本發(fā)明具體的涉及稠合雜環(huán)化合物、其制備方法、藥物組合物和用途。

背景技術：

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一種胞內磷酸酰肌醇激酶，可催化磷脂酰醇的3位羥基磷酸化。PI3K可分為Ⅰ類、Ⅱ類和Ⅲ類激酶，而研究最廣泛的是能被細胞表面受體所激活的I類PI3K。哺乳動物細胞中Ι類PI3K根據(jù)結構和受體又分為Ia類和Ib類，它們分別傳遞來自酪氨酸激酶-偶聯(lián)受體和G蛋白-偶聯(lián)受體的信號。Ia類PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ亞型，Ib類PI3K包括PI3Kγ亞型(Trends Biochem.Sci.,1997,22,267-272)。Ia類PI3K是由催化亞單位p110和調節(jié)亞單位p85所組成的二聚體蛋白，具有類脂激酶和蛋白激酶的雙重活性(Nat.Rev.Cancer 2002,2,489-501)，被認為與細胞增殖和癌癥發(fā)生，免疫疾病和涉及炎癥的疾病相關。

現(xiàn)有技術已公開了一些作為PI3K抑制劑的化合物，例如：WO2008064093，WO2007044729，WO2008127594，WO2007127183，WO2007129161，US20040266780，WO2007072163，WO2009147187，WO2009147190，WO2010120987，WO2010120994，WO2010091808，WO2011101429，WO2011041399，WO2012040634，WO2012037226，WO2012032065，WO2012007493，WO2012135160等。

現(xiàn)階段還沒有小分子PI3Kδ選擇性抑制劑上市使用，因此，研制一種高效的PI3Kδ選擇性抑制劑類藥物，用于治療癌癥，感染，炎癥及自身免疫性病變等細胞增殖類的疾病，成為了目前的當務之急。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術問題在于，提供了一種與現(xiàn)有技術完全不同的，稠合雜環(huán)化合物、其制備方法、藥物組合物和用途。本發(fā)明的稠合雜環(huán)化合物是一種對PI3Kδ具有選擇性的抑制劑，可用于制備防治癌癥、感染、炎癥或自身免疫性病變等細胞增殖類疾病的藥物。

本發(fā)明提供了一種如式I，式II或式III所示的稠合雜環(huán)化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前藥，

式中：

A₁為N或CH；

A₂為N或CH；

A₃為N或C；

A₄為N或C；

A₅為O，S，N，CR^1a或NR^5a；

A₆為O，S，N，CR^1b或NR^5b；

當A₅為O或S時，A₆為N；

當A₆為O或S時，A₅為N；

R^1a和R^1b各自獨立地為氫、氘、鹵素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或CN；

R²為-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_mNR⁷C(＝Y)R⁵、-(CR⁸R⁹)_mNR⁷S(O)₂R⁵、-(CR⁸R⁹)_mOR⁵、-(CR⁸R⁹)_mS(O)₂R⁵、-(CR⁸R⁹)_mS(O)₂NR⁵R⁶、-C(OR⁵)R⁶R⁸、-C(＝Y)R⁵、-C(＝Y)OR⁵、-C(＝Y)NR⁵R⁶、-C(＝Y)NR⁷OR⁵、-C(＝O)NR⁷S(O)₂R⁵、-C(＝O)NR⁷(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、-NR⁷C(＝Y)R⁶、-NR⁷C(＝Y)OR⁶、-NR⁷C(＝Y)NR⁵R⁶、-NR⁷S(O)₂R⁵、-NR⁷S(O)₂NR⁵R⁶、-SR⁵、-S(O)₂R⁵、-S(O)₂NR⁵R⁶、-SC(＝Y)R⁵、-SC(＝Y)OR⁵、-O(CR⁸R⁹)_mCR⁵R⁶、-O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、C_1-12烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12碳環(huán)基、C_2-20雜環(huán)基、C_6-20芳基或C_1-20雜芳基；

(R³)_k表示其所在嗎啉環(huán)上的氫被0至k個R³取代；各個R³相同或彼此不同，并且各自獨立地為氫、氘、鹵素、C_1-6烷基，或任意兩個R³通過單鍵、C_1-6亞烷基或被一個或兩個雜原子取代的C_1-6亞烷基連接在一起形成環(huán)狀結構，所述雜原子為O、N或S；

A為N或CR^4a；

D為N或CR^4d；

E為N或CR^4e；

G為N或CR^4g；

J為N或CR^4j；

A、D、E、G和J不同時為N；

R^4a、R^4d、R^4e、R^4g和R^4j各自獨立地為氫、鹵素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-NR⁵R⁶、-OR⁵、-SR⁵、-C(O)R⁵、-NR⁵C(O)R⁶、-N(C(O)R⁶)₂、-NR⁵C(O)NR^5’R⁶、-NR⁷S(O)₂R⁵、-C(＝O)OR⁵或-C(＝O)NR⁵R⁶，或者R^4j與R^4g，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元或6元雜環(huán)，所述5元或6元雜環(huán)與A、D、E、G和J所在的6元環(huán)相稠合；

環(huán)Q和環(huán)Q’為苯環(huán)，5至9元脂環(huán)，5至9元雜脂環(huán)，或者5元或6元雜環(huán)；環(huán)Q不為噻吩環(huán)或呋喃環(huán)；(R¹)_k1表示其所在環(huán)Q或環(huán)Q’上的氫被0至k1個R¹取代；各個R¹相同或彼此不同，并且各自獨立地為鹵素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、-NR⁵R⁶、-OR⁵、-SR⁵、-C(O)R⁵、-NR⁵C(O)R⁶、-N(C(O)R⁶)₂、-NR⁵C(O)NR^5’R⁶、-NR⁷S(O)₂R⁵、-C(＝O)OR⁵或-C(＝O)NR⁵R⁶；

R⁵、R^5’、R^5a、R^5b、R⁶、R⁷和R^7’各自獨立地為氫、C_1-12烷基、-(CH₂)_2-3NH₂、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12碳環(huán)基、C_2-20雜環(huán)基、C_6-20芳基或C_1-20雜芳基，或R⁵、R⁶以及與它們直接相連的氮或碳一起形成雜環(huán)或環(huán)烷基，或R⁷、R^7’以及與R⁷直接相連的氮一起形成雜環(huán)；所述的雜環(huán)或環(huán)烷基可任選地被下列一個或多個基團取代：氧代、-(CH₂)_mOR⁷、-NR⁷R^7’、-CF₃、鹵素、-SO₂R⁷、-C(＝O)R⁷、-NR⁷C(＝Y)R^7’、-NR⁷S(O)₂R^7’、-C(＝Y)NR⁷R^7’、C_1-12烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12碳環(huán)基、C_2-20雜環(huán)基、C_6-20芳基和C_1-20雜芳基；

(CR⁸R⁹)_m表示0～m個(CR⁸R⁹)相連，R⁸和R⁹為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸以及各個R⁹相同或彼此不同，各自獨立地為氫、氘、鹵素、-CN、羥基、烷氧基、C_1-12烷基、C_2-12烯基、C_2-12炔基、C_3-12環(huán)烷基、C_6-12芳基、3-12元雜環(huán)烷基或5-12元雜芳基；或R⁸、R⁹、以及與它們所連接的原子一起形成飽和或部分不飽和的C_3-12碳環(huán)或C_2-20雜環(huán)；

其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、雜環(huán)烷基、芳基、或雜環(huán)基可任選地被下列一個或多個基團取代：鹵素、羥基、-CN、-CF₃、-NO₂、氧代、R⁵、-C(＝Y)R⁵、-C(＝Y)OR⁵、-C(＝Y)NR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_mOR⁵、-NR⁵R⁶、-NR⁷C(＝Y)R⁵、-NR⁷C(＝Y)OR⁶、-NR⁷C(＝Y)NR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_mNR⁷SO₂R⁵、＝NR⁷、OR⁵、-OC(＝Y)R⁵、-OC(＝Y)OR⁵、-OC(＝Y)NR⁵R⁶、-OS(O)₂(OR⁵)、-OP(＝Y)(OR⁵)(OR⁶)、-OP(OR⁵)(OR⁶)、-SR⁵、-S(O)R⁵、-S(O)₂R⁵、-S(O)₂NR⁵R⁶、-S(O)(OR⁵)、-S(O)₂(OR⁵)、-SC(＝Y)R⁵、-SC(＝Y)OR⁵、-SC(＝Y)NR⁵R⁶、C_1-12烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-12碳環(huán)基、C_2-20雜環(huán)基、C_6-20芳基或C_1-20雜芳基；

Y為O、S或NR⁷；

m，k或k1獨立地為0、1、2、3、4、5或6。

所述式I中，

A₁優(yōu)選為N；

A₂優(yōu)選為N；

R²優(yōu)選為-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶、-O(CR⁸R⁹)_mCR⁵R⁶或-O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶；

R³優(yōu)選為氫、氘、鹵素或C_1-3烷基；

A優(yōu)選CR^4a；R^4a優(yōu)選氫、鹵素或C_1-3烷基；

D優(yōu)選N或CR^4d；R^4d優(yōu)選-NR⁷S(O)₂R⁵；

E優(yōu)選CR^4e；R^4e優(yōu)選氫、C_1-3烷氧基或-NR⁵R⁶；

G優(yōu)選N或CR^4g；R^4g優(yōu)選-NR⁷S(O)₂R⁵；

J優(yōu)選CR^4j；R^4j優(yōu)選氫、鹵素或C_1-3烷基；

或者，R^4j與R^4g，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元或6元雜環(huán)，所述5元或6元雜環(huán)與A、D、E、G和J所在的6元環(huán)相稠合；所述5元雜環(huán)優(yōu)選5元氮雜環(huán)；所述5元氮雜環(huán)優(yōu)選吡唑環(huán)或吡咯環(huán)；

A、D、E、G和J不同時為N；

環(huán)Q優(yōu)選苯環(huán)；

(R¹)_k1表示其所在環(huán)Q上的氫被0至k1個R¹取代；各個R¹相同或彼此不同，并且各自獨立地優(yōu)選鹵素；

R⁵、R⁶和R⁷各自獨立地優(yōu)選氫、-(CH₂)_2-3NH₂或C_1-6烷基，或R⁵、R⁶以及與它們直接相連的氮或碳一起形成雜環(huán)或環(huán)烷基，所述的雜環(huán)或環(huán)烷基可任選地被下列一個或多個基團取代：-(CH₂)_mOR⁷、-SO₂R⁷、-C(＝O)R⁷、C_1-3烷基、C_3-6碳環(huán)基和C_2-5雜環(huán)基；其中，所述的雜環(huán)優(yōu)選含氮或含氧4～6元雜脂環(huán)，所述的環(huán)烷基優(yōu)選4～6元環(huán)烷基；其中，含氮6元雜脂環(huán)優(yōu)選哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)，含氧6元雜酯環(huán)優(yōu)選四氫吡喃環(huán)，含氧5元雜酯環(huán)優(yōu)選四氫呋喃環(huán)，含氮5元雜脂環(huán)優(yōu)選四氫吡咯環(huán)；

