本發(fā)明涉及化學(xué)藥物純化
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種布洛芬的精制方法。
背景技術(shù)：
：布洛芬(ibuprofen)，化學(xué)名為2-(4-異丁基苯基)丙酸，其分子式為c13h18o2，分子量為206.28，其為白色結(jié)晶性粉末或無色結(jié)晶；稍有特異臭，幾乎無味；在乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中易溶，在水中幾乎不溶，在naoh或na2co3溶液中易溶，其分子式如下：布洛芬為非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥(nsaid)，布洛芬作為口服消炎鎮(zhèn)痛退熱藥物已經(jīng)有30余年的歷史，是臨床使用最普遍的非類固醇類抗炎藥(nsaid)之一，被廣大醫(yī)師廣泛地用于治療風(fēng)濕或類風(fēng)濕疾病，以及關(guān)節(jié)肌肉痛、頭痛、痛經(jīng)等多種疼痛。布洛芬1966年在英國上市，1974年在美國上市。1983年布洛芬在英國成為第一個可以通過非處方藥方式銷售的nsaid，1984年布洛芬在美國也成為非處方藥。布洛芬是一種非選擇性環(huán)氧合酶(cox)抑制劑，其抗炎特性是通過調(diào)節(jié)白細(xì)胞活性、減少細(xì)胞因子產(chǎn)生、抑制自由基和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等途徑達成的。目前，布洛芬原料藥的雜質(zhì)含量普遍較高，其雜質(zhì)主要有：而對于原料藥而言，若雜質(zhì)的含量高則極有可能引入未知副作用，故需要對其進一步精制，雖然目前有多種精制方法，但考慮到實際生產(chǎn)的成本、收率和可實施性，通常選用乙醇水溶液進行精制，但是用乙醇水溶液精制，又會引入新的雜質(zhì)布洛芬乙酯即2-(4-異丁基苯基)丙酸，因此，需要提供一種新的精制方法。技術(shù)實現(xiàn)要素：基于
背景技術(shù)：
存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種布洛芬的精制方法，本發(fā)明操作簡便，條件溫和，利于工業(yè)化生產(chǎn)，且產(chǎn)品純度高，收率好。本發(fā)明提出的一種布洛芬的精制方法，包括如下步驟：s1、將布洛芬粗品與乙醇水溶液混勻，升溫，攪拌至溶液澄清，加入活性炭，繼續(xù)攪拌，趁熱過濾取濾液，重結(jié)晶，干燥得到中間體；s2、將s1中得到的中間體加入氫氧化鈉水溶液中，升溫，保溫攪拌，降溫，過濾取濾液，用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph＝4.5-5.5，攪拌，降溫，靜置，過濾取濾餅，水洗，干燥得到布洛芬。優(yōu)選地，在s1中，將布洛芬粗品與乙醇水溶液混勻，升溫至45-55℃，攪拌至溶液澄清，加入活性炭，繼續(xù)攪拌40-60min，趁熱過濾取濾液，重結(jié)晶，干燥得到中間體。優(yōu)選地，在s1中，重結(jié)晶的具體步驟為：降溫至0-5℃，析晶2-4h，過濾取濾餅，水洗，干燥得到中間體。優(yōu)選地，在s1中，干燥溫度為50-60℃，干燥時間為7-9h。優(yōu)選地，在s1中，乙醇水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40-50wt％。優(yōu)選地，在s1中，布洛芬粗品與乙醇水溶液的重量體積(g/ml)比為1：10-15。優(yōu)選地，在s1中，布洛芬粗品與活性炭的重量比為1：0.002-0.004。優(yōu)選地，在s2中，將s1中得到的中間體加入氫氧化鈉水溶液中，升溫至45-55℃，保溫攪拌1-2h，降溫至10-20℃，過濾取濾液，用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph＝4.5-5.5，攪拌40-60min，降溫至0-5℃，靜置16-20h，過濾取濾餅，水洗，干燥得到布洛芬。