本申請是申請?zhí)枮閏n201210208496.2、申請日為2012年06月25日、發(fā)明名稱為“一種琥珀酸美托洛爾晶型及其制備方法”的發(fā)明專利申請的分案申請。

本發(fā)明屬于抗高血壓藥物領(lǐng)域，具體涉及琥珀酸美托洛爾晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

美托洛爾是β1-選擇性(心選擇性)腎上腺素受體阻斷劑，即心臟選擇性藥物。其在臨床上廣泛用于高血壓和缺血性心臟病、慢性穩(wěn)定性心力衰竭、心律失常等多種心血管疾病患者的治療，系近年來世界高血壓治療的首選藥，也是我國的基本藥物。

1975年，阿斯利康公司以其酒石酸鹽形式上市，商品名“倍他樂克”。由于酒石酸美托洛爾的溶解度很大(>700mg/ml)，為了獲得更為緩慢而持久釋放美托洛爾的目的，阿斯利康公司又開發(fā)了商品名為“toprol-xl”的琥珀酸美托洛爾，其在37℃水中的溶解度(270mg/ml)顯著低于酒石酸美托洛爾，并于1992年獲美國fda批準(zhǔn)用于治療高血壓和心絞痛。目前國內(nèi)廣泛使用酒石酸美托洛爾，國內(nèi)尚無琥珀酸美托洛爾原料上市。

琥珀酸美托洛爾(metroprololsuccinate，結(jié)構(gòu)式如式1所示)，化學(xué)名為1-異丙氨基-3-[對-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇琥珀酸鹽，該藥具有較低的溶解度，適合制備緩控釋制劑，副作用小，用藥安全性高，可作為高血壓患者的長期用藥。

關(guān)于琥珀酸美托洛爾，現(xiàn)有技術(shù)中公開如下：

中國專利cn102295569公開了一種(s)-琥珀酸美托洛爾的制備方法，采用乙醇、丙酮、異丙醇結(jié)晶，但沒有對晶型進(jìn)行研究。

wo2007141593公開了一種琥珀酸美托洛爾的晶型，其晶型的x-射線粉末衍射在2θ為7.1、11.5、12.2、13.1、14.1、14.4、14.9、17.2、20.1、22.8、23.1、24.3、24.6、25.8、26.2、27.2、30.1、31.9、33.4處有峰，結(jié)晶溶劑為異丙醇。

鑒于琥珀酸美托洛爾的藥用價值，仍需對其晶型進(jìn)行研究，提供具有含量(或純度)高、雜質(zhì)含量低、質(zhì)量穩(wěn)定、適用于制成藥物制劑的琥珀酸美托洛爾的晶型。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

出人意料的，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種新的琥珀酸美托洛爾晶型，含量(或純度)高、雜質(zhì)含量低、質(zhì)量穩(wěn)定，為琥珀酸美托洛爾藥品的臨床應(yīng)用提供了安全保障。

一種琥珀酸美托洛爾晶型，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度(°)表示的x-射線衍射在以下位置有峰：7.4±0.2、14.4±0.2、20.4±0.2、21.5±0.2、24.4±0.2。

一種新的琥珀酸美托洛爾的晶型，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度(°)表示的x-射線衍射在7.4±0.2、14.4±0.2、20.4±0.2、21.5±0.2、24.4±0.2位置有峰，還在以下位置有峰：

(1)14.7±0.2、23.4±0.2、26.5±0.2；或者

(2)11.8±0.2、14.7±0.2、15.2±0.2、17.5±0.2、23.4±0.2、26.5±0.2、27.4±0.2、32.2±0.2；或者

(3)11.2±0.2、11.8±0.2、12.5±0.2、13.4±0.2、14.7±0.2、15.2±0.2、17.5±0.2、19.2±0.2、23.4±0.2、25.5±0.2、26.5±0.2、27.4±0.2、30.4±0.2、32.2±0.2、33.1±0.2、34.9±0.2、35.6±0.2、36.5±0.2、37.6±0.2、37.9±0.2、38.5±0.2、39.8±0.2、40.6±0.2、47.1±0.2、48.5±0.2、50.4±0.2；

