本發(fā)明涉及嵌段共聚物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種高生物相容性的三嵌段共聚物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

植入式生物傳感器是指一種可以被部分或者全部植入人體的傳感器設(shè)備，其可以在不需要外加試劑和預(yù)先分離處理體液或血液的條件下測(cè)定目標(biāo)分析物分子的含量。植入式生物傳感器的優(yōu)點(diǎn)是可以連續(xù)性地測(cè)定體內(nèi)某些隨時(shí)間變化的重要生理和病理參數(shù)，比如血氧，血糖，病毒抗體等，從而更直接地反映被測(cè)對(duì)象的體征因環(huán)境變化、體力活動(dòng)、飲食和藥物而產(chǎn)生的變化。通常來(lái)講，植入式傳感器的感應(yīng)部分需要與組織內(nèi)的被分析物產(chǎn)生某種互動(dòng)才可以檢測(cè)到被分析物的存在，因此，植入式生物傳感器與植入組織的互動(dòng)可控性代表了植入式傳感技術(shù)的主要特點(diǎn)和技術(shù)難度。由于人體內(nèi)部環(huán)境，尤其是微觀生物環(huán)境異常復(fù)雜，目前人類對(duì)植入式傳感器與植入組織之間的相互作用了解有限。例如植入傳感器的表面物質(zhì)與人體成分的差異性會(huì)引發(fā)人體的異體排斥反應(yīng)機(jī)制，從而生成一層主要由纖維蛋白組成的生物隔離層。隔離層會(huì)造成傳感器與植入組織隔絕，使傳感器與組織液的分子滲透和交換受到阻礙，傳感器對(duì)分析物濃度的檢測(cè)將失去準(zhǔn)確性。因此如何減少異物排斥反應(yīng)，提高傳感器的生物相容性是提高傳感器準(zhǔn)確性和使用壽命的關(guān)鍵，這通常是由在傳感器與組織接觸的表面增加一層高生物相容性的薄膜來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

生物相容性滲透膜對(duì)其成分有非常高的技術(shù)性要求，例如極低的細(xì)胞毒性，良好的親水性和生物相容性，對(duì)目標(biāo)分析物適當(dāng)?shù)臐B透擴(kuò)散性能和對(duì)潛在干擾物的阻隔性能，以及在給定的使用時(shí)間內(nèi)耐水解，耐熱和對(duì)其他降解機(jī)制的抗性等等。同時(shí)由于生產(chǎn)、運(yùn)送和貯藏的要求，還需要該材料具有穩(wěn)定的化學(xué)分子結(jié)構(gòu)，使其在被使用之前的較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定的性質(zhì)。因此，目前的生物相容性滲透膜的選擇非常有限。目前，此類滲透膜多采用聚乙二醇，聚(2-甲基丙烯酸羥乙酯)等被普遍認(rèn)可的高生物相容性多聚物或其混合物制成，但多數(shù)對(duì)滲透擴(kuò)散的可控性較差且耐水耐熱性差，會(huì)受周圍環(huán)境的影響產(chǎn)生性質(zhì)變化，因而不利于生產(chǎn)和長(zhǎng)期貯藏。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的是提供一種高生物相容性的三嵌段共聚物及其制備方法和應(yīng)用，以解決現(xiàn)有技術(shù)的不足。

本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種高生物相容性的三嵌段共聚物，該三嵌段共聚物的通式為A-b-B-b-C，其中，A、B、C為嵌段結(jié)構(gòu)，b為嵌段擴(kuò)鏈劑，A代表高親水性的軟段材料，為聚乙二醇、聚丙二醇、聚醚胺中至少一種構(gòu)成的嵌段；B代表剛性高疏水性的硬段材料，為聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯中至少一種構(gòu)成的嵌段；C代表柔性多聚物，為聚二甲基硅氧烷、聚(甲基丙烯酸-2-羥乙酯)中至少一種構(gòu)成的嵌段。

進(jìn)一步地，b為異氰酸酯類擴(kuò)鏈劑，包括二苯基甲烷二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯、二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯中的一種或多種。