優(yōu)選地，在s2中，氫氧化鈉水溶液的濃度為0.18-0.22mol/l。優(yōu)選地，在s2中，中間體和氫氧化鈉水溶液的重量體積(g/ml)比為1：22-26。優(yōu)選地，在s2中，鹽酸水溶液的濃度為0.18-0.22mol/l。優(yōu)選地，在s2中，干燥溫度為50-60℃，干燥壓力為-0.09至-0.1mpa，干燥時間為8-10h。上述水均為純化水。本發(fā)明通過對乙醇水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)、溶解溫度、活性炭吸附時間和重結(jié)晶條件的篩選，使得到的中間體，既去除多種雜質(zhì)，又盡可能的降低布洛芬乙酯的生成，然后將中間體溶于氫氧化鈉水溶液中，并調(diào)節(jié)精制條件，使得布洛芬乙酯水解生成布洛芬鈉鹽，并過濾進一步除去剩余雜質(zhì)，再與鹽酸反應(yīng)，并調(diào)節(jié)溶液至適宜ph，使布洛芬鈉鹽轉(zhuǎn)變成布洛芬而析出，經(jīng)水洗從而得到高純的產(chǎn)品，本發(fā)明操作簡便，條件溫和，利于工業(yè)化生產(chǎn)，且產(chǎn)品純度高，收率好。本發(fā)明人通過建立合適的高效液相色譜分析方法，用于監(jiān)測布洛芬精制過程中的雜質(zhì)情況。所用高效液相色譜分析方法為：色譜柱watersbehc182.5μm3.0*100mmcolumnxp；流動相a為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.05wt％磷酸水溶液，流動相b為乙腈，按梯度程序進行洗脫；檢測波長為214nm，柱溫為30℃，流速為1.0ml/min，樣品溶液的濃度為2mg/ml，進樣量為2.0μl。對雜質(zhì)1-5、布洛芬乙酯和布洛芬進行峰定位，結(jié)果見表1和圖1：表1各雜質(zhì)峰定位結(jié)果峰名稱保留時間(min)相對保留時間雜質(zhì)11.1820.06雜質(zhì)22.3680.12雜質(zhì)33.5410.18雜質(zhì)44.1470.21雜質(zhì)58.7900.45布洛芬19.7511.00布洛芬乙酯24.4381.24附圖說明圖1為布洛芬粗品的hplc圖譜。圖2為本發(fā)明精制所得布洛芬的hplc圖譜。具體實施方式下面，通過具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進行詳細(xì)說明。實施例1一種布洛芬的精制方法，包括如下步驟：s1、將布洛芬粗品與乙醇水溶液混勻，升溫，攪拌至溶液澄清，加入活性炭，繼續(xù)攪拌，趁熱過濾取濾液，重結(jié)晶，干燥得到中間體；s2、將s1中得到的中間體加入氫氧化鈉水溶液中，升溫，保溫攪拌，降溫，過濾取濾液，用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph＝5，攪拌，降溫，靜置，過濾取濾餅，水洗，干燥得到布洛芬。實施例2一種布洛芬的精制方法，包括如下步驟：s1、將1kg布洛芬粗品與13l質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45wt％乙醇水溶液混勻，升溫至50℃，攪拌至溶液澄清，加入3g活性炭，繼續(xù)攪拌50min，趁熱過濾取濾液，降溫至2℃，析晶3h，過濾取濾餅，水洗，升溫至55℃，干燥8h得到0.831kg中間體；s2、將s1中得到的0.831kg中間體加入23.472l濃度為0.2mol/l氫氧化鈉水溶液中，升溫至50℃，保溫攪拌1.5h，降溫至15℃，過濾取濾液，用濃度為0.2mol/l鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph＝5，攪拌50min，降溫至2℃，靜置18h，過濾取濾餅，水洗，升溫至55℃，調(diào)節(jié)壓力為-0.095mpa，干燥9h得到0.813kg布洛芬。對布洛芬粗品和布洛芬進行高效液相色譜檢測，結(jié)果見圖1和圖2，圖1為布洛芬粗品的hplc圖譜；圖2為本發(fā)明精制所得布洛芬的hplc圖譜。