一種新的琥珀酸美托洛爾的晶型，其特征在于，使用cu-kα輻射，以2θ角度(°)表示的x-射線衍射在7.4±0.2、14.4±0.2、20.4±0.2、21.5±0.2、24.4±0.2位置有峰，還在以下位置有峰：

(1)14.1±0.2；或者

(3)14.1±0.2、14.7±0.2；或者

(4)14.1±0.2、14.7±0.2、21.2±0.2、23.0±0.2、23.4±0.2、26.5±0.2、27.4±0.2、40.0±0.2；

上述的琥珀酸美托洛爾的晶型，熔點為136.0～138.0℃。

上述的琥珀酸美托洛爾的晶型，采用差示掃描量熱(dsc)技術(shù)，以10℃/分鐘升溫速率進(jìn)行測定，吸熱最大值在136.0～138.0℃，該吸熱過程在dsc譜圖上表現(xiàn)在為一尖銳的吸熱峰；該吸熱峰為dsc譜圖上唯一顯著的吸熱峰，譜圖中沒有明顯放熱峰。

本發(fā)明的另一方面還提供了一種包含本發(fā)明琥珀酸美托洛爾晶型固體物質(zhì)的原料藥，所述原料藥用于制備抗高血壓的藥物。

本發(fā)明的另一方面還提供了一種包含本發(fā)明琥珀酸美托洛爾晶型固體物質(zhì)的藥物組合物。該藥物組合物還可以包含一種或更多種藥學(xué)上可接受載體，不具體限定藥學(xué)上可接受載體的種類，只要它們適于藥用并不會顯著影響本發(fā)明琥珀酸美托洛爾晶型的藥效即可。

本發(fā)明的另一方面還提供了一種包含本發(fā)明琥珀酸美托洛爾晶型固體物質(zhì)的劑型，不具體限制劑型的種類，可以為片劑、膠囊、緩釋制劑、控釋制劑等不同的藥物制劑形式，優(yōu)選為琥珀酸美托洛爾緩釋制劑。

本發(fā)明的另一方面還提供本發(fā)明所述的琥珀酸美托洛爾晶型固體物質(zhì)的制備方法：將琥珀酸美托洛爾粗品加入無水乙醇中，加熱回流至溶解，降溫至-10～10℃，析出晶體為琥珀酸美托洛爾晶型樣品。

一種琥珀酸美托洛爾晶型的制備方法：將琥珀酸美托洛爾粗品加入無水乙醇中，加熱回流至溶解，降溫至40～60℃，保溫攪拌0.5～3.0小時，降溫至-10～10℃，保溫靜置2～10小時，析出晶體為琥珀酸美托洛爾晶型樣品。

其中，

琥珀酸美托洛爾粗品與無水乙醇的重量-體積比可為1:2～10，優(yōu)選為1:3～8。

所述的降溫至40～60℃，為0.5～2小時降溫至40～60℃。

所述的保溫攪拌，攪拌轉(zhuǎn)速為100～300轉(zhuǎn)/分。

所述的降溫至-10～10℃，為1.0～3.0小時降溫至-10～10℃。

一種琥珀酸美托洛爾晶型的制備方法：將琥珀酸美托洛爾粗品加入無水乙醇中，加熱回流至溶解，降溫至-10～10℃，保溫攪拌5～15小時，析出晶體為琥珀酸美托洛爾晶型樣品。

其中，

琥珀酸美托洛爾粗品與無水乙醇的重量-體積比可為1:2～10，優(yōu)選為1:3～8。

所述的降溫至-10～0℃，為3.0～5.0小時降溫至-10～0℃。

所述的保溫攪拌，攪拌轉(zhuǎn)速為20～80轉(zhuǎn)/分。

所述的琥珀酸美托洛爾粗品可參照cn1128786c及cn102295569所公開的方法進(jìn)行制備，上述文獻(xiàn)內(nèi)容在此引入作為參考。

所述的美托洛爾粗品可以按照以下方法制備：

本發(fā)明所得的琥珀酸美托洛爾晶型，質(zhì)量穩(wěn)定性好，含量高，雜質(zhì)含量低，更適于貯存和作為原料藥開發(fā)。

附圖說明

粉末x-射線衍射譜附圖的檢測條件如下：

儀器：xrdd8advance，由德國bruker制造

革巴：cu-kα輻射

階躍角：0.02°

管壓：40kv

管流：50ma

計算時間：0.3秒。

圖1a：實施例1所得琥珀酸美托洛爾晶型樣品的粉末x-射線衍射圖?？v坐標(biāo)軸表示衍射強(qiáng)度(cps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(2θ),2θ＝5-60°。

