本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

7-氨基-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸（7-AMCA）是生產(chǎn)頭孢泊肟酯的母核。文獻(xiàn)報(bào)道的制備方法包括：

1、從7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）出發(fā)，硫酸單甲酯作溶劑，硫酸作為質(zhì)子酸或路易絲酸如三氟化硼作為酸性介質(zhì)，甲醇，三甲氧基硼作為甲氧基供給劑來反應(yīng)制備，也可用甲醇和硼酸三甲酯作為甲氧基供給劑，或者使用7位保護(hù)基，堿性條件下去除甲?；x用氯化鈣做為甲基化催化劑來制備。

2、從7-氨基-3-羥甲基-4-頭孢烷酸（D-7-ACA）出發(fā)，用四氟硼酸二碳翁來選擇性甲醚化制備。

3、以7-苯乙酰氨基-3-溴甲基-4-頭孢烯酸對(duì)甲氧基芐酯為原料，利用甲醇質(zhì)子做甲基化反應(yīng)，選用有機(jī)強(qiáng)堿DBU作為縮合劑，利用五氯化磷吡啶去除保護(hù)基。

第3條制備路線原料不易得，反應(yīng)步驟長(zhǎng)，雜質(zhì)偏大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，第2條路線，原料易得，但四氟硼酸二碳翁制備困難，后續(xù)產(chǎn)品分離有難度，也不適合工業(yè)化生產(chǎn)，第1條路線，以7-ACA為起始原料，原料易得，以三氟化硼溶劑復(fù)合物或硼酸三甲酯作為酸催化劑，通過甲基化獲得7-AMCA的路線更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

在以7-ACA為起始原料制備7-AMCA過程中，首先需要7-ACA和三氟化硼溶劑復(fù)合物或與硼酸三甲酯在酸性介質(zhì)中反應(yīng)，加入甲醇進(jìn)行甲氧基化反應(yīng)，通過除鹽或萃取過程，先得到7-AMCA 粗品，粗品再用鹽酸溶解，脫色后，再用氨水結(jié)晶，得到精制后的7-AMCA。

在以7-ACA為起始原料制備7-AMCA，現(xiàn)有路線A為使用硼酸三甲酯和甲醇及有機(jī)強(qiáng)酸作為反應(yīng)體系，反應(yīng)完畢后，加入碳酸鈉中和，過濾析出的硼酸鈉鹽，濾液加入丙酮后，用氨水調(diào)節(jié)pH析晶，然后再用鹽酸溶解，精制，此路線反應(yīng)過程產(chǎn)生的雜質(zhì)內(nèi)酯偏大，精制后難以去除干凈，同時(shí)體系酸性過強(qiáng)，雜質(zhì)去乙?；?-ACA（D-7-ACA）增加。精制后產(chǎn)品純度達(dá)不到要求。現(xiàn)有路線B用三氟化硼環(huán)丁砜和甲醇作為反應(yīng)體系，加入7-ACA進(jìn)行甲氧基化反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，水相用三乙胺調(diào)節(jié)pH結(jié)晶 ，得到粗品，再用酸溶解，氨水結(jié)晶，得到精品7-AMCA。此路線三氟化硼環(huán)丁砜含量不穩(wěn)定，難以達(dá)到有效濃度，需要在反應(yīng)過程中，補(bǔ)加三氟化硼氣體，反應(yīng)終點(diǎn)難以到達(dá)，同時(shí)與路線A一樣，反應(yīng)過程因放熱劇烈，雜質(zhì)內(nèi)酯增加明顯，產(chǎn)品收率低，精制后雜質(zhì)內(nèi)酯仍有殘留，難以獲得高純度7-AMCA。

路線A 反應(yīng)路線和產(chǎn)生的主要雜質(zhì)如下：

綜上所述，已知的從7-ACA原料出發(fā)制備7-AMCA過程中均存在雜質(zhì)控制問題，為了克服從7-ACA出發(fā)制備7-AMCA過程中所存在的問題，有必要對(duì)其進(jìn)行深入研究。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種7-氨基-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的制備方法，該方法產(chǎn)品純度高，雜質(zhì)低，操作簡(jiǎn)便，減少了精制步驟，降低了生產(chǎn)成本，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：一種7-氨基-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的制備方法，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，7-氨基頭孢烷酸、硅烷試劑、催化劑咪唑，在水溶性有機(jī)溶劑中，30-35℃攪拌0.5-2h；然后降溫至0-5℃，加入甲基磺酸，硼酸三甲酯和甲醇，控溫在0-5℃進(jìn)行甲氧基化反應(yīng)，得到7-氨基-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸；硅烷試劑為六甲基二硅胺烷，三甲基氯硅烷，N,O-雙三甲基硅基乙酰胺或二甲基二甲氧基硅烷。