進(jìn)一步地，A嵌段的數(shù)均分子量在200-10000；B嵌段的數(shù)均分子量在1000-20000；C嵌段的數(shù)均分子量在1000-20000。

進(jìn)一步地，三類嵌段和嵌段擴(kuò)鏈劑的質(zhì)量份數(shù)如下：A嵌段為1-10份，B嵌段為1-5份，C嵌段為1-5份，嵌段擴(kuò)鏈劑的重量比例為1-3份。

進(jìn)一步地，A-b,B-b,C-b之間通過(guò)脲或氨基甲酸酯基共價(jià)鍵連接。

上述高生物相容性的三嵌段共聚物的制備方法，包括如下步驟：

步驟一、將高親水性的軟段材料、剛性高疏水性的硬段材料、柔性多聚物，加入到有機(jī)溶劑中，在30-45℃下混合均勻；

步驟二、向步驟一的混合溶液中加入催化劑，并逐滴加入嵌段擴(kuò)鏈劑，升溫至55-70℃，反應(yīng)12-20h；

步驟三、向步驟二的反應(yīng)溶液中添加去離子水，反應(yīng)12h-18h；

步驟四、冷卻后，將反應(yīng)產(chǎn)物沖洗、過(guò)濾、干燥，得到所述的三嵌段共聚物。

進(jìn)一步地，步驟一的有機(jī)溶劑包括四氫呋喃或異丁醇，有機(jī)溶劑的體積和高親水性的軟段材料、剛性高疏水性的硬段材料、柔性多聚物總質(zhì)量比為2-10ml:1g。

進(jìn)一步地，步驟二的催化劑包括三乙烯二胺或者二丁基二異辛酸錫。

進(jìn)一步地，步驟三的去離子水的體積和高親水性的軟段材料、剛性高疏水性的硬段材料、柔性多聚物總質(zhì)量比為1-10ml:1g。

上述高生物相容性的三嵌段共聚物在制備植入式生物傳感器生物相容性滲透膜中的應(yīng)用。

本發(fā)明的有益效果：

1、本發(fā)明結(jié)合了三種類型的單一多聚分子的優(yōu)點(diǎn)使得其嵌段共聚物具有可調(diào)節(jié)滲透率，可調(diào)節(jié)物理性能和較好的水解穩(wěn)定性和耐熱穩(wěn)定性等特性，與將三類多聚分子簡(jiǎn)單混合相比，使用二異氰酸酯類等異氰酸酯類擴(kuò)鏈劑將它們通過(guò)擴(kuò)鏈反應(yīng)結(jié)合可防止成膜過(guò)程中出現(xiàn)的微相位分離現(xiàn)象。

2、本發(fā)明三嵌段共聚物成膜后其物理化學(xué)性質(zhì)更穩(wěn)定，比單純的聚醚類和聚酯類聚氨酯耐水解耐熱性能更好。

3、由于第二類硬段嵌段的存在，成膜后的共聚物分子不易發(fā)生因分子排列重組而造成的薄膜表面性質(zhì)變化，尤其是親水性的變化。

4、該多嵌段共聚物的親水性，滲透性能和物理強(qiáng)度可以通過(guò)調(diào)節(jié)每種嵌段在材料中的百分比實(shí)現(xiàn)連續(xù)調(diào)節(jié)。

附圖說(shuō)明

圖1為耐水解性能比較。

圖2為耐熱性能比較。

圖3為薄膜表面親水性接觸角度貯藏穩(wěn)定性比較。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明做更進(jìn)一步地解釋。下列實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，但并不用來(lái)限定本發(fā)明的實(shí)施范圍。