圖1b：圖1a圖譜數(shù)據(jù)。

圖2：實施例1所得琥珀酸美托洛爾晶型樣品的dsc圖譜。

圖3a：實施例8所得琥珀酸美托洛爾晶型樣品的粉末x-射線衍射圖?？v坐標(biāo)軸表示衍射強(qiáng)度(cps)，橫坐標(biāo)軸表示衍射角(2θ),2θ＝5-60°。

圖3b：圖3a圖譜數(shù)據(jù)。

圖4：實施例8所得琥珀酸美托洛爾晶型樣品的dsc圖譜。

具體實施方式

實施例1：琥珀酸美托洛爾晶型的制備

將琥珀酸美托洛爾粗品140g，加無水乙醇565ml，加熱回流至產(chǎn)品溶解，1.5小時內(nèi)降溫至45℃，攪拌轉(zhuǎn)速為150轉(zhuǎn)/分，保溫攪拌1.0小時，2.0小時內(nèi)降溫至0℃，保溫靜置5.0小時，析出晶體，抽濾，真空干燥后，得白色固體131.05g，重量收率為93.6％，熔點為136.6～137.4℃。

實施例2：琥珀酸美托洛爾晶型的制備

將琥珀酸美托洛爾粗品140g，加無水乙醇280ml，加熱回流至產(chǎn)品溶解，0.5小時內(nèi)降溫至55℃，攪拌轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，保溫攪拌0.5小時，1.5小時內(nèi)降溫至5℃，保溫靜置5.0小時，析出晶體，抽濾，真空干燥后，得白色固體70.14g，重量收率為50.1％，熔點為136.1～136.7℃。

實施例3：琥珀酸美托洛爾晶型的制備

將琥珀酸美托洛爾粗品140g，加無水乙醇420ml，加熱回流至產(chǎn)品溶解，1.5小時內(nèi)降溫至47℃，攪拌轉(zhuǎn)速為150轉(zhuǎn)/分，保溫攪拌1.0小時，2.0小時內(nèi)降溫至-5℃，保溫靜置2.0小時，析出晶體，抽濾，真空干燥后，得白色固體133.42g，重量收率為95.3％，熔點為136.2～136.8℃。

實施例4：琥珀酸美托洛爾晶型的制備

將琥珀酸美托洛爾粗品140g，加無水乙醇700ml，加熱回流至產(chǎn)品溶解，2.0小時內(nèi)降溫至40℃，攪拌轉(zhuǎn)速為250轉(zhuǎn)/分，保溫攪拌2.5小時，2.5小時內(nèi)降溫至-5℃，保溫靜置7.0小時，析出晶體，抽濾，真空干燥后，得白色固體132.58g，重量收率為94.7％，熔點為136.9～137.7℃。

實施例5：琥珀酸美托洛爾晶型的制備

將琥珀酸美托洛爾粗品140g，加無水乙醇840ml，加熱回流至產(chǎn)品溶解，0.5小時內(nèi)降溫至60℃，攪拌轉(zhuǎn)速為300轉(zhuǎn)/分，保溫攪拌2.0小時，3.0小時內(nèi)降溫至-10℃，保溫靜置6.0小時，析出晶體，抽濾，真空干燥后，得白色固體133.42g，重量收率為95.3％，熔點為137.2～137.8℃。

實施例6：琥珀酸美托洛爾晶型的制備

將琥珀酸美托洛爾粗品140g，加無水乙醇980ml，加熱回流至產(chǎn)品溶解，1.0小時內(nèi)降溫至50℃，攪拌轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/分，保溫攪拌1.5小時，1.0小時內(nèi)降溫至10℃，保溫靜置10.0小時，析出晶體，抽濾，真空干燥后，得白色固體126.14g，重量收率為90.1％，熔點為136.5～137.2℃。