優(yōu)選的，硅烷試劑為六甲基二硅胺烷或N,O-雙三甲基硅基乙酰胺。

優(yōu)選的，7-氨基頭孢烷酸、硅烷試劑、硼酸三甲酯、甲醇的物質(zhì)的量之比為1：0.1-0.55：1.8-2.4：2.0-2.5；催化劑咪唑的質(zhì)量為7-氨基頭孢烷酸質(zhì)量的1%-1.5%。

進(jìn)一步優(yōu)選的，7-氨基頭孢烷酸、硅烷試劑、硼酸三甲酯、甲醇的物質(zhì)的量之比為1：0.1：2.2：2.3；催化劑咪唑的質(zhì)量為7-氨基頭孢烷酸質(zhì)量的1.333%。

優(yōu)選的，降溫至0-5℃，加入甲基磺酸，硼酸三甲酯和甲醇，攪拌均勻后，滴加入剩余的硼酸三甲酯和剩余的甲醇的混合液，控溫在0-5℃進(jìn)行甲氧基化反應(yīng)；剩余的硼酸三甲酯的重量與初始硼酸三甲酯投料重量相同，剩余的甲醇的重量與初始甲醇投料重量相同。

優(yōu)選的，7-氨基頭孢烷酸與甲基磺酸的物質(zhì)的量之比為1：12-18。

進(jìn)一步優(yōu)選的，7-氨基頭孢烷酸與甲基磺酸的物質(zhì)的量之比為1：15。

優(yōu)選的，水溶性有機(jī)溶劑為二氧六環(huán)，二甲基亞砜或環(huán)丁砜。

進(jìn)一步優(yōu)選的，水溶性有機(jī)溶劑的毫升數(shù)與7-氨基頭孢烷酸的克數(shù)比為4-8：1。

更進(jìn)一步優(yōu)選的，水溶性有機(jī)溶劑的毫升數(shù)與7-氨基頭孢烷酸的克數(shù)比為6:1。

優(yōu)選的，甲氧基化反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，加水，過濾除固體后，濾液用堿調(diào)節(jié)pH，至結(jié)晶析出，過濾，洗滌，干燥得7-氨基-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。

進(jìn)一步優(yōu)選的，堿為氨水，三乙胺，二甲胺或其他與酸成鹽后易溶于水的堿，濾液用堿調(diào)節(jié)pH至3.0-3.5。

進(jìn)一步優(yōu)選的，甲氧基化反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，將體系降溫至-12～-8℃，加入0～5℃的水，控溫0-5℃，攪拌，過濾除固體硼酸后，濾液用活性碳脫色；0～5℃，濾液用堿調(diào)節(jié)pH，至結(jié)晶析出，0～5℃養(yǎng)晶，過濾，濾餅分別用0～5℃水、0～5℃甲醇洗滌，干燥得7-氨基-3-甲氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸。

采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于：

（1）本發(fā)明制備方法不同于現(xiàn)有已知的生產(chǎn)方法，加入硅烷試劑后，再進(jìn)行甲基化反應(yīng)，在反應(yīng)過程中，脫乙酰水解反應(yīng)受到抑制，內(nèi)酯生成反應(yīng)受到抑制，反應(yīng)雜質(zhì)低，不用精制即可制備高純度頭孢泊肟母核7-AMCA；

（2）本發(fā)明制備方法中，咪唑的加入，可以縮短反應(yīng)時(shí)間，使反應(yīng)易于進(jìn)行；

（3）本發(fā)明制備方法中，分兩次加入硼酸三甲酯和甲醇，反應(yīng)雜質(zhì)低，不用精制即可制備高純度頭孢泊肟母核7-AMCA；

（4）本發(fā)明制備過程原料易得，生產(chǎn)成本低，操作方法簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度高，雜質(zhì)低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

為了更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施例作進(jìn)一步的說明，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。

實(shí)施例1：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶中加入300ml二甲基亞砜，加入60g(0.22mol)7-ACA，控溫在30-35℃，咪唑0.8g，加入六甲基二硅胺烷17.75g(0.11mol)，加完攪拌60分鐘，抽真空30分鐘除去產(chǎn)生的氨氣，然后降溫至0-5℃，加入23.5g（0.23mol）硼酸三甲酯，8.3g(0.26mol)甲醇，再加入317.1g（3.3mol）甲磺酸，慢慢滴加23.5g(0.23mol)硼酸三甲酯和8.3g（0.26mol）甲醇組成的混合物，加料時(shí)間60min；加完后，控溫在0-5℃，反應(yīng)2～3小時(shí)；2小時(shí)后取樣，測(cè)7-ACA殘留，HPLC峰面積歸一法≤0.5%，將體系降溫至-10℃；冷卻好的90ml冷水（0～3℃）滴入體系，滴加完畢，控溫0-5℃，攪拌30min，過濾，濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶瓶中；濾餅不用洗滌，抽干即可回收固體，濾液用活性碳脫色后，0～5℃將事先配好的5%的氨水溶液滴加入體系，調(diào)節(jié)pH＝3.0-3.5，0～5℃養(yǎng)晶60min，用冷水（0～3℃）100ml洗滌，冷甲醇（0～3℃）100ml洗滌，甩干40℃真空干燥，得40g(0.164mol) 類白色固體7-AMCA，收率0.745；質(zhì)量指標(biāo)：HPLC 99.1%，D-7-ACA 0.19%，7-ADCA 0.25%，7-ACA內(nèi)酯0.18%，7-ACA 0.08%，最大未知單雜0.2%。

實(shí)施例2：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶中加入300ml二氧六環(huán)，加入60g(0.22mol)7-ACA，控溫在30-35℃，咪唑0.8g，加入六甲基二硅胺烷17.75g(0.11mol)，加完攪拌60分鐘，抽真空30分鐘除去產(chǎn)生的氨氣，然后降溫至0-5℃，加入23.5g（0.23mol）硼酸三甲酯，8.3g(0.26mol)甲醇，再加入317.1g（3.3mol）甲磺酸，慢慢滴加23.5g(0.23mol)硼酸三甲酯和8.3g（0.26mol）甲醇組成的混合物，加料時(shí)間60min；加完后，控溫在0-5℃，反應(yīng)2～3小時(shí)；2小時(shí)后取樣，測(cè)7-ACA殘留，HPLC峰面積歸一法≤0.5%；將體系降溫至-10℃；冷卻好的90ml冷水（0～5℃）滴入體系，滴加完畢，控溫0-5℃，攪拌30min；過濾，濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶瓶中；濾餅不用洗滌，抽干即可回收固體，濾液用活性碳脫色后，0～5℃將事先配好的5%的氨水溶液滴加入體系，調(diào)節(jié)pH＝3.0-3.5；0～5℃養(yǎng)晶60min；用冷水（0～5℃）100ml洗滌，冷甲醇（0～5℃）100ml洗滌，甩干40℃真空干燥，得36g(0.147mol) 類白色固體7-AMCA，收率0.67；質(zhì)量指標(biāo)：HPLC 99.01%，D-7-ACA 0.20%，7-ADCA 0.25%，7-ACA內(nèi)酯0.15%，7-ACA 0.09%，最大未知單雜0.25%。

實(shí)施例3：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶中加入300ml二甲基亞砜，加入60g(0.22mol)7-ACA，控溫在30-35℃，咪唑0.8g，加入N，O-雙三甲基硅基乙酰胺22.38g(0.11mol)，加完攪拌60分鐘，然后降溫至0-5℃，加入23.5g（0.23mol）硼酸三甲酯，8.3g(0.26mol)甲醇，再加入317.1g（3.3mol）甲磺酸，慢慢滴加23.5g(0.23mol)硼酸三甲酯和8.3g（0.26mol）甲醇組成的混合物，加料時(shí)間為60min；加完后，控溫在0-5℃，反應(yīng)2～3小時(shí)；2小時(shí)后取樣，測(cè)7-ACA殘留，HPLC峰面積歸一法≤0.5%；將體系降溫至-10℃；冷卻好的90ml冷水（0～5℃）滴入體系，滴加完畢，控溫0-5℃，攪拌30min；過濾，濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶瓶中；濾餅不用洗滌，抽干即可回收固體，濾液用活性碳脫色后，0～5℃將事先配好的5%的氨水溶液加入體系，調(diào)節(jié)pH＝3.0-3.5；0～5℃養(yǎng)晶60min；用冷水（0～5℃）100ml洗滌，冷甲醇（0～5℃）100ml洗滌，甩干40℃真空干燥，得42g(0.172mol) 類白色固體7-AMCA，收率0.78；質(zhì)量指標(biāo)：HPLC 99.2%，D-7-ACA 0.16%，7-ADCA 0.25%，7-ACA內(nèi)酯0.12%，7-ACA 0.07%，最大未知單雜0.20%。

實(shí)施例4：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶中加入300ml二氧六環(huán)，加入60g(0.22mol)7-ACA，控溫在30-35℃，咪唑0.8g，加入N，O-雙三甲基硅基乙酰胺22.38g(0.11mol)，加完攪拌60分鐘，然后降溫至0-5℃，加入23.5g（0.23mol）硼酸三甲酯，8.3g(0.26mol)甲醇，再加入317.1g（3.3mol）甲磺酸，慢慢滴加23.5g(0.23mol)硼酸三甲酯和8.3g（0.26mol）甲醇組成的混合物，加料時(shí)間60min；加完后，控溫在0-5℃，反應(yīng)2～3小時(shí)；2小時(shí)后取樣，測(cè)7-ACA殘留，HPLC峰面積歸一法≤0.5%；將體系降溫至-10℃；冷卻好的90ml冷水（0～5℃）滴入體系，滴加完畢，控溫0-5℃，攪拌30min；過濾，濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶瓶中；濾餅不用洗滌，抽干即可回收固體，濾液用活性碳脫色后，0～5℃將三乙胺加入體系，調(diào)節(jié)pH＝3.0-3.5；0～5℃養(yǎng)晶60min；用冷水（0～5℃）100ml洗滌，冷甲醇（0～5℃）100ml洗滌，甩干40℃真空干燥，得37g(0.151mol) 類白色固體7-AMCA，收率0.686；質(zhì)量指標(biāo)：HPLC 99.0%，D-7-ACA 0.19%，7-ADCA 0.25%，7-ACA內(nèi)酯0.20%，7-ACA 0.10%，最大未知單雜0.25%。

實(shí)施例5：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶中加入300ml環(huán)丁砜，加入60g(0.22mol)7-ACA，控溫在30-35℃，咪唑0.8g，加入六甲基二硅胺烷17.75g(0.11mol)，加完攪拌60分鐘，抽真空30分鐘除去產(chǎn)生的氨氣，然后降溫至0-5℃，加入23.5g（0.23mol）硼酸三甲酯，8.3g(0.26mol)甲醇，再加入317.1g（3.3mol）甲磺酸，慢慢滴加23.5g(0.23mol)硼酸三甲酯和8.3g（0.26mol）甲醇組成的混合物，加料時(shí)間60min；加完后，控溫在0-5℃，反應(yīng)2～3小時(shí)；2小時(shí)后取樣，測(cè)7-ACA殘留，HPLC峰面積歸一法≤0.5%；將體系降溫至-10℃；冷卻好的90ml冷水（0～5℃）滴入體系，滴加完畢，控溫0-5℃，攪拌30min；過濾，濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶瓶中；濾餅不用洗滌，抽干即可回收固體，濾液用活性碳脫色后，0～5℃將三乙胺加入體系，調(diào)節(jié)pH＝3.0-3.5；0～5℃養(yǎng)晶60min；用冷水（0～5℃）100ml洗滌，冷甲醇（0～5℃）100ml洗滌，甩干40℃真空干燥，得37.98g(0.155mol) 類白色固體7-AMCA，收率0.70；質(zhì)量指標(biāo)：HPLC 99.0%，D-7-ACA 0.19%，7-ADCA 0.25%，7-ACA內(nèi)酯0.22%，7-ACA 0.07%，最大未知單雜0.23%。

實(shí)施例6：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶中加入360ml二甲基亞砜，加入60g(0.22mol)7-ACA，控溫在30-35℃，咪唑0.8g，加入六甲基二硅胺烷3.55g(0.022mol)，加完攪拌60分鐘，抽真空30分鐘除去產(chǎn)生的氨氣，然后降溫至0-5℃，加入25.15g（0.242mol）硼酸三甲酯，8.11g(0.253mol)甲醇，再加入317.1g（3.3mol）甲磺酸，慢慢滴加25.15g (0.242mol)硼酸三甲酯和8.11g（0.253mol）甲醇組成的混合物，加料時(shí)間60min；加完后，控溫在0-5℃，反應(yīng)2～3小時(shí)；2小時(shí)后取樣，測(cè)7-ACA殘留，HPLC峰面積歸一法≤0.5%，將體系降溫至-10℃；冷卻好的90ml冷水（0～3℃）滴入體系，滴加完畢，控溫0-5℃，攪拌30min，過濾，濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶瓶中；濾餅不用洗滌，抽干即可回收固體，濾液用活性碳脫色后，0～5℃將事先配好的5%的氨水溶液滴加入體系，調(diào)節(jié)pH＝3.0-3.5，0～5℃養(yǎng)晶60min，用冷水（0～3℃）100ml洗滌，冷甲醇（0～3℃）100ml洗滌，甩干40℃真空干燥，得43g( 0.176 mol) 類白色固體7-AMCA，收率 0.80；質(zhì)量指標(biāo)：HPLC 99.2%，D-7-ACA 0.15%，7-ADCA 0.20%，7-ACA內(nèi)酯0.18%，7-ACA 0.06%，最大未知單雜0.18%。

