清液，清洗，得載有tpz藥物的深紅色微球，吸附量約為83％。

實施例4

交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法：

在攪拌條件下，向80ml液體石蠟中加入6.0g表面活化劑span-80，構成連續(xù)相油相；攪拌一段時間后，向油相中加入20ml質量分數(shù)為5％pva和0.15％含肝素的水溶液，充分混合后，加naoh水溶液調節(jié)ph值為10，滴加混合酸酐，攪拌，反應溫度為40℃，最后加入稀酸調節(jié)ph值6.5，過濾，洗滌、干燥，即為所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料，光學顯微鏡觀測結果和吸附載藥驗證試驗結果與實施例3制備獲得材料相近。

實施例5

交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法：

在攪拌條件下，向80ml液體石蠟中加入4.0g表面活化劑span-80，構成連續(xù)相油相；攪拌一段時間后，向油相中加入20ml質量分數(shù)為4％pva和0.8％含羧甲基纖維素的水溶液，充分混合后，加入0.5g檸檬酸和0.5g次磷酸鈉，攪拌，反應溫度為85℃，反應30min，過濾，洗滌、干燥，即為所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料，光學顯微鏡觀測結果和吸附載藥驗證試驗結果與實施例3制備獲得材料相近。

實施例6

交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法：

在攪拌條件下，向80ml液體石蠟中加入3.0g表面活化劑span-80，構成連續(xù)相油相；攪拌一段時間后，向油相中加入30ml質量分數(shù)為4％pva和0.8％含羧甲基殼聚糖的水溶液，充分混合后，用稀酸調節(jié)ph值為3，滴入10％戊二醛溶液2ml，攪拌，反應溫度為45℃，反應2小時，加入一定量的甲醇，高速攪拌，過濾，洗滌、干燥，即為所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料，光學顯微鏡觀測結果和吸附載藥驗證試驗結果與實施例3制備獲得材料相近。

實施例7

交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法：

在攪拌條件下，向80ml液體石蠟中加入3.0g表面活化劑span-80，構成連續(xù)相油相；攪拌一段時間后，向油相中加入30ml質量分數(shù)為4％pva和0.1％含羧甲基淀粉的溶液，充分混合后，用naoh溶液調節(jié)ph值為11，加入環(huán)氧氯丙烷溶液1ml，攪拌，反應溫度為35℃，反應6小時，高速攪拌，過濾，洗滌、干燥，即為所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料，光學顯微鏡觀測結果和吸附載藥驗證試驗結果與實施例3制備獲得材料相近。

實施例8

交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法：

在攪拌條件下，向80ml液體石蠟中加入4.0g表面活化劑span-80，構成連續(xù)相油相；攪拌一段時間后，向油相中加入20ml質量分數(shù)為4％pva和0.8％含羧甲基葡聚糖的水溶液，充分混合后，加入0.5g檸檬酸和0.5g次磷酸鈉，攪拌，反應溫度為85℃，反應30min，過濾，洗滌、干燥，即為所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料，光學顯微鏡觀測結果和吸附載藥驗證試驗結果與實施例3制備獲得材料相近。

實施例9

交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法：

在攪拌條件下，向80ml液體石蠟中加入3.0g表面活化劑span-80，構成連續(xù)相油相；攪拌一段時間后，向油相中加入30ml質量分數(shù)為4％pva和0.8％含玻璃酸鈉的水溶液，充分混合后，用稀酸調節(jié)ph值為3，滴入10％戊二醛溶液2ml，攪拌，反應溫度為45℃，反應2小時，加入一定量的甲醇，高速攪拌，過濾，洗滌、干燥，即為所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料，光學顯微鏡觀測結果和吸附載藥驗證試驗結果與實施例3制備獲得材料相近。

實施例10

交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法：

在攪拌條件下，向80ml液體石蠟中加入3.0g表面活化劑span-80，構成連續(xù)相油相；攪拌一段時間后，向油相中加入30ml質量分數(shù)為4％pva和0.5％含硫酸軟骨素的溶液，充分混合后，用naoh溶液調節(jié)ph值為11，加入環(huán)氧氯丙烷溶液1ml，攪拌，反應溫度為35℃，反應6小時，高速攪拌，過濾，洗滌、干燥，即為所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料，光學顯微鏡觀測結果和吸附載藥驗證試驗結果與實施例3制備獲得材料相近。

