技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及6-5元稠合吡啶環(huán)化合物，涉及包含這類化合物的藥物組合物以及涉及它們?cè)谥委熤械挠猛?。本發(fā)明特別涉及6-5元稠合吡啶環(huán)化合物在治療布魯頓酪氨酸激酶(Bruton’sTyrosineKinase)(Btk)介導(dǎo)的病癥中的用途。
背景技術(shù)：
：：B淋巴細(xì)胞活化是產(chǎn)生適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵。非正常B淋巴細(xì)胞活化是許多自身免疫性疾病的特征，因此對(duì)這種免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)有益于治療。近來已證實(shí)B細(xì)胞療法在自身免疫性疾病中取得成功。到目前為止，用利妥昔單抗治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者(抗-CD20療法)仍是可接受的臨床療法。最近的臨床試驗(yàn)研究表明，用利妥昔單抗治療還改善復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化癥(RRMS)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者的疾病癥狀。這種成功證實(shí)未來在自身免疫性疾病中針對(duì)B細(xì)胞免疫性的療法的可能性。布魯頓酪氨酸激酶(Btk)是Tec家族非受體蛋白激酶，在B細(xì)胞和骨髓細(xì)胞中表達(dá)。已充分證實(shí)了Btk在由B細(xì)胞受體（BCR）和肥大細(xì)胞上的FcεR1的結(jié)合(engagement)而激活的信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的功能。此外，還提出了Btk在Toll樣受體信號(hào)傳導(dǎo)中作為下游靶標(biāo)的功能。人類Btk的功能突變導(dǎo)致稱為XLA的原發(fā)性免疫缺陷病，其特征為由祖-B細(xì)胞和前-B細(xì)胞階段之間的阻斷導(dǎo)致的B細(xì)胞發(fā)育缺陷。。這導(dǎo)致人類B淋巴細(xì)胞的幾乎完全缺乏，引起各類血清免疫球蛋白的顯著減少。這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了Btk在自身免疫性疾病中調(diào)節(jié)自身抗體生成的關(guān)鍵作用。此外，調(diào)節(jié)Btk可影響促炎性細(xì)胞因子和趨化因子自B細(xì)胞的BCR-誘導(dǎo)生成，表明Btk在治療自身免疫性疾病中的廣泛潛能。依據(jù)報(bào)道的Btk在FcεR-介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化中的調(diào)節(jié)作用，Btk抑制劑還可顯示在過敏反應(yīng)中的治療潛能[Gilfillan等人,ImmunologicalReviews288(2009),第149-169頁]。此外，還報(bào)道Btk與RANKL-誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化有關(guān)[Shinohara等人,Cell132(2008),第794-806頁]，因此也可用于治療骨吸收病癥。B細(xì)胞功能障礙起重要作用的其它疾病是B細(xì)胞惡性腫瘤。事實(shí)上抗-CD20療法在臨床可有效用于治療濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病[Lim等人,Haematologica,95(2010),第135-143頁]。已報(bào)道的Btk在調(diào)節(jié)B細(xì)胞增殖和凋亡中的作用也表明Btk抑制劑在治療B細(xì)胞淋巴瘤中的潛能。Btk抑制似乎與由于慢性活動(dòng)性BCR信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致的B細(xì)胞淋巴瘤特別相關(guān)[Davis等人,Nature,463(2010),第88-94頁]。已描述一些類型的6-5元稠合吡啶環(huán)化合物為激酶抑制劑，例如在WO2005097800和WO2007064993中已描述咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪化合物；在WO2005037836和WO2001019828中已描述咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物為IGF-1R酶抑制劑。一些報(bào)道的Btk抑制劑對(duì)Src-家族激酶是非選擇性的。由于對(duì)于Src-家族激酶的基因敲除（尤其是雙重和三重基因敲除）所報(bào)道的顯著不良反應(yīng)，這可視為禁止開發(fā)對(duì)Src-家族激酶非選擇性的Btk抑制劑。Lyn-缺乏且Fyn-缺乏小鼠顯示模擬人狼瘡性腎炎表型的自身免疫性。此外，F(xiàn)yn-缺乏小鼠也顯示顯著的神經(jīng)缺陷。Lyn基因敲除小鼠也顯示過敏樣表型，表明Lyn通過控制肥大細(xì)胞反應(yīng)性及變態(tài)反應(yīng)-相關(guān)的特性作為IgE-介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)的廣泛負(fù)調(diào)節(jié)劑[Odom等人,J.Exp.Med.,199(2004),第1491-1502頁]。