R⁸優(yōu)選氫、氘、鹵素或C_1-3烷基；

(CR⁸R⁹)_m表示0～m個(CR⁸R⁹)相連，R⁸和R⁹為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸以及各個R⁹相同或彼此不同，各自獨立地優(yōu)選氫、氘、鹵素或C_1-3烷基；

m，k或k1獨立地優(yōu)選0或1。

所述式I中，

A₁和A₂更優(yōu)選同時為N；

R²更優(yōu)選為

R³更優(yōu)選為氫；

A更優(yōu)選為CR^4a；R^4a更優(yōu)選為氫；

D更優(yōu)選為N；

E更優(yōu)選為CR^4e；R^4e更優(yōu)選為氫、甲氧基或-NH₂；

G更優(yōu)選為N或CR^4g；R^4g更優(yōu)選

J更優(yōu)選為CR^4j；R^4j更優(yōu)選氫；

或者，R^4j與R^4g，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元或6元雜環(huán)，所述5元或6元雜環(huán)與A、D、E、G和J所在的6元環(huán)相稠合；所述5元或6元雜環(huán)更優(yōu)選吡唑環(huán)或吡咯環(huán)；

A、D、E、G和J不同時為N；

環(huán)Q更優(yōu)選苯環(huán)；

(R¹)_k1表示其所在環(huán)Q上的氫被0至k1個R¹取代；各個R¹相同或彼此不同，并且各自獨立地更優(yōu)選氟；

m，k或k1獨立地更優(yōu)選0或1。

所述式I較佳地為如下任一化合物：

所述式II中，

A₁優(yōu)選N或CH；

A₂優(yōu)選N或CH；

A₃優(yōu)選N或C；

A₄優(yōu)選N或C；

A₅優(yōu)選N；

A₆優(yōu)選CR^1b；R^1b優(yōu)選氫或氘；

R²優(yōu)選-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶；

(R³)_k表示其所在嗎啉環(huán)上的氫被0至k個R³取代；各個R³相同或彼此不同，并且各自獨立地優(yōu)選氫、氘、鹵素或C_1-3烷基；

A優(yōu)選CR^4a；R^4a優(yōu)選氫、鹵素或C_1-3烷基；

D優(yōu)選N或CR^4d；R^4d優(yōu)選氫、鹵素或C_1-3烷基；

E優(yōu)選CR^4e；R^4e優(yōu)選氫、鹵素或C_1-3烷基；

G優(yōu)選CR^4g；R^4g優(yōu)選-NR⁷S(O)₂R⁵；

J優(yōu)選CR^4j；R^4j優(yōu)選氫；

或者，R^4j與R^4g，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元雜環(huán)，所述5元雜環(huán)與A、D、E、G和J所在的6元環(huán)相稠合；其中，所述5元雜環(huán)優(yōu)選5元氮雜環(huán)；所述的5元氮雜環(huán)優(yōu)選吡唑環(huán)或吡咯環(huán)；

R⁵、R⁶和R⁷各自獨立地優(yōu)選氫、C_1-6烷基、-(CH₂)_2-3NH₂、C_2-4烯基或C_2-4炔基，或R⁵、R⁶以及與它們直接相連的氮一起形成可任選地被下列一個或多個基團取代的雜環(huán)：氧代、-(CH₂)_mOR⁷、-CF₃、鹵素、-SO₂R⁷、-C(＝O)R⁷、C_1-3烷基、C_3-6碳環(huán)基或C_2-5雜環(huán)基；其中，R⁵、R⁶以及與它們直接相連的氮一起形成的雜環(huán)優(yōu)選含氮6元雜脂環(huán)，所述含氮6元雜脂環(huán)優(yōu)選哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)；

(CR⁸R⁹)_m表示0～m個(CR⁸R⁹)相連，R⁸和R⁹為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸以及各個R⁹相同或彼此不同，各自獨立地優(yōu)選氫、氘、鹵素、-CN、羥基或C_1-3烷基；

其中所述烷基、烯基、炔基、碳環(huán)基、雜環(huán)或雜環(huán)基可任選地被下列一個或多個基團取代：鹵素、羥基、-CN、-CF₃、-NO₂或氧代；

m或k獨立地優(yōu)選0或1。

所述式II中，

A₁、A₃和A₅，或者，A₂、A₄和A₅更優(yōu)選同時為N；

當A₁、A₃和A₅為N時，A₂、A₄和A₆同時為CH；

當A₂、A₄和A₅為N時，A₁、A₃和A₆同時為CH；

R²更優(yōu)選-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶；

(R³)_k表示其所在嗎啉環(huán)上的氫被0至k個R³取代；各個R³相同或彼此不同，并且各自獨立地更優(yōu)選氫或氘；

A更優(yōu)選CR^4a；R^4a更優(yōu)選氫；

D更優(yōu)選N或CR^4d；R^4d更優(yōu)選氫；

E更優(yōu)選CR^4e；R^4e更優(yōu)選氫；

G更優(yōu)選CR^4g；R^4g更優(yōu)選-NR⁷S(O)₂R⁵；

J更優(yōu)選CR^4j；R^4j更優(yōu)選氫；

或者，R^4j與R^4g，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元氮雜環(huán)，所述5元氮雜環(huán)與A、D、E、G和J所在的6元環(huán)相稠合；其中，所述5元氮雜環(huán)更優(yōu)選吡唑環(huán)或吡咯環(huán)；

R⁵、R⁶和R⁷各自獨立地更優(yōu)選氫、C_1-3烷基、-(CH₂)₂NH₂，或R⁵、R⁶以及與它們直接相連的氮一起形成可任選地被下列一個或多個基團取代的雜環(huán)：-SO₂R⁷或C_1-3烷基；其中，R⁵、R⁶以及與它們直接相連的氮一起形成的雜環(huán)更優(yōu)選含氮6元雜脂環(huán)，所述含氮6元雜脂環(huán)優(yōu)選哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)；

(CR⁸R⁹)_m表示0～m個(CR⁸R⁹)相連，R⁸和R⁹為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸以及各個R⁹相同或彼此不同，各自獨立地更優(yōu)選氫或氘；

其中所述烷基、雜環(huán)或雜環(huán)基可任選地被下列一個或多個基團取代：鹵素、羥基、-CN、-CF₃、-NO₂或氧代；

m或k獨立地更優(yōu)選0或1。

所述式II中，較佳地，

A₁、A₃和A₅，或者，A₂、A₄和A₅同時為N；

當A₁、A₃和A₅為N時，A₂、A₄和A₆同時為CH；

當A₂、A₄和A₅為N時，A₁、A₃和A₆同時為CH；

R²為

(R³)_k表示其所在嗎啉環(huán)上的氫被0至k個R³取代；各個R³相同或彼此不同，并且各自獨立地為氫或氘；

A為CR^4a；R^4a為氫；

D為N或CR^4d；R^4d為氫；

E為CR^4e；R^4e為氫；

G為CR^4g；R^4g為-NR⁷S(O)₂R⁵；

J為CR^4j；R^4j為氫；

或者，R^4j與R^4g，以及與它們所連接的原子一起形成飽和、不飽和或部分不飽和的5元氮雜環(huán)，所述5元氮雜環(huán)與A、D、E、G和J所在的6元環(huán)相稠合；其中，所述5元氮雜環(huán)為吡唑環(huán)或吡咯環(huán)；

R⁵和R⁷各自獨立地為氫或C_1-3烷基；

(CR⁸R⁹)_m表示0～m個(CR⁸R⁹)相連，R⁸和R⁹為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸以及各個R⁹相同或彼此不同，各自獨立地為氫或氘；

其中所述烷基為被羥基取代；

m或k獨立地為0或1。

所述式II更佳地為如下任一化合物：

所述式III中，

A₁優(yōu)選N；

A₂優(yōu)選N；

R²優(yōu)選-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶或-(CR⁸R⁹)_mOR⁵；

(R³)_k表示其所在嗎啉環(huán)上的氫被0至k個R³取代；各個R³相同或彼此不同，并且各自獨立地優(yōu)選氫、氘、鹵素或C_1-3烷基；

A優(yōu)選CR^4a；R^4a優(yōu)選氫、鹵素或C_1-3烷基；

E優(yōu)選CR^4e；R^4e優(yōu)選C_1-6烷氧基；

J優(yōu)選CR^4j；R^4j優(yōu)選氫；

環(huán)Q’優(yōu)選苯環(huán)或5元雜環(huán)；(R¹)_k1表示其所在環(huán)Q’上的氫被0至k1個R¹取代；各個R¹相同或彼此不同，并且各自獨立地優(yōu)選鹵素、-CN或C_1-12烷基；

R⁵、R⁶、R⁷和R^7’各自獨立地優(yōu)選氫、C_1-6烷基、-(CH₂)_2-3NH₂、C_3-6碳環(huán)基或C_2-5雜環(huán)基，或R⁵、R⁶以及與它們直接相連的氮一起形成可任選地被下列一個或多個基團取代的雜環(huán)：-NR⁷R^7’、C_1-3烷基、C_3-6碳環(huán)基或C_2-5雜環(huán)基；

(CR⁸R⁹)_m表示0～m個(CR⁸R⁹)相連，R⁸和R⁹為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸以及各個R⁹相同或彼此不同，各自獨立地優(yōu)選氫、氘或C_1-3烷基；

m，k或k1獨立地優(yōu)選0或1。

所述式III中，

A₁更優(yōu)選N；

A₂更優(yōu)選N；

R²更優(yōu)選-(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶或-(CR⁸R⁹)_mOR⁵；

(R³)_k表示其所在嗎啉環(huán)上的氫被0至k個R³取代；各個R³相同或彼此不同，并且各自獨立地更優(yōu)選氫或氘；

A更優(yōu)選CR^4a；R^4a更優(yōu)選氫；

E更優(yōu)選CR^4e；R^4e更優(yōu)選C_1-3烷氧基；

J更優(yōu)選CR^4j；R^4j更優(yōu)選氫；

環(huán)Q’更優(yōu)選苯環(huán)或5元雜環(huán)，所述5元雜環(huán)較佳地為噻吩環(huán)或咪唑環(huán)；(R¹)_k1表示其所在環(huán)Q’上的氫被0至k1個R¹取代；各個R¹相同或彼此不同，并且各自獨立地更優(yōu)選C_1-3烷基；

R⁵、R⁶、R⁷和R^7’各自獨立地更優(yōu)選氫、C_1-3烷基、-(CH₂)_2-3NH₂、C_3-6碳環(huán)基或C_2-5雜環(huán)基，或R⁵、R⁶以及與它們直接相連的氮一起形成可任選地被下列一個或多個基團取代的雜環(huán)：-NR⁷R^7’、C_1-3烷基、C_3-6碳環(huán)基或C_2-5雜環(huán)基，所述C_2-5雜環(huán)基較佳地為哌啶環(huán)、吡喃環(huán)、四氫吡咯環(huán)或氧雜環(huán)丁烷；

(CR⁸R⁹)_m表示0～m個(CR⁸R⁹)相連，R⁸和R⁹為所形成的碳鏈上的取代基，其中，各個R⁸以及各個R⁹相同或彼此不同，各自獨立地更優(yōu)選氫或氘；

m，k或k1獨立地優(yōu)選0或1。

所述式III中，較佳的，

A₁為N；

A₂為N；

R²為

(R³)_k表示其所在嗎啉環(huán)上的氫被0至k個R³取代；各個R³相同或彼此不同，并且各自獨立地為氫或氘；

A為CR^4a；R^4a為氫；

E為CR^4e；R^4e為甲氧基；

J為CR^4j；R^4j為氫；

環(huán)Q’為苯環(huán)或5元雜環(huán)，所述5元雜環(huán)為噻吩環(huán)或咪唑環(huán)；(R¹)_k1表示其所在環(huán)Q’上的氫被0至k1個R¹取代；各個R¹相同或彼此不同，并且各自獨立地為甲基；

m，k或k1獨立地為0或1。

所述式III更佳地為如下任一化合物：

本發(fā)明還提供了所述稠合雜環(huán)化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前藥的制備方法，其可以用商業(yè)上可獲得的原料、通過已知的方法、結合本發(fā)明所公開的內容合成得到，具體路線如下：