一種高生物相容性的三嵌段共聚物，該三嵌段共聚物的通式為A-b-B-b-C，其中，A、B、C為嵌段結(jié)構(gòu)，b為嵌段擴(kuò)鏈劑，A-b,B-b,C-b之間通過(guò)脲或氨基甲酸酯基共價(jià)鍵連接。A代表高親水性的軟段材料，為聚乙二醇、聚丙二醇、聚醚胺中至少一種構(gòu)成的嵌段，該類嵌段具有良好的水溶性，可以讓目標(biāo)分析物分子自由滲透。B代表剛性高疏水性的硬段材料，為聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯中至少一種構(gòu)成的嵌段，該類嵌段提供了必要的物理強(qiáng)度和耐熱耐水解的性能，使?jié)B透膜的穩(wěn)定性更佳。C代表柔性多聚物，為聚二甲基硅氧烷、聚(甲基丙烯酸-2-羥乙酯)中至少一種構(gòu)成的嵌段，這類嵌段起到了一定的過(guò)渡作用使得前兩類嵌段在混合和成膜時(shí)不易發(fā)生微相分離。A嵌段的數(shù)均分子量在200-10000；B嵌段的數(shù)均分子量在1000-20000；C嵌段的數(shù)均分子量在1000-20000。b代表嵌段擴(kuò)鏈劑，為異氰酸酯類擴(kuò)鏈劑，包括二苯基甲烷二異氰酸酯、六亞甲基二異氰酸酯、二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯中的一種或多種。嵌段與嵌段之間由異氰酸酯類擴(kuò)鏈劑通過(guò)擴(kuò)鏈機(jī)制連接，從而生成穩(wěn)定的聚氨酯或者聚脲類多嵌段共聚物。三類嵌段和嵌段擴(kuò)鏈劑的質(zhì)量份數(shù)如下：A嵌段為1-10份，B嵌段為1-5份，C嵌段為1-5份，嵌段擴(kuò)鏈劑的重量比例為1-3份。

上述高生物相容性的三嵌段共聚物的制備方法，包括如下步驟：

步驟一、將高親水性的軟段材料、剛性高疏水性的硬段材料、柔性多聚物，加入到有機(jī)溶劑中，在30-45℃下混合均勻；有機(jī)溶劑包括四氫呋喃或異丁醇，有機(jī)溶劑的體積和高親水性的軟段材料、剛性高疏水性的硬段材料、柔性多聚物總質(zhì)量比為2-10ml:1g。

步驟二、向步驟一的混合溶液中加入催化劑，并逐滴加入嵌段擴(kuò)鏈劑，升溫至55-70℃，反應(yīng)12-20h；催化劑包括三乙烯二胺或者二丁基二異辛酸錫。

步驟三、向步驟二的反應(yīng)溶液中添加去離子水，反應(yīng)12h-18h；去離子水的體積和高親水性的軟段材料、剛性高疏水性的硬段材料、柔性多聚物總質(zhì)量比為1-10ml:1g。

步驟四、冷卻后，將反應(yīng)產(chǎn)物沖洗、過(guò)濾、干燥，得到所述的三嵌段共聚物。

上述高生物相容性的三嵌段共聚物在制備植入式生物傳感器生物相容性滲透膜中的應(yīng)用。制備的滲透膜擁有高度可控的小分子滲透率，良好的耐水耐熱性和可調(diào)節(jié)的親水性和生物相容性，這主要是由含有兩性分子的多嵌段共聚脲或者聚氨酯來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

實(shí)施例1

原料：聚醚胺，數(shù)均分子量1000，質(zhì)量為25g；聚碳酸酯二元醇，數(shù)均分子量5000，質(zhì)量為10g；二氨基封端聚二甲基硅氧烷，數(shù)均分子量5000，質(zhì)量為15g；四氫呋喃，100ml；二苯基甲烷二異氰酸酯，質(zhì)量為12g；去離子水50ml。