此外，年老Lyn基因敲除小鼠患有嚴(yán)重的脾腫大(骨髓擴(kuò)張)和散布性單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞腫瘤[Harder等人,Immunity,15(2001),第603-615頁]。這些觀察結(jié)果與Lyn-缺乏小鼠中觀察到的超敏性B細(xì)胞、肥大細(xì)胞和骨髓細(xì)胞，以及Ig水平升高相一致。雌性Src基因敲除小鼠由于卵泡發(fā)育和排卵減少而不孕[Roby等人,Endocrine,26(2005),第169-176頁]。雙重基因敲除Src-/-Fyn-/-和Src-/-Yes-/-顯示對(duì)運(yùn)動(dòng)和呼吸產(chǎn)生作用的嚴(yán)重表型。三重基因敲除Src-/-Fyn-/-Yes-/-在第9.5天死亡[Klinghoffer等人,EMBOJ.,18(1999),第2459-2471頁]。對(duì)于雙重基因敲除Src-/-Hck-/-，三分之二的小鼠在出生時(shí)死亡，而存活的小鼠患有骨硬化病、髓外造血、貧血、白細(xì)胞減少癥[Lowell等人,Blood,87(1996),第1780-1792頁]。因此，同時(shí)抑制Src-家族激酶的多個(gè)或所有激酶的抑制劑可產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供6-5元稠合吡啶環(huán)化合物、包含這類化合物的藥物組合物以及它們?cè)谥委熤械挠猛?。本發(fā)明特別涉及6-5元稠合吡啶環(huán)化合物在治療布魯頓酪氨酸激酶(Btk)介導(dǎo)的病癥中的用途。更具體地，本發(fā)明提供式I的6-5元稠合吡啶環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在該式中，取代基定義為X是CH、N、O或S；Y是C(R6)、N、O或S；Z是CH、N或鍵；A是CH或N；B1是N或C(R7)；B2是N或C(R8)；B3是N或C(R9)；B4是N或C(R10)；R1是R11C(O)、R12S(O)、R13SO2或任選被R14取代的(1-6C)烷基；R2是H、(1-3C)烷基或(3-7C)環(huán)烷基；R3是H、(1-6C)烷基或(3-7C)環(huán)烷基)；或R2和R3與它們所連接的N和C原子一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)氟、羥基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基或氧代取代的(3-7C)雜環(huán)烷基；R4是H或(1-3C)烷基；R5是H、鹵素、氰基、(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基；R5的所有烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；或R5是(6-10C)芳基或(2-6C)雜環(huán)烷基；R6是H或(1-3C)烷基；或R5和R6可一起形成(3-7C)環(huán)烯基或(2-6C)雜環(huán)烯基；其各自任選被(1-3C)烷基或一個(gè)或多個(gè)鹵素取代；R7是H、鹵素或(1-3C)烷氧基；R8是氫或(1-3C)烷基；或R7和R8與它們所連接的碳原子一起形成(6-10C)芳基或(1-9C)雜芳基；R9是H、鹵素或(1-3C)烷氧基；R10是H、鹵素或(1-3C)烷氧基；R11獨(dú)立地選自(1-6C)烷基、(2-6C)烯基和(2-6C)炔基，各烷基、烯基或炔基任選被選自羥基、(1-4C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基、[(1-4C)烷基]氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、(1-3C)烷氧基、(3-7C)環(huán)烷氧基、(6-10C)芳基或(3-7C)雜環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；或R11是(1-3C)烷基-C(O)-S-(1-3C)烷基；或R11是任選被選自鹵素或氰基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的(1-5C)雜芳基；R12和R13獨(dú)立地選自(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，二者任選被選自羥基、(1-4C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基、[(1-4C)烷基]氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、(1-3C)烷氧基、(3-7C)環(huán)烷氧基、(6-10C)芳基或(3-7C)雜環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；或任選被選自鹵素或氰基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的(1-5C)雜芳基；R14獨(dú)立地選自鹵素、氰基、或(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，二者任選被選自羥基、(1-4C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基、[(1-4C)烷基]氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、(1-3C)烷氧基、(3-7C)環(huán)烷氧基、(6-10C)芳基、(1-5C)雜芳基或(3-7C)雜環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代；前提條件是：-X、Y、Z中的0-2個(gè)原子可同時(shí)為雜原子；-當(dāng)選自X、Y的一個(gè)原子是O或S時(shí)，則Z是鍵且選自X、Y的另一個(gè)原子不能是是O或S；-當(dāng)Z是C或N時(shí)，則Y是C(R6)或N且X是C或N；-B1、B2、B3和B4中的0-2個(gè)原子是N。本文所用的術(shù)語涉及以下：(1-2C)烷基是指具有1-2個(gè)碳原子的烷基，為甲基或乙基。(1-3C)烷基是指具有1-3個(gè)碳原子的支化或未支化的烷基，為甲基、乙基、丙基或異丙基。(1-4C)烷基是指具有1-4個(gè)碳原子的支化或未支化的烷基，為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，優(yōu)選(1-3C)烷基。(1-5C)烷基是指具有1-5個(gè)碳原子的支化或未支化的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和異戊基，優(yōu)選(1-4C)烷基。(1-6C)烷基是指具有1-6個(gè)碳原子的支化或未支化的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、正戊基和正己基。優(yōu)選(1-5C)烷基，最優(yōu)選(1-4C)烷基。(1-2C)烷氧基是指具有1-2個(gè)碳原子的烷氧基，烷基部分具有如前定義的相同含義。(1-3C)烷氧基是指具有1-3個(gè)碳原子的烷氧基，烷基部分具有如前定義的相同含義。優(yōu)選(1-2C)烷氧基。(1-4C)烷氧基是指具有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，烷基部分具有如前定義的相同含義。優(yōu)選(1-3C)烷氧基，最優(yōu)選(1-2C)烷氧基。(2-4C)烯基是指具有2-4個(gè)碳原子的支化或未支化的烯基，如乙烯基、2-丙烯基、異丁烯基或2-丁烯基。(2-6C)烯基是指具有2-6個(gè)碳原子的支化或未支化的烯基，如乙烯基、2-丁烯基和正戊烯基。優(yōu)選(2-4C)烯基。(2-4C)炔基是指具有2-4個(gè)碳原子的支化或未支化的炔基，如乙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基。(2-6C)炔基是指具有2-6個(gè)碳原子的支化或未支化的炔基，如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基、異戊炔基、異己炔基或正己炔基。優(yōu)選(2-4C)炔基。(3-6C)環(huán)烷基是指具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。(3-7C)環(huán)烷基是指具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。(2-6C)雜環(huán)烷基是指具有2-6個(gè)碳原子、優(yōu)選3-5個(gè)碳原子且一個(gè)或兩個(gè)雜原子選自N、O和/或S的雜環(huán)烷基，其可經(jīng)由雜原子（如果可行）或碳原子連接。優(yōu)選的雜原子是N或O。優(yōu)選哌啶、嗎啉、吡咯烷和哌嗪。最優(yōu)選的(2-6C)雜環(huán)烷基是吡咯烷。如果可行的話，雜環(huán)烷基可經(jīng)由雜原子連接。(3-7C)雜環(huán)烷基是指具有3-7個(gè)碳原子、優(yōu)選3-5個(gè)碳原子且一個(gè)或兩個(gè)雜原子選自N、O和/或S的雜環(huán)烷基。優(yōu)選的雜原子是N或O。優(yōu)選的(3-7C)雜環(huán)烷基是氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基（homopiperidinyl）或嗎啉基。更優(yōu)選的(3-7C)雜環(huán)烷基是哌啶、嗎啉和吡咯烷。如果可行的話，雜環(huán)烷基可經(jīng)由雜原子連接。(3-7C)環(huán)烷氧基是指具有如前定義的相同含義、經(jīng)由環(huán)碳原子與環(huán)外氧原子連接的具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。(6-10C)芳基是指具有6-10個(gè)碳原子的芳族烴基，如苯基、萘基、四氫萘基或茚基。優(yōu)選的(6-10C)芳基是苯基。(1-5C)雜芳基是指具有1-5個(gè)碳原子和1-4個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的取代或未取代的芳族基團(tuán)。所述(1-5C)雜芳基可任選被取代。優(yōu)選的(1-5C)雜芳基是四唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、噻吩基或呋喃基，更優(yōu)選的(1-5C)雜芳基是嘧啶基。(1-9C)雜芳基是指具有1-9個(gè)碳原子和1-4個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的取代或未取代的芳族基團(tuán)。所述(1-9C)雜芳基可任選被取代。優(yōu)選的(1-9C)雜芳基是喹啉、異喹啉和吲哚。[(1-4C)烷基]氨基是指被具有如前定義的相同含義的含有1-4個(gè)碳原子的烷基單取代的氨基。優(yōu)選的[(1-4C)烷基]氨基是甲基氨基。二[(1-4C)烷基]氨基是指被各自具有如前定義的相同含義的含有1-4個(gè)碳原子的烷基雙取代的氨基。優(yōu)選的二[(1-4C)烷基]氨基是二甲基氨基。鹵素是指氟、氯、溴或碘。(1-3C)烷基-C(O)-S-(1-3C)烷基是指烷基-羰基-硫基-烷基，各烷基具有1-3個(gè)碳原子且具有如前定義的相同含義。