反應路線I包括以下步驟：

反應路線II包括以下步驟：

反應路線III包括以下步驟：

反應路線IV包括以下步驟：

其中，各取代基如上所述，且通式I中當R²為-O(CR⁸R⁹)_mCR⁵R⁶或-O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶時，采用反應路線IV進行合成，通式I中當R²不為-O(CR⁸R⁹)_mCR⁵R⁶或-O(CR⁸R⁹)_mNR⁵R⁶時采用反應路線I進行合成；X¹為Cl、Br或者碘。

上述四條反應路線中涉及的化學反應所采用的條件和步驟均可參照本領域常規(guī)的此類反應的條件和步驟進行，具體可參照文獻：J.Org.Chem.2011,76,2762–2769；R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3^rd ED.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette(編)，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后續(xù)的版本，此外，上述方法所得的化合物還可以參照上述文獻的相關方法，進一步通過對外周位置進行修飾而獲得本發(fā)明的其它目標化合物。

本發(fā)明還提供了如下任一化合物：

按照上述方法制備得到的至少一種稠合雜環(huán)化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前藥可以通過柱層析、高效液相色譜、結晶或其它適當?shù)臈l件進行純化。

所述柱層析、高效液相色譜和結晶等純化方法的條件和步驟均可按照本領域常規(guī)的條件和步驟選擇。

本發(fā)明提供的上述稠合雜環(huán)化合物可以表現(xiàn)出互變異構、結構異構和立體異構現(xiàn)象。本發(fā)明包括其任意互變或結構或立體異構形式及其混合物，它們具有調節(jié)激酶活性的能力，并且此能力并不限于任何一種異構或其混合物的形式。

本發(fā)明還提供了所述如式I，式II或式III所示的稠合雜環(huán)化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前藥，在制備激酶抑制劑中的應用。

本發(fā)明還提供了所述如式I，式II或式III所示的稠合雜環(huán)化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物或其前藥在制備用于防治與激酶有關的疾病的藥物中的應用。

本發(fā)明中，所述激酶優(yōu)選為PI3激酶(PI3K)，進一步優(yōu)選PI3激酶(PI3K)的p110δ亞型。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的如式I，式II，式III所示的稠合雜環(huán)化合物、其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、多晶型物和其前藥中的一種或多種，以及藥學上可接受的載體。

本發(fā)明中，所述“治療有效劑量”表示(i)預防或治療本申請所述的具體疾病或病癥的本發(fā)明化合物的量，(ii)削弱、改善或消除本申請所述的具體疾病或病癥的一種或多種癥狀的本發(fā)明化合物的量，或(iii)預防或延遲本申請所述的具體疾病或病癥的一種或多種癥狀的發(fā)作的本發(fā)明化合物的量。治療人類患者的劑量可為0.0001mg/kg～50mg/kg，最通常為0.001mg/kg～10mg/kg體重，例如0.01mg/kg～1mg/kg范圍內。這樣的劑量可給予例如每日1-5次。

根據(jù)治療目的，可將藥物組合物制成各種類型的給藥單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等，優(yōu)選液體、懸浮液、乳液、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等。

為了使片劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知并廣泛使用的賦形劑。例如，載體，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素和硅酸等；粘合劑，如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解劑，如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉，碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制劑，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油；吸附促進劑，如季胺堿和十二烷基硫酸鈉等；潤濕劑，如甘油、淀粉等；吸附劑，如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體硅酸等；以及潤滑劑，如純凈的滑石，硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。還可以根據(jù)需要選用通常的涂漬材料制成糖衣片劑、涂明膠膜片劑、腸衣片劑、涂膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。

為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知的并廣泛使用的賦形劑，例如，載體，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高嶺土和滑石粉等；粘合劑，如阿拉伯樹膠粉，黃蓍膠粉，明膠和乙醇等；崩解劑，如瓊脂和海帶粉等。

為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知并廣泛使用的賦性劑，例如，聚乙二醇，椰子油，高級醇，高級醇的酯，明膠和半合成的甘油酯等。

為了制備針劑形式的藥物組合物，可將溶液或懸浮液消毒后(最好加入適量的氯化鈉，葡萄糖或甘油等)，制成與血液等滲壓的針劑。在制備針劑時，也可使用本領域內任何常用的載體。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的異硬脂醇，聚氧基化的異硬脂醇和聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，還可加入通常的溶解劑、緩沖劑和止痛劑等。

本發(fā)明中，所述藥物組合物的給藥方法沒有特殊限制。可根據(jù)病人年齡、性別和其它條件及癥狀，選擇各種劑型的制劑給藥。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或膠囊口服給藥；針劑可以單獨給藥，或者和注射用輸送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合進行靜脈注射；栓劑為給藥到直腸。

本發(fā)明還提供了所述藥物組合物在制備激酶抑制劑中的應用。

本發(fā)明還提供了所述藥物組合物在制備防治與激酶有關的疾病的藥物中的用途。

所述的“激酶”優(yōu)選為PI3激酶。

本發(fā)明中，所述的“與激酶有關的疾病”包括但不限于：癌癥、免疫疾病、代謝和/或內分泌功能障礙、心血管疾病、病毒感染和炎癥，和神經疾病中的一種或多種，優(yōu)選癌癥和/或免疫疾病。所述的免疫疾病包括但不限于類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩病和全身性紅斑狼瘡中的一種或多種；所述的心血管疾病包括但不限于血液腫瘤；所述的病毒感染和炎癥包括但不限于哮喘和/或特異性皮炎。

除非另有說明，在本發(fā)明說明書和權利要求書中出現(xiàn)的以下術語具有下述含義：

在此使用的“烷基”(包括單獨使用及包含在其它基團中時)意指包括1～20個碳原子的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基，優(yōu)選1～12個碳原子，更優(yōu)選1～6個碳原子，比如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它們的各種異構體等等；以及包含下述任意一種或多種取代基的上述烷基：氘、鹵素(優(yōu)選F、Br、Cl或I)、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、任選被取代的氨基(如1～2個C₁～C₃烷基取代的氨基，或前述提到過的-NR⁷C(＝Y)R⁵)、羥基、羥基烷基、酰基、醛基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、C₂～C₂₀雜環(huán)基、硝基、腈基、巰基、鹵代烷基、三鹵烷基(如三氟甲基)和/或烷硫基。本發(fā)明中所述的確定了碳數(shù)范圍的“C_x1-y1”烷基(x1和y1為整數(shù))，如“C₁～C₁₂烷基”，除碳數(shù)范圍與本段中“烷基”的碳數(shù)定義范圍不同外，其余定義均相同。

在此使用的“亞烷基”(包括單獨使用及包含在其它基團中時)意指包括1～20個碳原子的支鏈和直鏈的亞飽和脂族烴基，優(yōu)選1～12個碳原子，更優(yōu)選1～6個碳原子，比如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞叔丁基、亞異丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基、亞(4,4-二甲基戊基)、亞(2,2,4-三甲基戊基)、亞十一烷基、亞十二烷基，及它們的各種異構體等等；以及包含下述任意1-4種取代基的上述亞烷基：氘、鹵素(優(yōu)選F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、氨基、任選被取代的氨基(如1～2個C₁～C₃烷基取代的氨基)、羥基、羥基烷基、?；?、醛基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巰基、鹵代烷基、三鹵烷基(如三氟甲基)和/或烷硫基；上述取代基中的一種或多種也可與亞烷基連接成環(huán)，從而形成并環(huán)或螺環(huán)。

術語“脂環(huán)”、“碳環(huán)基”或“環(huán)烷基”(包括單獨使用及包含在其它基團中時)包含飽和或部分不飽和(包含1或2個雙鍵)的包含1-3個環(huán)的環(huán)狀碳氫基團，其包括單環(huán)烷基、以并環(huán)或橋環(huán)形式出現(xiàn)的雙環(huán)烷基或三環(huán)烷基，其包含3-20個可形成環(huán)的碳，優(yōu)選3-12個碳，例如：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸烷和環(huán)十二烷基、環(huán)己烯基；環(huán)烷基可被下述任意1-4種取代基取代：氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳烷基、環(huán)烷基、烷氨基、酰氨基、氧、?；⒎蓟驶被?、氨基、硝基、腈基、巰基和/或烷硫基和/或任意烷基取代基。此外，任何環(huán)烷基環(huán)可以稠合于環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)上，從而形成并環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)。

術語“烷氧基”表示通過氧橋連接的具有所述碳原子數(shù)目的環(huán)狀或者非環(huán)狀烷基。由此，“烷氧基”包含以上烷基和環(huán)烷基的定義。

術語“烯基”是指含有指定數(shù)目碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀非芳香烴基。優(yōu)選存在一個碳碳雙鍵，并且可以存在高達四個非芳香碳碳雙鍵。由此，“C₂～C₁₂烯基”是指具有2-12個碳原子的烯基?！癈₂～C₆烯基”是指具有2-6個碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。烯基的直鏈、支鏈或者環(huán)部分可以含有雙鍵，并且如果表明為取代烯基，那么可以被取代。

術語“炔基”是指含有指定數(shù)目碳原子和至少一個碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烴基。其中可以存在高達三個碳碳三鍵。由此，“C₂～C₁₂炔基”是指具有2-12個碳原子的炔基?！癈₂～C₆炔基”是指具有2-6個碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。

在此使用的“芳基”是指任何穩(wěn)定的在各環(huán)中可高達7個原子的單環(huán)或者雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)。上述芳基單元的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯(lián)苯基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二環(huán)取代基，且其中一個環(huán)是非芳香環(huán)的情況中，連接是通過芳環(huán)進行的。以及包含下述任意一種或多種取代基的上述芳基：氘、鹵素(F、Br、Cl或I)、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基取代的芳基或二芳基、芳烷基、芳烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷基烷氧基、任選被取代的氨基、羥基、羥基烷基、?；?、醛基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷氧基、芳基雜芳基、芳基烷氧羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、芳氧烷基、芳氧芳基、烷氨基、酰氨基、芳基羰基氨基、硝基、腈基、巰基、鹵代烷基、三鹵烷基和/或烷硫基。

術語“烷硫基”表示通過硫橋連接的具有所述碳原子數(shù)目的環(huán)狀或者非環(huán)狀烷基。由此，“烷硫基”包含以上烷基和環(huán)烷基的定義。

術語“鹵素”表示氟、氯、溴、碘或砹。

術語“鹵代烷基”表示鹵素任意位置取代的烷基。由此，“鹵代烷基”包含以上鹵素和烷基的定義。

術語“鹵代烷氧基”表示鹵素任意位置取代的烷氧基。由此，“鹵代烷氧基”包含以上鹵素和烷氧基的定義。

術語“芳氧基”表示通過氧橋連接的具有所述碳原子數(shù)目的芳基。由此，“芳氧基”包含以上芳基的定義。

在此使用的術語“芳雜基”或“雜芳基”表示各環(huán)中可高達7個原子的穩(wěn)定單環(huán)或者二環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香環(huán)并且含有1-4個選自O、N、和S的雜原子。在此定義范圍內的雜芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、三唑基、四唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、三嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。正如以下雜環(huán)的定義一樣，“雜芳基”還應當理解為包括任何含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。在其中雜芳基取代基是二環(huán)取代基并且一個環(huán)是非芳香環(huán)或者不包含雜原子的情況下，可以理解，連接分別通過芳環(huán)或者通過包含環(huán)的雜原子進行。雜芳基可被下述任意1-4種取代基取代：氘、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳烷基、環(huán)烷基、烷氨基、酰氨基、?；⒎蓟驶被?、氨基、硝基、腈基、巰基和/或烷硫基和/或任意烷基取代基。

在此使用的術語“雜環(huán)”或者“雜環(huán)基”表示含有1-4個選自O、N和S的雜原子的5-10元芳香或者非芳香雜環(huán)，并且包括二環(huán)基團。因此，“雜環(huán)基”包括上述雜芳基以及其二氫或者四氫類似物?！半s環(huán)基”的其它實例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異氮雜茚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧環(huán)丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1,4-二噁烷基、六氫氮雜草基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲基二氧基苯甲?；?、四氫呋喃基和四氫噻吩基及其N-氧化物。雜環(huán)基取代基可以經其中的碳原子或者雜原子與其他基團進行連接。雜環(huán)基可被選自下列的一個或多個基團取代：鹵素、-CN、-CF₃、-NO₂、氧代、R⁵、-C(＝Y)R⁵、-C(＝Y)OR⁵、-C(＝Y)NR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_nNR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_nOR⁵、-NR⁵R⁶、-NR⁷C(＝Y)R⁵、-NR⁷C(＝Y)OR⁶、-NR⁷C(＝Y)NR⁵R⁶、-(CR⁸R⁹)_mNR⁷SO₂R⁵、＝NR⁷、OR⁵、-OC(＝Y)R⁵、-OC(＝Y)OR⁵、-OC(＝Y)NR⁵R⁶、-OS(O)₂(OR⁵)、-OP(＝Y)(OR⁵)(OR⁶)、-OP(OR⁵)(OR⁶)、-SR⁵、-S(O)R⁵、-S(O)₂R⁵、-S(O)₂NR⁵R⁶、-S(O)(OR⁵)、-S(O)₂(OR⁵)、-SC(＝Y)R⁵、-SC(＝Y)OR⁵、-SC(＝Y)NR⁵R⁶、C_1-12烷基(如取代或未取代的C₁～C₆烷基，優(yōu)選取代或未取代的C₁～C₃烷基，取代基較佳的為羥基，如與烷基形成羥乙基或α-羥基異丙基)、C₂～C₈烯基、C₂～C₈炔基、C₃～C₁₂碳環(huán)基、C₂～C₂₀雜環(huán)基、C₆～C₂₀芳基或C₁～C₂₀雜芳基；其它各基團和字母的定義均同前所述。所述的C₂～C₂₀雜環(huán)基較佳的為C₂～C₈飽和雜環(huán)基，進一步優(yōu)選C₄～C₅飽和雜環(huán)基，其中雜原子為N、O或S，又進一步優(yōu)選雜原子數(shù)目為2個的C₄～C₅飽和雜環(huán)基，如哌嗪基、或哌啶基。所述的C₂～C₂₀雜環(huán)基中，雜原子為一個時，取代位置較佳的在碳原子或雜原子上；雜原子為兩個以上時，取代位置較佳的在雜原子上。

術語“雜脂環(huán)”或“雜環(huán)烷基”在此單獨或作為另一個基團的一部分使用時，指包含1-4個雜原子(如氮、氧和/或硫)的4-12元飽和或部分不飽和的環(huán)。所述雜環(huán)烷基基團可包含1個或多個取代基，如烷基、鹵素、氧代基和/或上文列出的任何烷基取代基。此外，任何雜環(huán)烷基環(huán)可以稠合于環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)上，從而形成并環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)。雜環(huán)烷基取代基可以經其中的碳原子或者雜原子和其他基團進行連接。

在不違背本領域常識的基礎上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明中所述的室溫指環(huán)境溫度，為10℃～35℃。

本發(fā)明的積極進步效果在于：本發(fā)明的稠合雜環(huán)化合物I，II或III是一種高效的PI3激酶(特別是PI3Kδ選擇性)抑制劑，可用于制備預防和/或治療癌癥，感染，炎癥及自身免疫性病變等細胞增殖類的疾病的藥物。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。

實施例1化合物1的合成

化合物1的合成路線

化合物1-f的合成

往反應管中加入化合物1-g(參照文獻：J.Org.Chem.2011,76,2762–2769方法制備)(0.5g,3.2mmol)，2-(4-哌啶基)-2-丙醇(0.46g,3.23mmol)，環(huán)戊基甲基醚(CPME)(2.1mL)和叔戊醇(0.7mL)。反應液用氮氣保護，在110℃下攪拌過夜。將反應液冷卻，減壓濃縮。往剩余物中加入丙酮(6mL)并回流，慢慢加入乙醚(10mL)使沉淀析出，再補加乙醚(90mL)。冷卻至室溫，過濾，濾餅干燥得到化合物1-f(0.77g,收率100％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ9.19(s,1H),4.25(s,1H),3.38(d,J＝12.5Hz,2H),2.67(t,J＝12.5Hz,2H),1.90(d,J＝5.0Hz,2H),1.74(d,J＝13.5Hz,2H),1.44-1.57(m,2H),1.36(t,J＝12.0Hz,1H),1.02(s,6H)。

化合物1-c的合成

將化合物1-d(參照文獻：Heterocycles,2012,page 1417–1426方法制備)(480mg,2.068mmol)，化合物1-e(參照專利：WO 2009/147187 A1方法制備)(510mg,2.068mmol)，Pd₂(dba)₃(42mg,0.046mmol)，[(t-Bu)₃PH]BF₄(60mg,0.207mmol)，氟化鉀(470mg,8.276mmol)，四氫呋喃(15mL)和水(1.5mL)的混合物于氮氣氛圍下加熱至50℃攪拌反應7小時。將反應液減壓濃縮，殘余物通過硅膠柱層析(洗脫體系：二氯甲烷/乙醇＝20/1)純化，得化合物1-c(260mg，39％)。LC-MS(ESI):m/z＝321.0(M+H)⁺。

化合物1-b的合成

將化合物1-c(260mg)，嗎啉(160mg)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物加熱至90℃反應1小時。將反應物冷至室溫，減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯稀釋，用飽和食鹽水洗滌。將分出的有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到粗品化合物1-b(260mg)。LC-MS(ESI):m/z＝372.1(M+H)⁺。

化合物1-a的合成

將化合物1-b(260mg)，吡啶(2mL)和甲磺酰氯(300mg)的二氯甲烷(10mL)溶液于室溫下攪拌過夜。將反應液減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(洗脫體系：二氯甲烷/乙醇＝30/1)純化，得化合物1-a(150mg，兩步總收率41％)。LC-MS(ESI):m/z＝449.9(M+H)⁺。

化合物1的合成

將化合物1-a(150mg,0.305mmol)，化合物1-f(176mg,0.672mmol)，醋酸鈀(10mg,0.045mmol)，x-Phos(20mg,0.045mmol)，碳酸銫(365mg,1.120mmol)，四氫呋喃(15mL)和水(1.5mL)的混懸液在氮氣保護下加熱至72℃并攪拌過夜。將反應液冷卻，加入氫氧化鈉(80mg)和甲醇(10mL)，在室溫下繼續(xù)攪拌2小時。將反應液用1N鹽酸中和，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠制備板層析分離(展開體系：二氯甲烷/甲醇＝8/1)純化，得化合物1(70mg，55％)。LC-MS(ESI):m/z＝571.2(M+H)⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(d,J＝2.4Hz,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.62(d,J＝6.0Hz,1H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),3.97(s,5H),3.81(t,J＝4.8Hz,4H),3.66(t,J＝4.8Hz,4H),3.03(d,J＝12.0Hz,2H),2.92(s,3H),2.12(t,J＝12.0Hz,2H),1.64(d,J＝12.0Hz,2H),1.14-1.37(m,3H),1.01(s,6H)。

實施例2化合物2的合成

化合物2的合成路線

化合物2-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購的4-甲氧基哌啶。獲得化合物2-a(800mg,78％)，為白色固體。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.29(s,1H),3.23(s,6H),2.48(s,1H),2.12(s,1H),1.92(d,J＝4.9Hz,4H),1.86(s,2H)。

化合物2的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物2-a。獲得化合物2(10mg,21％)。LC-MS(ESI):m/z＝543.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.74(d,J＝6.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(t,J＝7.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.98(s,2H),3.89-3.91(m,4H),3.74-3.77(m,4H),3.27(s,3H),3.15-3.21(m,1H),2.99(s,3H),2.80-2.83(m,2H),2.24-2.29(m,2H),1.86-1.88(m,2H),1.54-1.63(m,2H)。

實施例3化合物3的合成

化合物3的合成路線

化合物3-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購的化合物3-b。獲得化合物3-a(700mg,89％)，為白色固體。

化合物3的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物3-a。獲得化合物3(48mg,72％)。LC-MS(ESI):m/z＝596.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),7.74-7.80(m,2H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),4.11(s,3H),4.03(s,2H),3.96-3.98(m,4H),3.82-3.84(m,4H),3.06-3.10(m,5H),2.53-2.55(m,4H),2.30-2.37(m,1H),2.12-2.18(m,2H),1.79-1.82(m,2H),1.57-1.72(m,6H),1.43-1.45(m,2H)。

實施例4化合物4的合成

化合物4的合成路線

化合物4-e的合成

按照制備化合物1-c的方法制備，使用商購的化合物4-f。獲得化合物4-e(0.69g,56％)。LC-MS(ESI):m/z＝293(M+H)⁺。

化合物4-d的合成

將化合物4-e(0.68g)，嗎啉(4mL)和N,N-二甲基乙酰胺(40mL)的混合物加熱至90℃反應1小時。將反應物冷至室溫，過濾收集沉淀即得到化合物4-d(623mg，78％)。LC-MS(ESI):m/z＝343.1(M+H)⁺。

化合物4-b的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物4-d和化合物4-c(參照文獻：J.Org.Chem.2011,76,2762–2769方法制備)。獲得化合物4-b(140mg,94％)。LC-MS(ESI):m/z＝507.3(M+H)⁺。

化合物4-a的合成

將化合物4-b(140mg,0.276mmol)的二氯甲烷/三氟乙酸溶液(v/v,2/1，15mL)在室溫下攪拌半小時。將反應液減壓濃縮。將殘余物溶于5mL甲醇，然后加入過量的固體碳酸鉀中和至堿性，用10mL二氯甲烷稀釋。將混合物經短硅膠柱過濾，用二氯甲烷/甲醇(v/v,10/1)混合液洗脫。將濾液減壓濃縮，得粗品化合物4-a(110mg,98％)。LC-MS(ESI):m/z＝407.3(M+H)⁺。

化合物4的合成

將1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(52mg,0.271mmol)加入到化合物4-a(110mg,0.278mmol)，D-乳酸(25mg,0.278mmol)，二異丙基乙基胺(0.1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合液里，室溫攪拌2小時。將反應液過濾。將濾液通過制備HPLC純化，得化合物4(30mg,23％)。LC-MS(ESI):m/z＝479.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(s,2H),7.69-7.73(m,2H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),5.54(s,2H),4.37-4.40(m,1H),4.00(s,2H),3.88-3.91(m,5H),3.75-3.77(m,4H),3.54-3.74(m,2H),3.34-3.42(m,2H),2.50-2.58(m,4H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H)。

實施例5化合物5的合成

化合物5的合成路線

化合物5-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購的化合物5-b。獲得化合物5-a(7g,收率62％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ8.94(1H,brs),3.51-3.69(2H,m),3.37-3.50(2H,m),3.06-3.22(2H,m),2.89-3.04(2H,m),2.97(3H,s),2.03(2H,q,J＝5.0Hz)。

化合物5的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物4-d和化合物5-a。獲得化合物5(15mg,10％)。LC-MS(ESI):m/z＝485.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.67(s,2H),7.69-7.71(m,2H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),5.43(s,2H),4.02(s,2H),3.89-3.92(m,4H),3.75-3.78(m,4H),3.20-3.23(m,4H),2.72(s,3H),2.63-2.66(m,4H)。

實施例6化合物6的合成

化合物6的合成路線

化合物6-b的合成

按照制備化合物1-c的方法制備，使用商購的化合物6-c。獲得化合物6-b(0.56g,43％)。LC-MS(ESI):m/z＝316(M+H)⁺。

化合物6-a的合成

將化合物6-b(190mg)，嗎啉(0.4mL)和N,N-二甲基乙酰胺(10mL)的混合物加熱至80℃反應1小時。將反應物冷至室溫，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝10/1)純化，得化合物6-a(140mg,64％)。LC-MS(ESI):m/z＝366.1(M+H)⁺。

化合物6的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物6-a和化合物5-a。獲得化合物6(21mg,26％)。LC-MS(ESI):m/z＝508.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.04(s,1H),7.69-7.72(m,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝6.8Hz,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),4.07(s,2H),3.92-3.94(m,4H),3.76-3.79(m,4H),3.23-3.25(m,4H),2.69-2.72(m,7H)。

實施例7化合物7的合成

化合物7的合成路線

化合物7-f的合成

將2-氨基-5-氟苯甲酸(5.0g,32.26mmol)，NCS(4.39g,32.9mmol)和DMF(30mL)的混合物在室溫下攪拌16小時。將反應液加水(100mL)稀釋，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。將有機相合并，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物和二氯甲烷(100mL)一起攪拌10分鐘，過濾，得化合物7-f(3.4g，收率56％)，為灰色固體。LC-MS(ESI):m/z＝190.0(M+H)⁺。

化合物7-e的合成

將化合物7-f(3.4g,18mmol)和尿素(10.8g,180mmol)的混合物在180℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻，將析出固體的用水洗滌，干燥，得到化合物7-e(3.8g,99％)，為灰色固體粉末。LC-MS(ESI):m/z＝215.0(M+H)⁺。

化合物7-d的合成

將化合物7-e(3.1g,14.5mmol)和三氯氧磷(30mL)的混合物在110℃下攪拌16h。將反應混合物冷卻，減壓濃縮。往殘余物中加入冰水，用二氯甲烷(3x100mL)萃取。將有機相合并，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)純化，得到化合物7-d(1.8g,50％)，為白色固體。LC-MS(ESI):m/z＝251.1(M+H)⁺。

化合物7-c的合成

將化合物7-d(400mg,1.6mmol)，化合物1-e(400mg,1.6mmol)，Pd₂(dba)₃(30mg,0.032mmol)，t-Bu₃PH.BF₄(24mg,0.08mmol)，氟化鉀(372mg,6.4mmol)和THF與水的混合液(10/1,v/v,25mL)在氮氣保護下于50℃攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮。往殘余物中加入二氯甲烷(50mL)，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯＝25/1至10/1)純化，得到化合物7-c(150mg，28％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝339.0(M+H)⁺。

化合物7-b的合成

將甲基磺酰氯(254mg,2.22mmol)滴加入化合物7-c(150mg,0.44mmol)，吡啶(4mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中，室溫攪拌16小時。將反應液減壓濃縮。往殘余物中加入二氯甲烷(50mL)，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到化合物7-b(50mg，27％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝417.0(M+H)⁺。

化合物7-a的合成

將化合物7-b(50mg,0.12mmol)，嗎啉(52mg,0.60mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(2mL)的混合物在90℃下攪拌1小時。將反應混合物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物7-a(55mg，98％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝468.1(M+H)⁺。

化合物7的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物7-a和化合物3-a。獲得化合物7(40mg,61％)。LC-MS(ESI):m/z＝614.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(1H,d,J＝2.0Hz),8.16(1H,d,J＝2.0Hz),7.66-7.62(1H,m),7.38-7.34(1H,m),4.11(3H,s),4.00(2H,s),3.93(4H,t,J＝4.4Hz),3.82(4H,t,J＝4.4Hz),3.07-3.04(5H,m),2.64-2.61(4H,m),2.48-2.42(2H,m),2.21-2.15(2H,m),1.91-1.87(2H,m),1.76-1.67(6H,m),1.48-1.46(2H,m)。

實施例8化合物8的合成

化合物8的合成路線

化合物8-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購的化合物8-b。獲得化合物8-a(500mg,68％)，為白色固體。

化合物8的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物8-a和化合物7-a。獲得化合物8(30mg,36％)。LC-MS(ESI):m/z＝600.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(1H,d,J＝2.4Hz),8.16(1H,d,J＝2.4Hz),7.68-7.65(1H,m),7.38-7.34(1H,m),4.12(3H,s),4.02(2H,s),3.94-3.91(4H,m),3.82(4H,t,J＝4.4Hz),3.07-3.02(5H,m),2.90-2.88(3H,m),2.47-2.45(2H,m),2.25-2.19(2H,m),2.01-1.81(8H,m)。

實施例9化合物9的合成

化合物9的合成路線

化合物9-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購的化合物9-b。獲得化合物9-a(180mg,62％)，為白色固體。

化合物9的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物9-a和化合物7-a。獲得化合物9(20mg,36％)。LC-MS(ESI):m/z＝586.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(1H,d,J＝2.0Hz),8.16(1H,d,J＝2.0Hz),7.67-7.65(1H,m),7.40-7.34(1H,m),4.12(3H,s),4.03(2H,s),3.93(4H,t,J＝4.4Hz),3.82(4H,t,J＝4.4Hz),3.70(1H,s),3.37-3.35(3H,m),3.07(3H,s),2.99-2.95(2H,m),2.25-2.14(5H,m),1.78-1.75(2H,m),1.55-1.47(2H,m)。

實施例10化合物10的合成

化合物10的合成路線

化合物10的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物7-a。獲得化合物10(19mg,61.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝589.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(1H,d,J＝2.0Hz),8.17(1H,d,J＝2.4Hz),7.70-7.68(1H,m),7.38-7.35(1H,m),4.12(3H,s),4.03(2H,s),3.95(4H,t,J＝4.4Hz),3.83(4H,t,J＝4.4Hz),3.11-3.05(5H,m),2.16(2H,t,J＝10.8Hz),1.77(2H,d,J＝12.4Hz),1.51-1.45(2H,m),1.37-1.34(1H,m),1.21(6H,s)。

實施例11化合物11的合成

化合物11的合成路線

化合物11-c的合成

將化合物11-d(參照專利：WO 2004/087707A1方法制備)(300mg,1.12mmol)，11-e(參照文獻：Synlett 2009,No.4,615–619方法制備)(367mg,1.12mmol)，PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂(90mg,0.112mmol)，2N碳酸鈉水溶液(4.48mL,8.96mmol)和乙二醇二甲醚(12mL)的混合物于氮氣氛圍下于85℃攪拌過夜。將反應混合物通過硅藻土過濾，將濾液減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)純化，得化合物11-c(261mg，54％)。LC-MS(ESI):m/z＝432(M+H)⁺。

化合物11-b的合成

按照制備化合物6-a的方法制備，使用化合物11-c。獲得化合物11-b(256mg,88％)。LC-MS(ESI):m/z＝505(M+Na)⁺。

化合物11-a的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物11-b和化合物5-a。獲得化合物11-a(30mg,28％)。LC-MS(ESI):m/z＝581(M+H)⁺。

化合物11的合成

將三氟乙酸(0.076mL,1.04mmol)慢慢滴加入化合物11-a(30mg,0.052mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中，在室溫下攪拌3小時。將反應液用乙酸乙酯(15mL)稀釋，用氨水(2x10mL)洗滌。將有機相分出，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物11(26mg,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝497(M+H)⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.88(1H,s),7.28(1H,s),7.60(1H,d,J＝7.0Hz),7.56(1H,d,J＝8.0Hz),7.44(1H,t,J＝7.5Hz),6.45(1H,s),3.77(4H,t,J＝5.0Hz),3.71(2H,s),3.64(4H,t,J＝5.0Hz),3.21(4H,s),2.70(3H,s),2.64(4H,s)。

實施例12化合物12的合成

化合物12的合成路線

化合物12-f的合成

將化合物12-g(1g,3.35mmol)，化合物12-h(1.05g,4.11mmol)，三苯基磷(0.21g,0.80mmol)，醋酸鈀(0.09g,0.40mmol)，THF(50mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)的混合物在氮氣保護下于90℃攪拌過夜。將反應液用THF稀釋，通過硅藻土過濾，用THF洗滌濾餅。將濾液減壓濃縮，將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝10/1)純化，得化合物12-f(0.68g,60％)。LC-MS(ESI):m/z＝289.0(M+H)⁺。

化合物12-e的合成

將Boc₂O(1.25mmol),4-二甲氨基吡啶(10mg)，化合物12-f(90mg,0.25mmol)和THF(20mL)的混合液在室溫下攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，將殘余物通過硅膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯＝5/1-2/1)純化，得到化合物12-e(0.91g,75％)，為白色固體。

化合物12-d的合成

將嗎啉(0.7mL,7.95mmol)加入到化合物12-e(886mg,1.50mmol)的DMF(20mL)溶液中，將反應液在60℃下攪拌過夜。將水(10mL)加入到反應混合物中，將混合物過濾。將濾餅用水洗滌，干燥，然后通過硅膠柱層析純化，得到化合物12-d(875mg,98％)。

化合物12-c的合成

將三氟乙酸(3mL)滴加到化合物12-d(900mg,0.19mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，將反應液在室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，將剩余物用飽和碳酸鈉水溶液調至堿性，用乙酸乙酯萃取。將有機層合并，先后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物12-c(370mg,83％)，為黃色固體。

化合物12-b的合成

將化合物12-c(170mg,0.58mmol)，2-溴丙二醛(102mg,0.68mmol)和乙腈(10mL)的混合物在50℃下攪拌過夜。將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液調至pH值大于8，用乙酸乙酯萃取。將有機層合并，經飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物12-b，直接用于下一步反應。

化合物12的合成

將化合物12-a(107mg,0.75mmol)，氰基硼氫化鈉(109mg,1.73mmol)和乙酸(1滴)加入到上步得到的化合物12-b(230mg,0.58mmol)的1,2-二氯乙烷(3mL)溶液中，將反應液在25℃下攪拌過夜。將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)稀釋，用二氯甲烷萃取。將有機層合并，先后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物通過制備TLC分離純化，得到化合物12(8mg，兩步3％)。LC-MS(ESI):m/z＝475.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33-8.48(2H,m),7.62(1H,s),7.61(1H,s),7.51(1H,d,J＝8.0Hz),7.36(1H,t,J＝8.0Hz),7.30(1H,t,J＝2.8Hz),7.12(1H,t,J＝2.0Hz),3.94(4H,t,J＝4.8Hz),3.81(2H,s),3.46(4H,t,J＝4.8Hz),2.97(2H,d,J＝11.2Hz),2.02(2H,t,J＝10.8Hz),1.72-1.83(2H,m),1.28-1.39(3H,m),1.18(6H,s)。

實施例13化合物13的合成

化合物13的合成路線

化合物13-f的合成

將5-溴-3-氨基吡啶(2.12g,11.84mmol)溶于二氯甲烷(100.0mL)和吡啶(20.0mL)中。將溶液用冰浴冷卻，慢慢滴加甲基磺酰氯(0.9mL,11.84mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜，然后在水和二氯甲烷中分配。將有機層分離，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物13-f(2.9g,97.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝250.9(M+H)⁺。

化合物13-e的合成

往反應瓶中加入化合物31-f(867mg,3.44mmol)，PdCl₂(dppf)(126mg,0.172mmol)，聯(lián)硼酸頻那醇酯(961g,3.78mmol)，醋酸鉀(1.01g,10.32mmol)和1,4-二氧六環(huán)(87mL)。將混合物在氮氣保護下于115℃攪拌過夜，然后減壓濃縮。將殘余物用乙酸乙酯(250mL)溶解，經過硅藻土過濾。將濾液減壓濃縮后得到13-e(1.6g)，粗產品未經純化，直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝299(M+H)⁺。

化合物13-d的合成

按照制備化合物12-f的方法制備，使用化合物13-e。獲得化合物13-d(571mg,42％)，為白色固體。LC-MS(ESI):m/z＝344.9(M+H)⁺。

化合物13-c的合成

按照制備化合物12-e的方法制備，使用化合物13-d。獲得化合物13-c(693mg,65％)，為白色固體。LC-MS(ESI):m/z＝644.0(M+H)⁺。

化合物13-b的合成

將嗎啉(0.39mL,4.4mmol)加入到化合物13-c(693mg,1.1mmol)的DMF(15mL)溶液中，將反應液在60℃下攪拌過夜。將水(30mL)加入到反應混合物中，將混合液用乙酸乙酯萃取。將有機層合并，先后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(6mL)，加入三氟乙酸(3mL)，在室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，將剩余物用飽和碳酸鈉水溶液調至堿性，用乙酸乙酯萃取。將有機層合并，先后用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到化合物13-b(234mg,60.8％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝351(M+H)⁺。

化合物13-a的合成

按照制備化合物12-b的方法制備，使用化合物13-b。獲得化合物13-a(50mg,29％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝403.0(M+H)⁺。

化合物13的合成

按照制備化合物12的方法制備，使用化合物13-a。獲得化合物13(8mg,15％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝530.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.42(d,1H,J＝1.6Hz),8.91(s,1H),8.39(d,1H,J＝2.4Hz),7.72(s,1H),7.67(s,1H),3.94(t,4H,J＝4.4Hz),3.85(s,2H),3.43(t,4H,J＝4.4Hz),3.13(s,3H),2.97(d,2H,J＝9.2Hz),2.07(t,2H,J＝8.0Hz),1.78(d,2H,J＝8.8Hz),1.39-1.40(m,1H),1.34(s,2H),1.18(s,6H)。

實施例14化合物14的合成

化合物14的合成路線

化合物14的合成

按照制備化合物12的方法制備，使用化合物13-a和化合物14-a，獲得化合物14(8mg,18％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝487.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.47(d,1H,J＝1.6Hz),8.97(d,1H,J＝1.6Hz),8.47(d,1H,J＝2.4Hz),7.67(s,1H),7.62(s,1H),3.96(t,4H,J＝4.4Hz),3.88(s,2H),3.44(t,4H,J＝4.4Hz),3.13(s,3H),2.62(brs,8H),2.42(s,3H)。

實施例15化合物15的合成

化合物15的合成路線

化合物15-a的合成

將乙酸(0.1mL)加入到化合物15-c(參照專利：WO 2008/152387 A1方法制備)(150mg,0.541mmol)和4-哌啶基哌啶(360mg,2.166mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中，室溫攪拌半小時，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(459mg,2.166mmol)，室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，將殘余物通過硅膠柱層析(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化，得化合物15-a(80mg，34％)。LC-MS(ESI):m/z＝430.1(M+H)⁺。

化合物15的合成

將化合物15-a(95mg,0.221mmol)，化合物15-c(參照專利：WO 2012/032067 A1方法制備)(90mg,0.274mmol)，碳酸鈉(60mg,0.566mmol)，雙三苯基膦二氯化鈀(12mg,0.017mmol)的甲苯/乙醇/水(5mL,4/2/1)的混懸液在氮氣保護下微波加熱至125℃攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，將殘余物通過硅膠制備板層析(展開體系：二氯甲烷/甲醇＝20/1)純化，得產物15(36mg，27％)。LC-MS(ESI):m/z＝596.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.03(d,J＝2.0Hz,1H),9.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.64(dd,J₁＝2.0Hz,J₂＝8.4Hz,1H),4.02(s,3H),3.85-3.87(m,4H),3.76-3.79(m,4H),3.54(s,2H),3.00(s,3H),2.86-2.89(m,2H),2.42-2.44(m,4H),2.16-2.24(m,1H),1.92-1.97(m,2H),1.70-1.74(m,2H),1.48-1.57(m,6H),1.35-1.37(m,2H)。

實施例16化合物16的合成

化合物16的合成路線

化合物16-a的合成

按照制備化合物15-a的方法制備，使用化合物16-c(參照文獻：Journal of Medicinal Chemistry,2011,No.4,615–619方法制備)和化合物16-d，獲得化合物16-a(82mg,56％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝440.2(M+H)⁺。

化合物16的合成

按照制備化合物15的方法制備，使用化合物16-a，獲得化合物16(45mg,42％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝604.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,1H,J＝2.0Hz),8.83(d,1H,J＝2.0Hz),4.08(s,3H),4.04(t,4H,J＝4.4Hz),3.88(t,4H,J＝4.4Hz),3.77(s,2H),3.03(s,6H),2.50-2.47(m,1H),2.41(s,3H),2.23(s,3H),2.12(t,2H,J＝9.6Hz),1.80(d,2H,J＝11.2Hz),1.70(dd,2H,J＝20.8,11.2Hz),1.07(d,6H,J＝6.4Hz)。

實施例17化合物17的合成

化合物17的合成路線

化合物17-a的合成

按照制備化合物15-a的方法制備，使用化合物16-c和化合物17-d，獲得化合物17-a(450mg,74％)，為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝425.2(M+H)⁺。

化合物17的合成

按照制備化合物15的方法制備，使用化合物17-a，獲得化合物17(52mg,34％)。LC-MS(ESI):m/z＝591.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(d,1H,J＝2.0Hz),8.83(d,1H,J＝2.0Hz),6.71(s,1H),4.08(s,3H),4.04(t,4H,J＝4.4Hz),3.88(t,4H,J＝4.4Hz),3.78(s,2H),3.08(bs,2H),3.03(s,3H),2.43(s,3H),2.05(bs,2H),1.77(d,2H,J＝12.0Hz),1.45(bs,2H),1.35-1.31(m,1H),1.24(s,1H),1.20(s,6H)。

實施例18化合物18的合成

化合物18的合成路線

化合物18-b的合成

將三氟乙酸(7mL)滴加到化合物18-c(參照專利：US 2012/015931A1方法制備)(120mg,0.27mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中，在室溫下反應3小時。將反應液減壓濃縮，將剩余物在水和乙酸乙酯中分配。將有機層減壓濃縮，得到化合物18-b(93mg,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝353.1(M+H)⁺。

化合物18-a的合成

將乙酸(0.05mL)加入到化合物18-b(93mg,0.26mmol)和3-氧雜環(huán)丁酮(19mg,0.26mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中，室溫攪拌10分鐘，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(275mg,1.3mmol)，室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，將殘余物通過硅膠柱層析(洗脫體系：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)純化，得化合物18-a(82mg，76.6％)。LC-MS(ESI):m/z＝409.2(M+H)⁺。

化合物18的合成

按照制備化合物15的方法制備，使用化合物18-a，獲得化合物18(52mg,65.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝575.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.99(1H,d,J＝1.6Hz),8.74(1H,d,J＝2.0Hz),6.71(1H,s),5.15(1H,t,J＝3.6Hz),4.71-4.63(4H,m),4.21(4H,d,J＝4.0Hz),4.08(3H,s),3.84(4H,t,J＝4.4Hz),3.59(3H,s),3.57-3.52(1H,m),3.03(3H,s),2.56(2H,s),2.28(2H,d,J＝8.0Hz),2.17-2.12(2H,m),2.02-1.96(2H,m)。

實施例19化合物19的合成

化合物19的合成路線

化合物19-b的合成

按照制備化合物19-b的方法制備，使用化合物19-c(參照專利：US 2012/015931A1方法制備)，獲得化合物19-b(456mg,95％)。LC-MS(ESI):m/z＝325.1(M+H)⁺。

化合物19-a的合成

按照制備化合物18-a的方法制備，使用化合物19-b和環(huán)己酮，獲得化合物19-a(115mg,92％)。LC-MS(ESI):m/z＝407.2(M+H)⁺。

化合物19的合成

按照制備化合物15的方法制備，使用化合物19-a，獲得化合物19(20mg,17.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝573.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.98(1H,d,J＝2.0Hz),8.74(1H,d,J＝2.0Hz),5.36(1H,t,J＝5.6Hz),4.21(4H,d,J＝4.0Hz),4.07(3H,s),3.84-3.81(6H,m),3.61(3H,s),3.21-3.17(2H,m),3.03(3H,s),2.11-2.05(1H,m),1.79-1.73(6H,m),1.31-1.25(4H,m)。

實施例20化合物20的合成

化合物20的合成路線

化合物20-a的合成

將4-羥基四氫吡喃(45mg,0.36mmol)的DMF(15mL)溶液滴加入到60％的氫化鈉(60mg,1.5mmol)的THF(10mL)混懸液中，在室溫條件下攪拌1小時，然后滴加入化合物20-b(參照專利：US 2012/015931A1方法制備)(100mg,0.30mmol)的DMF(15mL)溶液，在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取(3x40mL)。將有機層合并，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱層析分離(洗脫體系：二氯甲烷/甲醇＝30/1)純化，得到化合物20-a(85mg,80.1％)。LC-MS(ESI):m/z＝354.1(M+H)⁺。

化合物20的合成

按照制備化合物15的方法制備，使用化合物20-a，獲得化合物20(30mg,24％)。LC-MS(ESI):m/z＝520.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.99(1H,d,J＝2.0Hz),8.75(1H,d,J＝2.0Hz),6.71(1H,s),5.26(1H,t,J＝4.0Hz),4.22(4H,t,J＝4.8Hz),4.08(3H,s),4.03-3.98(2H,m),3.85(4H,t,J＝4.8Hz),3.69-3.63(2H,m),3.61(3H,s),3.03(3H,s),2.19-2.14(2H,m),1.94-1.89(2H,m)。

實施例21化合物21的合成

化合物21的合成路線

化合物21-a的合成

按照制備化合物20-a的方法制備，使用化合物21-b，獲得化合物21-a(20mg,24％)。LC-MS(ESI):m/z＝421.2(M+H)⁺。

化合物21的合成

按照制備化合物15的方法制備，使用化合物21-a，獲得化合物21(10mg,16％)。LC-MS(ESI):m/z＝587.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.99(1H,d,J＝2.0Hz),8.73(1H,d,J＝2.0Hz),6.71(1H,s),5.34(1H,s),4.21(4H,t,J＝4.8Hz),4.08(3H,s),3.83(5H,t,J＝4.8Hz),3.72(3H,s),3.04(3H,s),2.44-2.13(12H,m),1.90-1.88(1H,m),1.30-1.26(3H,m)。

實施例22化合物22的合成

化合物22的合成路線

化合物22-e的合成

按照制備化合物1-c的方法制備，使用化合物7-d和商購的化合物4-f。獲得化合物22-e(0.24g,49％)。LC-MS(ESI):m/z＝310.0(M+H)⁺。

化合物22-d的合成

按照制備化合物4-d的方法制備，使用化合物22-e。獲得化合物22-d(0.27g,97％)。LC-MS(ESI):m/z＝361.1(M+H)⁺。

化合物22-b的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物22-d和化合物4-c。獲得化合物22-b(195mg,71％)。LC-MS(ESI):m/z＝525.3(M+H)⁺。

化合物22-a的合成

按照制備化合物4-a的方法制備，使用化合物22-b。獲得化合物22-a(150mg,95％)。LC-MS(ESI):m/z＝425.2(M+H)⁺。

化合物22的合成

按照制備化合物4的方法制備，使用化合物22-a和乙醇酸。獲得化合物22(25mg,44％)。LC-MS(ESI):m/z＝483.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.73(2H,s),7.67-7.64(1H,m),7.41-7.37(1H,m),5.38(2H,s),4.10(2H,d,J＝3.6Hz),4.06(2H,s),3.95-3.91(4H,m),3.84-3.81(4H,m),3.75-3.72(2H,m),3.64(1H,t,J＝4.8Hz),3.63-3.58(4H,m)。

實施例23化合物23的合成

化合物23的合成路線

化合物23-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購的化合物23-b。獲得化合物23-a(420mg,76％)，為白色固體。

化合物23的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物23-a和化合物7-a。獲得化合物23(34mg,50.7％)。LC-MS(ESI):m/z＝628.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.39(m,1H),4.58-4.64(m,1H),4.12(s,3H),4.02(s,2H),3.93-3.98(m,4H),3.82-3.85(m,4H),3.22-3.25(m,2H),3.03-3.07(m,5H),2.40-2.43(m,2H),2.34(t,J＝11.6Hz,2H),1.76-1.87(m,6H),1.55-1.71(m,2H)。

實施例24化合物24的合成

化合物24的合成路線

化合物24-d的合成

將商購的化合物24-f(1.556g,7.8mmol)慢慢加入到商購的化合物24-e(2.0g,7.8mmol)和三乙胺(2.37g,23.4mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液mL)中，將反應液在室溫下攪拌過夜。向溶液中加入水(50mL)，有機相用5％檸檬酸(80mL×2)洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后得到粗產物24-d(2.8g,93.8％)，粗品未經過純化，直接用于下一步反應。LC-MS(ESI):m/z＝383.1(M+H)⁺。

化合物24-c的合成

將化合物24-d(2.8g,7.8mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液用冰浴冷卻，慢慢加入NaH(936mg,23.4mmol)。將反應液在80℃下回流攪拌過夜。反應液用水(60mL)稀釋，水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。將有機層合并，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后得到粗產物，經硅膠層析板(CH₂Cl₂/CH₃OH＝30:1)分離后得到化合物24-c(1.85g,83.3％)。

化合物24-b的合成

將Pd/C(200mg)慢慢加入到化合物24-c(1.0g,3.30mmol)的甲醇(35mL)溶液中，將反應液在氫氣氛圍中于室溫下攪拌過夜。反應液用乙酸乙酯(60mL)稀釋，過濾除去Pd/C。將濾液濃縮后得到粗品24-b(554mg,100％)，粗品未經過純化，直接用于下一步反應。

化合物24-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用化合物24-b。獲得化合物24-a(850mg,73％)。

化合物24的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物24-a和化合物7-a。獲得化合物24(35mg,53.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝614.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),5.33(s,1H),4.05(brs,5H),3.92-3.94(m,4H),3.75-3.77(m,4H),3.32-3.42(m,2H),2.91-3.01(m,4H),2.72-2.77(m,1H),2.57-2.62(m,1H),2.34(t,J＝6.4Hz,3H),2.10-2.16(m,1H),1.64-1.74(m,5H),1.55(brs,1H)。

實施例25化合物25的合成

化合物25的合成路線

化合物25-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購的化合物25-b。獲得化合物25-a(180mg,65％)。

化合物25的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物25-a和化合物7-a。獲得化合物25(22mg,37.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝613.7(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.33(s,1H),8.17(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.38(m,1H),5.50(d,J＝7.6Hz,1H),4.12(s,3H),4.01(s,2H),3.87-3.94(m,4H),3.71-3.84(m,4H),3.07(s,3H),2.94(d,J＝11.2Hz,2H),2.33(t,J＝11.6Hz,2H),1.98(d,J＝11.2Hz,2H),1.48-1.66(m,4H),1.26-1.34(m,1H),0.96-0.97(m,2H),0.72-0.75(m,2H)。

實施例26化合物26的合成

化合物26的合成路線

化合物26-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購的化合物26-b。獲得化合物26-a(880mg,67％)。

化合物26的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物26-a和化合物7-a。獲得化合物26(22mg,36.1％)。LC-MS(ESI):m/z＝575.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),4.44-4.48(m,1H),4.25-4.30(m,1H),4.12(s,3H),3.90-4.00(m,4H),3.71-3.84(m,4H),2.97-3.08(m,5H),2.48(s,1H),1.95-2.01(m,1H),1.78(s,3H),1.17-1.26(m,6H)。

實施例27化合物27的合成

化合物27的合成路線

化合物27-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購的化合物27-b。獲得化合物27-a(176mg,75％)。

化合物27的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物27-a和化合物7-a。獲得化合物27(42mg,58％)。LC-MS(ESI):m/z＝561.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.53(s,1H),8.37(d,1H,J＝2.0Hz),7.98(d,1H,J＝2.4Hz),7.57(dd,1H,J＝9.2,2.4Hz),7.44(dd,1H,J＝9.2,2.8Hz),4.35(s,1H),4.04(s,2H),4.02(s,3H),3.87(t,4H,J＝4.8Hz),3.74(t,4H,J＝5.2Hz),3.40(t,2H,J＝7.2Hz),3.23(t,2H,J＝7.2Hz),3.17(d,1H,J＝4.8Hz),3.08(s,3H),1.03(s,6H)。

實施例28化合物28的合成

化合物28的合成路線

化合物28-c的合成

冰浴下，將TsCl(2.86g,15mmol)慢慢加入到商購的化合物28-d(1.72g,10mmol)和DABCO(2.24g,20mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中。將反應液升至常溫并攪拌1小時左右，先后用2N HCl溶液(30mL)，水(30mL)和飽和的碳酸氫鈉溶液(30mL)洗滌。將有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮。將粗品經硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)純化得到28-c(2.94g,90％)為白色固體。LC-MS(ESI):m/z＝344.1(M+NH₄)⁺。

化合物28-b的合成

將化合物7-a(200mg,0.43mmol)，Pd₂(dba)₃(31mg,0.043mmol)，t-butylXPhos(78mg,0.185mmol)，氫氧化鉀(1.04g,18.5mmol)，1,4-二氧六環(huán)(8mL)和水(5mL)加入微波管中。氮氣保護下，100℃攪拌過夜。將反應液冷卻至室溫，用1N HCl溶液酸化，再加飽和的碳酸氫鈉溶液中和至PH>7。將混合液用二氯甲烷萃取(50*3mL)。將有機相合并，經無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。粗品硅膠柱層析分離(DCM/MeOH＝10/1)純化得到化合物28-b(164mg,85％)為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝450.0(M+H)⁺。

化合物28-a的合成

將化合物28-c(89mg,0.275mmol)和碳酸銫(122mg,0.375mmol)的DMF(4mL)溶液置于80℃攪拌10分鐘后，加入化合物28-b(112mg,0.25mmol)。反應液在80℃中攪拌過夜。將反應液用水(20mL)淬滅，經乙酸乙酯(20mL)萃取，飽和食鹽水(3*20mL)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉干燥，濃縮。將粗品經制備硅膠薄層板層析分離(DCM/MeOH＝10/1)純化，得到化合物28-a(94mg,57％)為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝604.1(M+H)⁺。

化合物28的合成

在-78℃下，將3.0M甲基溴化鎂(160μL,0.48mmol)慢慢加入到化合物28-a(94mg,0.16mmol)的四氫呋喃溶液(4mL)中。將反應液升至常溫并攪拌2小時左右。將反應液用飽和氯化銨水溶液(5mL)淬滅，用飽和的碳酸氫鈉水溶液調至PH>7，用二氯甲烷萃取(3*10mL)。將有機相合并，經飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。將粗品經制備硅膠薄層板層析分離(DCM/MeOH＝10/1)純化，得到化合物28(60mg,66％)為黃色固體。LC-MS(ESI):m/z＝590.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.35(t,1H,J＝2.0Hz),8.17(d,1H,J＝2.0Hz),7.11-7.05(m,1H),6.96-6.89(m,2H),4.82-4.36(m,1H),4.11(s,3H),3.96(t,4H,J＝4.4Hz),3.83-3.78(m,4H),3.07(s,3H),2.37(d,1H,J＝10.4Hz),2.29(d,1H,J＝14.0Hz),2.01(d,1H,J＝12.8Hz),1.71-1.65(m,2H),1.65-1.59(m,2H),1.44-1.38(m,2H),1.21(s,6H)。

實施例29化合物29的合成

化合物29的合成路線

化合物29-a的合成

按照制備化合物1-f的方法制備，使用商購的化合物29-b。獲得化合物29-a(436mg,95％)。

化合物29的合成

按照制備化合物1的方法制備，使用化合物29-a和化合物7-a。獲得化合物29(85mg,70％)。LC-MS(ESI):m/z＝560.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.33(d,1H,J＝2.0Hz),8.17(d,1H,J＝2.0Hz),7.64(dd,1H,J＝9.2,2.8Hz),7.42(dd,1H,J＝8.8,3.2Hz),7.28(s,1H),7.03(s,1H),4.12(s,3H),4.08(s,2H),3.95(t,4H,J＝5.2Hz),3.84(t,4H,J＝5.2Hz),3.39(t,2H,J＝5.2Hz),3.30(s,2H),3.08(s,3H),2.98(s,3H),2.86(t,2H,J＝5.2Hz)。

實施例30化合物30的合成

化合物30的合成路線

化合物30-c的合成

按照制備化合物28-c的方法制備，使用商購的化合物30-d。獲得化合物30-c(236mg,85％)。LC-MS(ESI):m/z＝260.0(M+NH₄)⁺。

化合物30的合成

按照制備化合物28-a的方法制備，使用化合物30-c。獲得化合物30(25mg,22％)。LC-MS(ESI):m/z＝520.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.34(d,1H,J＝2.4Hz),8.18(d,1H,J＝2.0Hz),7.14(dd,1H,J＝9.2,2.8Hz),6.86(dd,2H,J＝10.4,3.2Hz),5.18-5.17(m,1H),4.18-4.07(m,6H),3.99-3.94(m,5H),3.83(t,4H,J＝5.2Hz),3.07(s,3H),2.33-2.28(m,2H)。

實施例31化合物31的合成

化合物31的合成路線

化合物31-c的合成

按照制備化合物28-c的方法制備，使用商購的化合物31-d。獲得化合物31-c(1.9g,91％)。LC-MS(ESI):m/z＝288.1(M+NH₄)⁺。

化合物31的合成

按照制備化合物28-a的方法制備，使用化合物31-c。獲得化合物31(65mg,54％)。LC-MS(ESI):m/z＝548.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.34(d,1H,J＝2.4Hz),8.18(d,1H,J＝2.0Hz),7.09(dd,1H,J＝9.2,2.4Hz),6.90(s,1H),6.88(dd,1H,J＝10.0,2.4Hz),4.11(s,3H),4.08(dd,2H,J＝11.2,3.2Hz),3.99(d,2H,J＝6.4Hz),3.96(t,4H,J＝4.0Hz),3.83(t,4H,J＝4.4Hz),3.53-3.47(m,2H),3.07(s,3H),2.32-2.26(m,1H),1.90(d,2H,J＝12.8Hz),1.60-1.50(m,2H)。

實施例32化合物32的合成

化合物32的合成路線

化合物32-c的合成

按照制備化合物28-c的方法制備，使用商購的化合物32-d。獲得化合物32-c(2.5g,98％)。LC-MS(ESI):m/z＝274.0(M+NH₄)⁺。

化合物32的合成

按照制備化合物28-a的方法制備，使用化合物32-c。獲得化合物32(60mg,51％)。LC-MS(ESI):m/z＝534.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.34(d,1H,J＝1.6Hz),8.18(d,1H,J＝2.4Hz),7.14(dd,1H,J＝9.2,2.4Hz),6.98(dd,1H,J＝10.0,2.4Hz),6.89(s,1H),4.80-4.76(m,1H),4.12(s,3H),4.10-4.06(m,2H),3.97(t,4H,J＝4.4Hz),3.84(t,4H,J＝4.0Hz),3.66-3.61(m,2H),3.07(s,3H),2.13-2.07(m,2H),2.01-1.94(m,2H)。

實施例33化合物33的合成

化合物33的合成路線

化合物33-c的合成

按照制備化合物28-c的方法制備，使用商購的化合物33-d。獲得化合物33-c(176mg,16％)。LC-MS(ESI):m/z＝284.1(M+H)⁺。

化合物33的合成

按照制備化合物28-a的方法制備，使用化合物33-c。獲得化合物33(25mg,22％)。LC-MS(ESI):m/z＝561.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.34(d,1H,J＝2.0Hz),8.18(d,1H,J＝2.4Hz),7.09(dd,1H,J＝9.2,2.4Hz),6.89(dd,1H,J＝10.0,2.4Hz),4.29(t,2H,J＝6.0Hz),4.11(s,3H),3.96(t,4H,J＝4.4Hz),3.83(t,4H,J＝4.4Hz),3.07(s,3H),2.98(t,2H,J＝5.6Hz),2.64(bs,4H),1.66-1.60(m,4H),1.48-1.46(m,2H)。

實施例34化合物34，35，36的合成

化合物34，35，36的合成路線

化合物34-c的合成

按照制備化合物28-c的方法制備，使用商購的化合物34-d。獲得化合物34-c(581mg,95％)。LC-MS(ESI):m/z＝286.0(M+H)⁺。

化合物34-a的合成

按照制備化合物28-a的方法制備，使用化合物34-c。獲得化合物34-a(460mg,95％)。LC-MS(ESI):m/z＝546.3(M+H)⁺。

化合物34的合成

往反應瓶中加入化合物34-a(460mg,0.84mmol),哌啶(718mg,8.4mmol)，NaBH(OAc)₃(1.78g,8.4mmol)，冰醋酸(5mg，0.084mmol)和1,2-二氯乙烷(20mL)。將混合物在40℃下攪拌過夜，加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(20mL)萃取3次。將有機相合并，干燥，濃縮。將殘余物經硅膠柱層析(CH₂Cl₂/CH₃OH＝60/1to 10/1)純化，得到化合物34(210mg,40.5％)。LC-MS(ESI):m/z＝615.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):8.34(t,J＝2.4Hz,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.10(m,1H),6.97–6.89(m,1H),4.78(s,0.7H),4.38(dd,J＝9.6,5.4Hz,0.3H),4.12(s,3H),3.95(dd,J＝9.0,3.8Hz,4H),3.82(dd,J＝9.5,4.6Hz,4H),3.07(s,3H),2.72–2.45(m,5H),2.29(d,J＝14.9Hz,2H),2.00(t,J＝12.8Hz,2H),1.81–1.54(m,8H),1.47(dd,J＝13.0,7.8Hz,3H)。

將化合物34經制備型超臨界流體色譜(儀器：SFC-80(Thar,Waters)；分離柱：RegisCell,30*250mm,5μm；流動相：CO₂/Methanol(0.1％NH₄OH)＝65/35；流速：80g/min；Back pressure：100bar)分離順式/反式混合物，得到化合物35(保留時間相對較短)和化合物36(保留時間相對較長)。異構體使用1H-NMR波譜歸屬。

化合物35：LC-MS(ESI):m/z＝615.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.08(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),6.92(dd,J＝10.4,2.6Hz,1H),4.77(s,1H),4.12(s,3H),4.00–3.92(m,4H),3.85–3.79(m,4H),3.07(s,3H),2.63–2.55(m,4H),2.50(s,1H),2.27(d,J＝14.7Hz,2H),1.97(dd,J＝11.0,8.4Hz,2H),1.70(d,J＝10.3Hz,2H),1.60(dd,J＝14.8,9.7Hz,6H),1.46(d,J＝5.2Hz,2H)。

化合物36：LC-MS(ESI):m/z＝615.3(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.94(dd,J＝10.2,2.5Hz,1H),4.37(dd,J＝9.6,5.4Hz,1H),4.12(s,3H),3.97–3.91(m,4H),3.85–3.79(m,4H),3.07(s,3H),2.57(s,4H),2.43(d,J＝11.3Hz,1H),2.34(d,J＝11.5Hz,2H),2.10–1.99(m,2H),1.64(dd,J＝15.8,9.6Hz,6H),1.46(t,J＝11.4Hz,4H)。

實施例35化合物37的合成

化合物37的合成路線

化合物37-c的合成

按照制備化合物28-c的方法制備，使用商購的化合物37-d。獲得化合物37-c(619mg,99％)。LC-MS(ESI):m/z＝316.0(M+H)⁺。

化合物37-a的合成

按照制備化合物28-a的方法制備，使用化合物37-c。獲得化合物37-a(121mg,66％)。LC-MS(ESI):m/z＝576.0(M+H)⁺。

化合物37的合成

按照制備化合物28的方法制備，使用化合物37-a。獲得化合物37(7mg,6％)。LC-MS(ESI):m/z＝562.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.35(d,J＝2.1Hz,1H),8.19(d,J＝2.1Hz,1H),7.06(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),6.80(s,1H),6.65(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),4.85(s,1H),4.12(s,3H),4.01–3.95(m,4H),3.87–3.81(m,4H),3.07(s,3H),2.59–2.45(m,5H),1.27(s,1H),1.24(s,6H)。

實施例36化合物38的合成

化合物38的合成路線

化合物38-b的合成

按照制備化合物28-a的方法制備，使用商購的化合物38-c。獲得化合物38-b(270mg,90.9％)。LC-MS(ESI):m/z＝605.0(M+H)⁺。

化合物38-a的合成

按照制備化合物4-a的方法制備，使用化合物38-b。獲得化合物38-_a(260mg,100％)。LC-MS(ESI):m/z＝505.0(M+H)⁺。

化合物38的合成

往反應瓶中加入化合物38-a(67mg,0.13mmol),四氫吡喃-4-酮(26mg,0.26mmol)，NaBH(OAc)₃(137mg,0.65mmol)，冰醋酸(0.5mg)和1,2-二氯乙烷(30mL)。將混合物在室溫下攪拌過夜，加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(20mL)萃取3次。將有機相合并，干燥，濃縮。將殘余物經Prep-HPLC分離純化，得到化合物38(10mg,12.3％)。LC-MS(ESI):m/z＝589.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.34(1H,d,J＝1.6Hz),8.18(1H,d,J＝2.4Hz),7.12-7.09(1H,m),6.67-6.64(1H,m),4.98(1H,t,J＝6.0Hz),4.12(3H,s),4.01-3.93(8H,m),3.83(4H,t,J＝4.4Hz),3.44-3.37(2H,m),3.32-3.29(2H,m),3.07(3H,s),2.44-2.39(1H,m),1.73-1.70(2H,m),1.45-1.35(2H,m)。

實施例37化合物39的合成

化合物39的合成路線

化合物39的合成

將化合物38-a(60mg,0.12mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入三乙胺(37mg,0.36mmol)和異丁酰氯(12mg,0.12mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(20mL)萃取3次。將有機相合并，干燥，濃縮。將殘余物經Prep-HPLC分離純化，得到化合物39(35mg,51.4％)。LC-MS(ESI):m/z＝575.0(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δδ8.35(1H,d,J＝2.4Hz),8.18(1H,d,J＝2.4Hz),7.18-7.15(1H,m),6.83(1H,s),6.60-6.57(1H,m),5.16-5.13(1H,m),4.65-4.61(1H,m),4.50-4.46(1H,m),4.42-4.39(1H,m),4.29-4.25(1H,m),4.13(3H,s),3.98(4H,t,J＝4.8Hz),3.83(4H,t,J＝4.8Hz),3.08(3H,s),2.53-2.46(1H,m),1.15-1.13(6H,m)。

效果實施例1 PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ和PI3Kγ酶活性抑制IC50評價實驗

1.緩沖液配置：50mM HEPES,pH 7.5，3mM MgCl₂,1mM EGTA,100mM NaCl,0.03％CHAPS。

2.化合物在100％DMSO中配置成濃度梯度，加入384孔板，最終DMSO濃度為1％。

3.PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ和PI3Kγ酶(購自EMD Millipore)用以下緩沖液稀釋成最佳濃度：50mM HEPES,pH 7.5，3mM MgCl₂,1mM EGTA,100mM NaCl,0.03％CHAPS，2mM DTT。轉移到384孔板中，與化合物孵育一定時間。

4.底物用以下緩沖液稀釋成最佳濃度：50mM HEPES,pH 7.5，3mM MgCl₂,1mM EGTA,100mM NaCl,0.03％CHAPS，2mM DTT，50μM PIP2,25μM ATP。加入384孔板起始反應，PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ在室溫下反應1小時，PI3Kδ在室溫下反應2小時。對PI3Kβ和PI3Kγ，還需再加入10μL ADP-Glo Detection Reagent，然后在室溫下平衡30分鐘。

5.用FlexStation讀取Luminescense，計算抑制率為兩次測試平均值。

表1顯示了本發(fā)明的化合物對PI3Kδ活性的IC₅₀值，以及PI3Kα與PI3Kδ的IC₅₀值之比(記為：α/δ)：表2顯示了部分化合物的PI3Kβ與PI3Kδ的IC₅₀值之比(記為：β/δ)和PI3Kγ與PI3Kδ的IC₅₀值之比(記為：γ/δ)。

表1

表2

效果實施例2 抑制人IgM誘導的人Raji細胞生成TNF-α的藥物篩選試驗

1.采用Raji細胞系(人Burkitt’s淋巴瘤來源)(ATCC,Cat#CCL-86)。

2. 1X10⁵/孔Raji細胞將鋪在96-孔細胞培養(yǎng)板上。

3.待篩選化合物將按相應試驗濃度進行稀釋，并在IgM刺激前30分鐘加入細胞培養(yǎng)體系中。

4. 10μg/ml IgM單克隆抗體(JACKSON,Cat#109-006-129)將被加入細胞培養(yǎng)體系中，用于刺激細胞生成TNF-α。

5. 24小時后，細胞體系生成的TNF-α量將用ELISA的方法測量。

6.計算每個化合物濃度的抑制率并作圖計算50％抑制率(IC50)，具體結果見表3。

表3部分化合物的TNF-αIC50值表

由上述試驗的結果可以確認，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的對PI3Kδ選擇性抑制作用，是一類PI3Kδ抑制作用強于PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ抑制作用的選擇性抑制劑，可以成為優(yōu)秀的免疫抑制劑，可用作各種臟器移植中的排斥反應、變應性疾病(哮喘、特異性皮炎等)、自身免疫疾病(類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、全身性紅斑狼瘡等)和血液腫瘤等的預防或治療劑。