步驟一、將聚醚胺、聚碳酸酯二元醇、二氨基封端聚二甲基硅氧烷，加入到四氫呋喃中，在40℃下混合均勻。

步驟二、向步驟一的混合溶液中加入三乙烯二胺，并逐滴加入二苯基甲烷二異氰酸酯，升溫至65℃，反應(yīng)12h。

步驟三、向步驟二的反應(yīng)溶液中添加去離子水，反應(yīng)12h。

步驟四、冷卻后，將反應(yīng)產(chǎn)物沖洗、過(guò)濾、干燥，得到所述的三嵌段共聚物。

實(shí)施例2

原料：氨基封端聚乙二醇，數(shù)均分子量2000，質(zhì)量為20g；聚碳酸酯二元醇，數(shù)均分子量2000，質(zhì)量為15g；聚甲基丙烯酸甲酯，數(shù)均分子量2000，質(zhì)量為15g；二氨基封端聚二甲基硅氧烷，數(shù)均分子量8000，質(zhì)量為15g；四氫呋喃，500ml；3g二苯基甲烷二異氰酸酯和9g二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯；去離子水500ml。

步驟一、將氨基封端聚乙二醇、聚碳酸酯二元醇、聚甲基丙烯酸甲酯、二氨基封端聚二甲基硅氧烷，加入到四氫呋喃中，在30℃下混合均勻。

步驟二、向步驟一的混合溶液中加入三乙烯二胺，并逐滴加入二苯基甲烷二異氰酸酯和二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯的混合液，升溫至55℃，反應(yīng)14h。

步驟三、向步驟二的反應(yīng)溶液中添加去離子水，反應(yīng)18h。

步驟四、冷卻后，將反應(yīng)產(chǎn)物沖洗、過(guò)濾、干燥，得到所述的三嵌段共聚物。

實(shí)施例3

原料：氨基封端聚丙二醇，分子量500，質(zhì)量15g；聚醚胺，分子量600，質(zhì)量10g；聚(雙酚A碳酸酯)，分子量為5000，質(zhì)量25g；二氨基封端聚二甲基硅氧烷，分子量為20000，質(zhì)量10g；聚(甲基丙烯酸-2-羥乙酯)，分子量為5000，質(zhì)量5g；異丁醇150ml；六亞甲基二異氰酸酯，質(zhì)量15g；去離子水150ml。

步驟一、將氨基封端聚丙二醇、聚醚胺、聚(雙酚A碳酸酯)、二氨基封端聚二甲基硅氧烷、聚(甲基丙烯酸-2-羥乙酯)，加入到異丁醇中，在35℃下混合均勻。

步驟二、向步驟一的混合溶液中加入二丁基二異辛酸錫，并逐滴加入六亞甲基二異氰酸酯，升溫至60℃，反應(yīng)16h。

步驟三、向步驟二的反應(yīng)溶液中添加去離子水，反應(yīng)14h。

步驟四、冷卻后，將反應(yīng)產(chǎn)物沖洗、過(guò)濾、干燥，得到所述的三嵌段共聚物。

實(shí)施例4

原料：氨基封端聚乙二醇，數(shù)均分子量10000，質(zhì)量30g；聚碳酸酯二元醇，數(shù)均分子量2000，質(zhì)量5g；聚甲基丙烯酸甲酯，數(shù)均分子量2000，質(zhì)量5g；聚(甲基丙烯酸-2-羥乙酯)，數(shù)均分子量20000，質(zhì)量15g；異丁醇600ml；二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯20g；去離子水300ml。

步驟一、將氨基封端聚乙二醇、聚碳酸酯二元醇、聚甲基丙烯酸甲酯、聚(甲基丙烯酸-2-羥乙酯)，加入到異丁醇中，在45℃下混合均勻。

步驟二、向步驟一的混合溶液中加入二丁基二異辛酸錫，并逐滴加入二環(huán)己基甲烷二異氰酸酯，升溫至70℃，反應(yīng)20h。

步驟三、向步驟二的反應(yīng)溶液中添加去離子水，反應(yīng)16h。

步驟四、冷卻后，將反應(yīng)產(chǎn)物沖洗、過(guò)濾、干燥，得到所述的三嵌段共聚物。

耐水解性能比較

將實(shí)施例1制備的三嵌段共聚物和聚(己二酸乙二醇酯)所制成的聚酯聚氨酯、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷所制成的聚醚聚氨酯分別制備成薄膜，進(jìn)行耐水解性能比較。薄膜制備過(guò)程如下：所測(cè)材料溶解于有機(jī)溶劑如四氫呋喃中，然后旋涂于玻璃片表面并加熱至40℃直至溶劑全部蒸發(fā)，使所測(cè)材料在玻璃表面形成薄膜。

將各樣本薄膜(每個(gè)樣本約0.1g)分別浸泡在10mL的0.1M氯化鈉溶液中，在室溫下(25℃)保存，在0、5、10、15、20、25天時(shí)取出樣本，用去離子水清洗并干燥，然后將樣本溶于有機(jī)溶劑如四氫呋喃，使用尺寸排阻色譜法(SEC)等方式測(cè)量其分子量分布并計(jì)算數(shù)均分子量。將計(jì)算得出的數(shù)均分子量與未浸泡過(guò)的樣本相比即得到“平均分子量/初始分子量”的比值，用百分比的形式表示。如圖1所示，聚酯類聚氨酯浸泡后其平均分子量顯著降低，表示其分子已部分分解，其耐水解性較差。實(shí)施例1所制備的新材料和聚醚類聚氨酯擁有較好的耐水解抗性。

耐熱性能比較

將實(shí)施例1制備的三嵌段共聚物和聚(己二酸乙二醇酯)所制成的聚酯聚氨酯、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷聚醚所制成的聚醚聚氨酯分別制備成薄膜，進(jìn)行耐熱性能比較。薄膜制備過(guò)程如下：所測(cè)材料溶解于有機(jī)溶劑如四氫呋喃中，然后旋涂于玻璃片表面并加熱至40℃直至溶劑全部蒸發(fā)，使所測(cè)材料在玻璃表面形成薄膜。

將各樣本薄膜(每個(gè)樣本約0.1g)放在玻璃質(zhì)培養(yǎng)皿中，放在60℃干燥箱內(nèi)保存，在0、5、10、15、20周后取出一個(gè)樣本，用去離子水清洗并干燥，然后將樣本溶于有機(jī)溶劑如四氫呋喃，使用尺寸排阻色譜法(SEC)等方式測(cè)量其分子量分布并計(jì)算數(shù)均分子量。將計(jì)算得出的數(shù)均分子量與未浸泡過(guò)的樣本相比即得到“平均分子量/初始分子量”的比值，用百分比的形式表示。

如圖2所示，聚醚類聚氨酯浸泡后其平均分子量顯著降低，表示其分子已因受熱氧化而部分分解，其耐熱性較差。實(shí)施例1所制備的新材料和聚脂類聚氨酯擁有較好的耐熱分解抗性。

薄膜表面親水性接觸角度貯藏穩(wěn)定性比較

新材料為實(shí)施例1制備的三嵌段共聚物和PEG+PDMS共混物、PEG+PDMS共聚物進(jìn)行薄膜表面親水性接觸角度比較。其中PEG+PDMS共混物是把聚乙二醇(PEG，僅含有A類嵌段的多聚物)和聚二甲基硅氧烷(PDMS，僅含有B類或者C類嵌段的多聚物)混合而制成的高分子材料，共聚物是把上述兩種均聚物通過(guò)聚合反應(yīng)生成聚脲或聚氨酯的雙嵌段高分子材料。

親水接觸角實(shí)驗(yàn)方法為把所測(cè)材料溶解于有機(jī)溶劑如四氫呋喃中，然后旋涂于玻璃片表面并加熱至40℃直至溶劑全部蒸發(fā)，使所測(cè)材料在玻璃表面形成薄膜，然后把薄膜樣本保存在室溫(約25℃)和室內(nèi)常規(guī)相對(duì)濕度(約20％-40％)中。定期(例如每個(gè)月)將樣本取出，在其上滴上一滴約0.05-0.1mL的去離子水，并使用接觸角分析儀測(cè)定水滴與薄膜表面形成的角度，角度越小說(shuō)明材料表面親水性越高。

如圖3所示，均聚物共混物和雙嵌段共聚物在放置一段時(shí)間后，其表面親水性有所降低，而實(shí)施例1中所制備的新材料的表面親水性比較穩(wěn)定，在室溫下保存6個(gè)月依然不會(huì)有很大的改變。