實施例3一種布洛芬的精制方法，包括如下步驟：s1、將1kg布洛芬粗品與15l質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40wt％乙醇水溶液混勻，升溫至55℃，攪拌至溶液澄清，加入2g活性炭，繼續(xù)攪拌40min，趁熱過濾取濾液，降溫至5℃，析晶2h，過濾取濾餅，水洗，升溫至50℃，干燥9h得到0.827kg中間體；s2、將s1中得到的0.827kg中間體加入21.142l濃度為0.22mol/l氫氧化鈉水溶液中，升溫至45℃，保溫攪拌2h，降溫至10℃，過濾取濾液，用濃度為0.22mol/l鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph＝4.5，攪拌60min，降溫至0℃，靜置20h，過濾取濾餅，水洗，升溫至50℃，調(diào)節(jié)壓力為-0.1mpa，干燥8h得到0.795kg布洛芬。實施例4一種布洛芬的精制方法，包括如下步驟：s1、將1kg布洛芬粗品與10l質(zhì)量分?jǐn)?shù)為50wt％乙醇水溶液混勻，升溫至45℃，攪拌至溶液澄清，加入4g活性炭，繼續(xù)攪拌60min，趁熱過濾取濾液，降溫至0℃，析晶4h，過濾取濾餅，水洗，升溫至60℃，干燥7h得到0.819kg中間體；s2、將s1中得到的0.819kg中間體加入25.09l濃度為0.18mol/l氫氧化鈉水溶液中，升溫至55℃，保溫攪拌1h，降溫至20℃，過濾取濾液，用濃度為0.18mol/l鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph＝5.5，攪拌40min，降溫至5℃，靜置16h，過濾取濾餅，水洗，升溫至60℃，調(diào)節(jié)壓力為-0.09mpa，干燥10h得到0.79kg布洛芬。實施例5一種布洛芬的精制方法，包括如下步驟：s1、將1kg布洛芬粗品與14l質(zhì)量分?jǐn)?shù)為42wt％乙醇水溶液混勻，升溫至53℃，攪拌至溶液澄清，加入2.5g活性炭，繼續(xù)攪拌45min，趁熱過濾取濾液，降溫至3℃，析晶2.5h，過濾取濾餅，水洗，升溫至52℃，干燥8.5h得到0.825kg中間體；s2、將s1中得到的0.825kg中間體加入22.333l濃度為0.21mol/l氫氧化鈉水溶液中，升溫至47℃，保溫攪拌1.8h，降溫至12℃，過濾取濾液，用濃度為0.21mol/l鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph＝4.7，攪拌55min，降溫至1℃，靜置19h，過濾取濾餅，水洗，升溫至52℃，調(diào)節(jié)壓力為-0.098mpa，干燥8.5h得到0.801kg布洛芬。實施例6一種布洛芬的精制方法，包括如下步驟：s1、將1kg布洛芬粗品與12l質(zhì)量分?jǐn)?shù)為48wt％乙醇水溶液混勻，升溫至47℃，攪拌至溶液澄清，加入3.5g活性炭，繼續(xù)攪拌55min，趁熱過濾取濾液，降溫至1℃，析晶3.5h，過濾取濾餅，水洗，升溫至58℃，干燥7.5h得到0.828kg中間體；s2、將s1中得到的0.828kg中間體加入24.225l濃度為0.19mol/l氫氧化鈉水溶液中，升溫至53℃，保溫攪拌1.2h，降溫至18℃，過濾取濾液，用濃度為0.19mol/l鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph＝5.3，攪拌45min，降溫至3℃，靜置17h，過濾取濾餅，水洗，升溫至58℃，調(diào)節(jié)壓力為-0.092mpa，干燥9.5h得到0.802kg布洛芬。試驗例1對實施例2-6的收率進行統(tǒng)計結(jié)果見表2：表2實施例2-6的收率結(jié)果由表2可以看出，本發(fā)明的收率高。試驗例2對布洛芬粗品和實施例2-6中的布洛芬進行純度檢測，結(jié)果見表3。表3產(chǎn)品的純度檢測結(jié)果由表3可見，本發(fā)明精制得到的布洛芬純度高，本發(fā)明能有效去除雜質(zhì)和布洛芬乙酯。以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁12