本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種曲格列汀降解雜質(zhì)的制備方法。

背景技術(shù)：

琥珀酸曲格列汀，化學(xué)名為2-({6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基}甲基)-4-氟-苯腈琥珀酸鹽，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

琥珀酸曲格列汀是一種二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑，通過(guò)選擇性、持續(xù)性抑制DPP-4，控制血糖水平。2015年3月26日，日本武田公司宣布，糖尿病新藥Zafatek(trelagliptin succinate，曲格列汀琥珀酸鹽)獲日本衛(wèi)生勞動(dòng)福利部(MHLW)批準(zhǔn)，用于2型糖尿病的治療。此次批準(zhǔn)，標(biāo)志著Zafatek成為全球上市的首個(gè)每周口服一次的降糖藥。

武田公司在中國(guó)申請(qǐng)的專利CN1926128A公開(kāi)了兩種曲格列汀的合成路線。成路線一：以6-氯尿嘧啶為起始物，α-溴代鄰苯乙腈進(jìn)行取代反應(yīng)后，經(jīng)甲基化，再與(R)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽反應(yīng)得到曲格列汀。

合成路線二：以2-溴-5-氟甲苯為起始物，經(jīng)氰基取代、溴代、與3-甲基-6-氯尿嘧啶反應(yīng)，再與(R)-3-氨基-哌啶二鹽酸鹽反應(yīng)得到曲格列汀。

由以上路線得到的產(chǎn)物曲格利汀與琥珀酸成鹽即得到琥珀酸曲格列?。?/p>

在藥物的合成過(guò)程中以及藥物降解過(guò)程中都容易產(chǎn)生雜質(zhì)，從而對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。對(duì)琥珀酸曲格列汀原料與制劑進(jìn)行質(zhì)量分析及控制需要用到純度≥95％的雜質(zhì)為工作對(duì)照品，因此進(jìn)行琥珀酸曲格列汀雜質(zhì)制備方法的研究具有重大意義。

2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺是曲格列汀的一種降解雜質(zhì)，是一種酰胺化合物，會(huì)影響琥珀酸曲格列汀原料藥以及相關(guān)制劑的質(zhì)量，對(duì)琥珀酸曲格列汀原料藥以及相關(guān)制劑進(jìn)行質(zhì)量控制時(shí)，需要用到高純度的該雜質(zhì)作為工作對(duì)照品。因此，尋找一種簡(jiǎn)易合成該雜質(zhì)的方法尤為重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

基于此，本發(fā)明提供了一種曲格列汀降解雜質(zhì)的制備方法，該方法步驟短、操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，收率高且純度高。

具體技術(shù)方案如下：

一種曲格列汀降解雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟：

在有機(jī)溶劑中或者加有相轉(zhuǎn)移催化劑的有機(jī)溶劑中加入2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈、氧化劑以及酸性催化劑，反應(yīng)6～48h，即得；

所述曲格列汀降解雜質(zhì)為2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺；

所述有機(jī)溶劑選自C₁-C₄醇、C₂-C₆醚、四氫呋喃和二氯甲烷中的至少一種；

所述氧化劑選自雙氧水、間氯過(guò)氧苯甲酸、過(guò)氧叔丁醇和過(guò)氧乙酸中的至少一種。

在其中一些實(shí)施例中，所述酸性催化劑選自硫酸、鹽酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸中的至少一種。

在其中一些實(shí)施例中，所述酸性催化劑為硫酸或甲酸。

在其中一些實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙醇，且當(dāng)所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷時(shí)，二氯甲烷中加有相轉(zhuǎn)移催化劑。

在其中一些實(shí)施例中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨。

在其中一些實(shí)施例中，所述氧化劑為雙氧水。

在其中一些實(shí)施例中，所述反應(yīng)的溫度為20～120℃。

在其中一些實(shí)施例中，所述反應(yīng)的溫度為20～40℃。

在其中一些實(shí)施例中，所述反應(yīng)的時(shí)間為18～32h。

在其中一些實(shí)施例中，所述2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈與所述氧化劑的摩爾比為1：1～1：10。

在其中一些實(shí)施例中，所述2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈與所述氧化劑的摩爾比為1：4～1：8。

在其中一些實(shí)施例中，所述2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈與所述氧化劑的摩爾比為1：4～1：6。

在其中一些實(shí)施例中，所述2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈與所述酸性催化劑的摩爾比為1：0.1～1：5。

在其中一些實(shí)施例中，所述2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈與所述酸性催化劑的摩爾比為1：0.2～1：0.5。

在其中一些實(shí)施例中，所述曲格列汀降解雜質(zhì)的制備方法，還包括以下后處理的步驟：所述反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH至7.5-8.5，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮后再用硅膠柱進(jìn)行層析分離，即得所述曲格列汀降解雜質(zhì)。