實(shí)施例7：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶中加入240ml二氧六環(huán)，加入60g(0.22mol)7-ACA，控溫在30-35℃，咪唑0.6g，加入三甲基氯硅烷13.15g(0.121mol)，加完攪拌2h，抽真空30分鐘除去產(chǎn)生的酸氣，然后降溫至0-5℃，加入20.58g（0.198mol）硼酸三甲酯，8.81g(0.275mol)甲醇，再加入380.6g（3.96mol）甲磺酸，慢慢滴加20.58g（0.198mol）硼酸三甲酯和8.81g（0.275mol）甲醇組成的混合物，加料時(shí)間60min；加完后，控溫在0-5℃，反應(yīng)2～3小時(shí)；2小時(shí)后取樣，測(cè)7-ACA殘留，HPLC峰面積歸一法≤0.5%，將體系降溫至-12℃；冷卻好的90ml冷水（0～3℃）滴入體系，滴加完畢，控溫0-5℃，攪拌30min，過濾，濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶瓶中；濾餅不用洗滌，抽干即可回收固體，濾液用活性碳脫色后，0～5℃將二甲胺加入體系，調(diào)節(jié)pH＝3.0-3.5，0～5℃養(yǎng)晶60min，用冷水（0～3℃）100ml洗滌，冷甲醇（0～3℃）100ml洗滌，甩干40℃真空干燥，得36.5g(0.149mol) 類白色固體7-AMCA，收率0.68；質(zhì)量指標(biāo)：HPLC 99.0%，D-7-ACA 0.2%，7-ADCA 0.22%，7-ACA內(nèi)酯0.2%，7-ACA 0.09%，最大未知單雜0.26%。

實(shí)施例8：

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在反應(yīng)瓶中加入480ml環(huán)丁砜，加入60g(0.22mol)7-ACA，控溫在30-35℃，咪唑0.9g，加入二甲基二甲氧基硅烷5.29g(0.044mol)，加完攪拌0.5h，然后降溫至0-5℃，加入27.43g（0.264mol）硼酸三甲酯，7.05g(0.22mol)甲醇，再加入253.7g（2.64mol）甲磺酸，慢慢滴加27.43g（0.264mol）硼酸三甲酯和7.05g(0.22mol）甲醇組成的混合物，加料時(shí)間60min；加完后，控溫在0-5℃，反應(yīng)2～3小時(shí)；2小時(shí)后取樣，測(cè)7-ACA殘留，HPLC峰面積歸一法≤0.5%，將體系降溫至-8℃；冷卻好的90ml冷水（0～3℃）滴入體系，滴加完畢，控溫0-5℃，攪拌30min，過濾，濾液轉(zhuǎn)移至結(jié)晶瓶中；濾餅不用洗滌，抽干即可回收固體，濾液用活性碳脫色后，0～5℃將事先配好的5%的氨水溶液滴加入體系，調(diào)節(jié)pH＝3.0-3.5，0～5℃養(yǎng)晶60min，用冷水（0～3℃）100ml洗滌，冷甲醇（0～3℃）100ml洗滌，甩干40℃真空干燥，得39g(0.16mol) 類白色固體7-AMCA，收率0.726；質(zhì)量指標(biāo)：HPLC 99.1%，D-7-ACA 0.2%，7-ADCA 0.22%，7-ACA內(nèi)酯0.18%，7-ACA 0.09%，最大未知單雜 0.25%。

以上所述是本發(fā)明的具體實(shí)施例及所運(yùn)用的技術(shù)原理，在閱讀了本發(fā)明的上述內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明做各種修改而不背離本發(fā)明的精神和范圍，這些等同形式的修改同樣落在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。