實施例11

交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法：

在攪拌條件下，向80ml液體石蠟中加入4.0g表面活化劑span-80，構成連續(xù)相油相；攪拌一段時間后，向油相中加入20ml質量分數(shù)為4％pva和0.8％含膠原蛋白的水溶液，充分混合后，加入0.5g檸檬酸和0.5g次磷酸鈉，攪拌，反應溫度為85℃，反應30min，過濾，洗滌、干燥，即為所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料，光學顯微鏡觀測結果和吸附載藥驗證試驗結果與實施例3制備獲得材料相近。

實施例12

交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法：

在攪拌條件下，向80ml液體石蠟中加入3.0g表面活化劑span-80，構成連續(xù)相油相；攪拌一段時間后，向油相中加入30ml質量分數(shù)為4％pva和1％含聚乙二醇與0.5％含羥基聚賴氨酸多肽的溶液，充分混合后，用naoh溶液調節(jié)ph值為11.5，加入2％三氯氧磷和15％硫酸鈉，攪拌，反應溫度為25℃，反應2小時，高速攪拌，過濾，洗滌、干燥，即為所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料，光學顯微鏡觀測結果和吸附載藥驗證試驗結果與實施例3制備獲得材料相近。

實施例13

交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法：

在攪拌條件下，向80ml液體石蠟中加入4.0g表面活化劑span-80，構成連續(xù)相油相；攪拌一段時間后，向油相中加入20ml質量分數(shù)為4％pva和0.2％含ryvvlpr肽段的多肽與0.5％含玻璃酸鈉的水溶液，充分混合后，加入0.5g檸檬酸和0.5g次磷酸鈉，攪拌，反應溫度為85℃，反應30min，過濾，洗滌、干燥，即為所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料，光學顯微鏡觀測結果和吸附載藥驗證試驗結果與實施例3制備獲得材料相近。

實施例14

交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法：

在攪拌條件下，向80ml液體石蠟中加入6.0g表面活化劑span-80，構成連續(xù)相油相；攪拌一段時間后，向油相中加入20ml質量分數(shù)為5％pva和0.5％含玻璃酸鈉與0.5％含肝素的水溶液，充分混合后，加naoh水溶液調節(jié)ph值為10，滴加混合酸酐，攪拌，反應溫度為40℃，最后加入稀酸調節(jié)ph值6.5，過濾，洗滌、干燥，即為所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料，光學顯微鏡觀測結果和吸附載藥驗證試驗結果與實施例3制備獲得材料相近。

實施例15

交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料的制備方法：

在攪拌條件下，向80ml液體石蠟中加入3.0g表面活化劑span-80，構成連續(xù)相油相；攪拌一段時間后，向油相中加入30ml質量分數(shù)為4％pva和0.5％含羧甲基葡聚糖與0.2％含sikvan肽段的多肽的水溶液，充分混合后，用稀酸調節(jié)ph值為3，滴入10％戊二醛溶液2ml，攪拌，反應溫度為45℃，反應2小時，加入一定量的甲醇，高速攪拌，過濾，洗滌、干燥，即為所述交聯(lián)的復合聚乙烯醇材料，光學顯微鏡觀測結果和吸附載藥驗證試驗結果與實施例3制備獲得材料相近。

綜上所述，本發(fā)明有效克服了現(xiàn)有技術中的種種缺點而具高度產(chǎn)業(yè)利用價值。

上述實施例僅例示性說明本發(fā)明的原理及其功效，而非用于限制本發(fā)明。任何熟悉此技術的人士皆可在不違背本發(fā)明的精神及范疇下，對上述實施例進行修飾或改變。因此，舉凡所屬技術領域中具有通常知識者在未脫離本發(fā)明所揭示的精神與技術思想下所完成的一切等效修飾或改變，仍應由本發(fā)明的權利要求所涵蓋。