在其中一些實(shí)施例中，用硅膠柱進(jìn)行層析分離所用的展開(kāi)劑為體積比為3.8-4.2：1的二氯甲烷和異丙醇的混合溶液。

本發(fā)明的曲格列汀降解雜質(zhì)的制備方法具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在特定種類的有機(jī)溶劑中，在酸性條件下，2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈與特定種類的氧化劑反應(yīng)可制備得到曲格列汀的一種降解雜質(zhì)(2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺)，該制備方法具有步驟短、操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，副產(chǎn)物少，收率高且純度高的優(yōu)點(diǎn)。

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，有機(jī)溶劑的種類以及氧化劑的種類均對(duì)控制副反應(yīng)的發(fā)生以及反應(yīng)的收率有很大影響，只有在合適的有機(jī)溶劑中(最優(yōu)選為二氯甲烷和乙醇)與合適的氧化劑(最優(yōu)選為雙氧水)反應(yīng)才可制備得到高收率的曲格列汀降解雜質(zhì)。且反應(yīng)必須在酸性催化劑的存在下才可以獲得較高收率的產(chǎn)品。

本發(fā)明的曲格列汀降解雜質(zhì)的制備方法，為琥珀酸曲格列汀原料藥以及相關(guān)制劑的工藝研究和質(zhì)量方法學(xué)研究，提供了高純度的雜質(zhì)工作對(duì)照品，為琥珀酸曲格列汀原料藥以及相關(guān)制劑產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供了有效的保障，對(duì)于雜質(zhì)對(duì)照品的制備與產(chǎn)品質(zhì)量方法學(xué)研究具有重大的意義與實(shí)用的價(jià)值。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明的曲格列汀降解雜質(zhì)：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，由以下反應(yīng)制備得到：

實(shí)施例1

將2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml二氯甲烷中，加入30％雙氧水(22.5g,199mmol)，再加入濃硫酸(0.8g,8.0mmol)和相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨(1.29g,4.0mmol)，30℃反應(yīng)20h。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH至8左右，分層，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，減壓濃縮。硅膠柱層析(展開(kāi)劑：二氯甲烷：異丙醇＝4：1)得白色固體15.2g，即為2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率73.3％，純度98.9％。

¹H-NMR(DMSO,400M)δ:8.41(s,2H,CONH₂)；8.08(s,1H,Ar-H)；7.54(m,2H,NH₂)；7.15(m,1H,Ar-H)；6.88(m,1H,Ar-H)；5.21(m,3H,NCH₂,Ar-H)；3.29～3.15(m,2H,NCH₂)；3.10(s,3H,NCH₃)；2.84(m,2H,NCH₂)；2.59(m,1H,CHNH₂)；1.94～1.69(m,4H,CHCH₂CH₂)；1.49(m,2H,CHCH₂CH₂)。

MS(m/z):376([M+H]⁺)。

實(shí)施例2

將2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml二氯甲烷中，加入30％雙氧水(22.5g,199mmol)，再加入甲酸(0.9g,19.9mmol)和相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨(1.29g,4.0mmol)，30℃反應(yīng)30h。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH至8左右，分層，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，減壓濃縮。硅膠柱層析(展開(kāi)劑：二氯甲烷：異丙醇＝4：1)得白色固體14.8g，即為2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率71.3％，純度98.2％。

實(shí)施例3

將2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml乙醇中，加入30％雙氧水(22.5g,199mmol)，再加入濃硫酸(0.8g,8.0mmol)，30℃反應(yīng)20h。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH至8左右，減壓濃縮，加水50ml與二氯甲烷100ml攪拌10min，分層，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，減壓濃縮。硅膠柱層析(展開(kāi)劑：二氯甲烷：異丙醇＝4：1)得白色固體15.6g，即為2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率75.2％，純度98.5％。

實(shí)施例4

將2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml乙醇中，加入30％雙氧水(22.5g,199mmol)，再加入甲酸(0.9g,19.9mmol)，35℃反應(yīng)30h。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH至8左右，減壓濃縮，加水50ml與二氯甲烷100ml攪拌10min，分層，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，減壓濃縮。硅膠柱層析(展開(kāi)劑：二氯甲烷：異丙醇＝4：1)得白色固體15.0g，即為2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率72.3％，純度98.3％。

實(shí)施例5

將2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml乙醇中，加入30％雙氧水(22.5g,199mmol)，再加入甲酸(0.4g,8.7mmol)，25℃反應(yīng)30h。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH至8左右，減壓濃縮，加水50ml與二氯甲烷100ml攪拌10min，分層，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，減壓濃縮。硅膠柱層析(展開(kāi)劑：二氯甲烷：異丙醇＝4：1)得白色固體14.8g，即為2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率70.4％，純度98.2％。

實(shí)施例6

將2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml乙醇中，加入30％雙氧水(22.5g,199mmol)，再加入濃硫酸(0.8g,8.0mmol)，25℃反應(yīng)30h。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH至8左右，減壓濃縮，加水50ml與二氯甲烷100ml攪拌10min，分層，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，減壓濃縮。硅膠柱層析(展開(kāi)劑：二氯甲烷：異丙醇＝4：1)得白色固體15.1g，即為2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率71.9％，純度98.1％。

對(duì)比例1

將2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml二氯甲烷中，加入30％雙氧水(22.5g,199mmol)，30℃反應(yīng)20h。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH至8左右，分層，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，減壓濃縮。硅膠柱層析(展開(kāi)劑：二氯甲烷：異丙醇＝4：1)得白色固體7.2g，即為2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺。本對(duì)比例原料反應(yīng)不完全，轉(zhuǎn)化率低，收率僅為33.5％，純度96.6％。

對(duì)比例2

將2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml二甲基甲酰胺中，加入30％雙氧水(22.5g,199mmol)，再加入濃硫酸(0.8g,8.0mmol)，30℃反應(yīng)20h。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH至8左右，減壓濃縮，加水50ml與二氯甲烷100ml攪拌10min，用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，減壓濃縮。硅膠柱層析(展開(kāi)劑：二氯甲烷：異丙醇＝4：1)得白色固體6.5g，即為2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率30.2％，純度95.1％。本對(duì)比例原料反應(yīng)不完全，轉(zhuǎn)化率低，且會(huì)生成少量副產(chǎn)物2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酸(1.2g)。

對(duì)比例3

將2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到50ml 80％的硫酸中，加入30％雙氧水(22.5g,199mmol)，100℃反應(yīng)20h。反應(yīng)完畢后，降至室溫，將反應(yīng)液用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH至8左右，加二氯甲烷100ml攪拌10min，分層，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，減壓濃縮。硅膠柱層析(展開(kāi)劑：二氯甲烷：異丙醇＝4：1)得白色固體3.4g，即為2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率16.2％，純度96.5％。同時(shí)分離得到10.9g 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酸的副產(chǎn)物。可見(jiàn)，在本對(duì)比例的反應(yīng)條件下酰胺產(chǎn)物很少，主要生成羧酸的副產(chǎn)物。

對(duì)比例4

將2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml乙醇中，加入30％雙氧水(22.5g,199mmol)，再加入氫氧化鉀(2.2g,39.8mmol)，60℃反應(yīng)20h。反應(yīng)完畢后減壓濃縮，加水50ml與二氯甲烷100ml攪拌10min，分層，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，減壓濃縮。硅膠柱層析(展開(kāi)劑：二氯甲烷：異丙醇＝4：1)得白色固體6.4g，即為2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率30.5％，純度97.2％。同時(shí)分離得到3.5g 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酸、1.3g 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-5-羥基-2，4-二氧代六氫嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺、0.7g2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-5-羥基-2，4-二氧代六氫嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酸、1.8g 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺二聚體?？梢?jiàn)，在本對(duì)比例的堿性反應(yīng)條件下，酰胺收率很低，同時(shí)會(huì)生成很多其它的副產(chǎn)物。

對(duì)比例5

將2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml 10％的鹽酸中，100℃反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢后，降至室溫，加二氯甲烷100ml攪拌10min，分層，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，減壓濃縮。硅膠柱層析(展開(kāi)劑：二氯甲烷：異丙醇＝4：1)得白色固體4.1g，即為2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率19.5％，純度96.9％，原料反應(yīng)不完全，轉(zhuǎn)化率低，同時(shí)分離得到4.1g 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酸。

對(duì)比例6

將2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲腈(20.0g，39.8mmol)加入到100ml乙醇中，加入11％次氯酸鈉溶液(53.9g,79.6mmol)，78℃反應(yīng)10h。反應(yīng)完畢后，減壓濃縮，加水50ml與二氯甲烷100ml攪拌10min，分層，水相用二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有機(jī)相，減壓濃縮。硅膠柱層析(展開(kāi)劑：二氯甲烷：異丙醇＝4：1)得白色固體6.7g，即為2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酰胺，收率31.9％，純度97.1％，同時(shí)分離得到6.5g 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯甲酸、2.6g 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氫-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-5-氟苯胺。

以上所述實(shí)施例的各技術(shù)特征可以進(jìn)行任意的組合，為使描述簡(jiǎn)潔，未對(duì)上述實(shí)施例中的各個(gè)技術(shù)特征所有可能的組合都進(jìn)行描述，然而，只要這些技術(shù)特征的組合不存在矛盾，都應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是本說(shuō)明書(shū)記載的范圍。

以上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并不能因此而理解為對(duì)發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。