實施例7：琥珀酸美托洛爾晶型的制備

將琥珀酸美托洛爾粗品140g，加無水乙醇1400ml，加熱回流至產(chǎn)品溶解，1.0小時內(nèi)降溫至52℃，攪拌轉(zhuǎn)速為200轉(zhuǎn)/分，保溫攪拌3.0小時，2.0小時內(nèi)降溫至0℃，保溫靜置4小時，析出晶體，抽濾，真空干燥后，得白色固體119.28g，重量收率為85.2％，熔點為136.8～137.4℃。

實施例8：琥珀酸美托洛爾晶型的制備

將琥珀酸美托洛爾粗品140g，加無水乙醇560ml，加熱回流至產(chǎn)品溶解，4.0小時內(nèi)降溫至0℃，攪拌轉(zhuǎn)速為70轉(zhuǎn)/分，保溫攪拌9.0小時，析出晶體，抽濾，真空干燥后，得白色固體129.92g，重量收率為92.8％，熔點為137.1～137.8℃。

實施例9：琥珀酸美托洛爾晶型的制備

將琥珀酸美托洛爾粗品140g，加無水乙醇280ml，加熱回流至產(chǎn)品溶解，3.0小時內(nèi)降溫至10℃，攪拌轉(zhuǎn)速為60轉(zhuǎn)/分，保溫攪拌10.0小時，析出晶體，抽濾，真空干燥后，得白色固體77.28g，重量收率為55.2％，熔點為136.6～137.4℃。

實施例10：琥珀酸美托洛爾晶型的制備

將琥珀酸美托洛爾粗品140g，加無水乙醇420ml，加熱回流至產(chǎn)品溶解，4.5小時內(nèi)降溫至-5℃，攪拌轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分，保溫攪拌12.0小時，析出晶體，抽濾，真空干燥后，得白色固體131.32g，重量收率為93.8％，熔點為136.5～137.1℃

實施例11：琥珀酸美托洛爾晶型的制備

將琥珀酸美托洛爾粗品140g，加無水乙醇700ml，加熱回流至產(chǎn)品溶解，3.5小時內(nèi)降溫至5℃，攪拌轉(zhuǎn)速為40轉(zhuǎn)/分，保溫攪拌5.0小時，析出晶體，抽濾，真空干燥后，得白色固體130.06g，重量收率為92.9％，熔點為137.2～137.8℃

實施例12：琥珀酸美托洛爾晶型的制備

將琥珀酸美托洛爾粗品140g，加無水乙醇840ml，加熱回流至產(chǎn)品溶解，5.0小時內(nèi)降溫至-10℃，攪拌轉(zhuǎn)速為30轉(zhuǎn)/分，保溫攪拌8.0小時，析出晶體，抽濾，真空干燥后，得白色固體131.74g，重量收率為94.1％，熔點為136.4～137.1℃

實施例13：琥珀酸美托洛爾晶型的制備

將琥珀酸美托洛爾粗品140g，加無水乙醇980ml，加熱回流至產(chǎn)品溶解，3.5小時內(nèi)降溫至3℃，攪拌轉(zhuǎn)速為20轉(zhuǎn)/分，保溫攪拌15.0小時，析出晶體，抽濾，真空干燥后，得白色固體127.68g，重量收率為91.2％，熔點為136.3～137.0℃

實施例14：琥珀酸美托洛爾晶型的制備

將琥珀酸美托洛爾粗品140g，加無水乙醇1400ml，加熱回流至產(chǎn)品溶解，4.5小時內(nèi)降溫至-8℃，攪拌轉(zhuǎn)速為80轉(zhuǎn)/分，保溫攪拌13.0小時，析出晶體，抽濾，真空干燥后，得白色固體114.1g，重量收率為81.5％，熔點為136.9～137.7℃。

將實施例1～14得到的琥珀酸美托洛爾晶型樣品進(jìn)行將x-射線衍射分析(簡稱：xrd)，所得的x-射線衍射數(shù)據(jù)如表1-1、表1-2所示。

表1-1實施例1～7晶型樣品x-射線衍射數(shù)據(jù)

表1-2實施例8～14晶型樣品x-射線衍射數(shù)據(jù)

由表1-1、表1-2可以看出：實施例1～14所得的晶型樣品x-射線衍射在反射角2θ為7.4±0.2、14.4±0.2、20.4±0.2、21.5±0.2、24.4±0.2處有峰，為同一晶型。

由表1-1可以看出：實施例1～7所得的晶型樣品特征峰的峰位、峰型幾乎完全一致，是同一晶型。

由表1-2可以看出：實施例8～14所得晶型樣品特征峰的峰位、峰型幾乎完全一致，是同一晶型。

本發(fā)明研究人員長期致力于琥珀酸美托洛爾原料藥的研究，為了獲得質(zhì)量穩(wěn)定的琥珀酸美托洛爾的新晶型，發(fā)明人對本發(fā)明的晶型進(jìn)行了穩(wěn)定性試驗。

實施例15：琥珀酸美托洛爾晶型穩(wěn)定性試驗

1、加速試驗

根據(jù)(中國藥典2010年版二部附錄xixc)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行本品的加速試驗。

取各實施例樣品適量，模擬上市包裝，在溫度40℃±2℃、相對濕度為75％±5％條件下放置6個月，分別于第1、2、3、6個月末取樣，比較外觀后測試其它考察指標(biāo)，結(jié)果與0月數(shù)據(jù)比較。將加速6個月后的樣品進(jìn)行x-射線衍射分析(簡稱：xrd)，觀察與0月晶型是否一致，加速試驗結(jié)果見表2-1、表2-2。

表2-1實施例1～7晶型樣品加速試驗穩(wěn)定性結(jié)果表

表2-2實施例8～14晶型樣品加速試驗穩(wěn)定性結(jié)果表

加速試驗結(jié)果表明：在模擬上市包裝條件下，各實施例樣品在溫度40℃±2℃、相對濕度為75％±5％條件下放置6個月，各項檢測指標(biāo)均無顯著性變化，符合規(guī)定。

x-射線衍射分析結(jié)果表明：本發(fā)明琥珀酸美托洛爾的晶型加速6個月后的x-射線衍射圖譜與0月圖譜完全一致，表明本發(fā)明的晶型在加速條件放置6個月，穩(wěn)定性良好。

2、長期實驗

根據(jù)(中國藥典2010年版二部附錄?xc)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行本品的長期試驗。

取各實施例樣品適量，模擬上市包裝，在溫度25℃±2℃、相對濕度為60％±10％條件下放置，于第3、6、9、12月各取樣一次，比較外觀后測試其它考察指標(biāo)，結(jié)果與0月數(shù)據(jù)比較。將長期12個月后的樣品進(jìn)行x-射線衍射分析(簡稱：xrd)，觀察與0月晶型是否一致，長期試驗結(jié)果見表3-1、表3-2。

表3-1實施例1～7晶型樣品長期試驗穩(wěn)定性結(jié)果表

表3-2實施例8～14晶型樣品長期試驗穩(wěn)定性結(jié)果表

長期試驗結(jié)果表明：各實施例樣品在模擬上市包裝條件下，在25℃±2℃、相對濕度為60％±10％的環(huán)境中放置了12個月，各月的檢測數(shù)據(jù)與0月數(shù)據(jù)比較，各項指標(biāo)均無顯著性變化。試驗結(jié)果表明：本品在長期試驗條件下比較穩(wěn)定。

x-射線衍射分析結(jié)果表明：本發(fā)明琥珀酸美托洛爾的晶型，長期12個月后的x-射線衍射圖譜與0月圖譜完全一致，表明本發(fā)明的晶型在長期條件放置12個月，穩(wěn)定性良好。

以上結(jié)果表明：本發(fā)明琥珀酸美托洛爾的晶型，含量高、雜質(zhì)含量低、質(zhì)量穩(wěn)定、晶型穩(wěn)定，可以作為原料藥使用。