(3-7C)環(huán)烯基是指具有3-7個(gè)碳原子、優(yōu)選5-7個(gè)碳原子的環(huán)烯基。優(yōu)選的(3-7C)環(huán)烯基是環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。最優(yōu)選環(huán)己烯基。(2-6C)雜環(huán)烯基是指具有2-6個(gè)碳原子、優(yōu)選3-5個(gè)碳原子及1個(gè)選自N、O和/或S的雜原子的雜環(huán)烯基。優(yōu)選的(2-6C)雜環(huán)烯基是氧雜環(huán)己烯基(oxycyclohexenyl)和氮雜環(huán)己烯基。在上述具有多官能團(tuán)的定義中，連接點(diǎn)在最后一個(gè)基團(tuán)。當(dāng)在取代基的定義中指示所述取代基的“所有烷基”任選被取代時(shí)，其也包括烷氧基的烷基部分。式I環(huán)中的圓圈表示該環(huán)是芳族的。根據(jù)所形成的環(huán)，氮（如果X或Y中存在的話）可帶有一個(gè)氫。術(shù)語“(被)取代(的)”是指指定的一個(gè)或多個(gè)原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選擇的所示基團(tuán)替換，前提是不超過指定原子在現(xiàn)有狀況下的正常價(jià)位，且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。取代基和/或變量的組合只有當(dāng)這樣的組合產(chǎn)生穩(wěn)定化合物時(shí)才是允許的。“穩(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”定義為足夠堅(jiān)固可經(jīng)受由反應(yīng)混合物分離成可用的純度且可配制為有效的治療劑的化合物或結(jié)構(gòu)。術(shù)語“任選(被)取代(的)”是指被指定基團(tuán)、殘基（radicals）或部分（moieties）任選取代。具體實(shí)施方式一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中B1是C(R7)；B2是C(R8)；B3是C(R9)且B4是C(R10)。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中B1是C(R7)；B2是C(R8)；B3是C(R9)；B4是C(R10)；R7、R9和R10各自為H；且R8選自氫和甲基。一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R8是氫或甲基，R8尤其是氫。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R7是氫、氟或(1-3C)烷氧基。R7尤其是氫、氟或甲氧基。本發(fā)明的一方面還更特別涉及式I化合物，其中R7是氫。再一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R9是氫、氟或(1-3C)烷氧基。R9尤其是氫、氟或甲氧基。本發(fā)明的一方面還更特別涉及式I化合物，其中R9是氫。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R10是氫、氟或(1-3C)烷氧基。R10尤其是氫、氟或甲氧基。本發(fā)明的一方面還更特別涉及式I化合物，其中R10是氫。再一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R7和R8與它們所連接的碳原子一起形成吲哚或喹啉或萘基。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中B1是C(R7)；B2是C(R8)；B3是C(R9)；B4是C(R10)且R7、R8、R9和R10各自是H；再一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R4是氫或甲基。R4尤其是氫。再一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中A是N。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中A是CH。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中含有X，Y和Z的環(huán)選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基和異噁唑基。本發(fā)明特別涉及式I化合物，其中含有X，Y和Z的環(huán)選自吡啶基、嘧啶基和噻唑基。R5和R6的定義獨(dú)立于X，Y和Z的選擇。R5及任選R6與這些雜芳基環(huán)的連接位置由式I推斷。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I化合物，其中R5選自氫、鹵素、氰基、(1-4C)烷基、(1-3C)烷氧基和(3-6C)環(huán)烷基。R5的所有烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。特別地，R5中的(1-4C)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R5選自氫、氟、氯、(1-3C)烷基和(1-2C)烷氧基，R5的所有烷基任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。特別地，R5中的(1-3C)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)氟取代。本發(fā)明還更特別涉及式I化合物，其中R5是氫、氟、甲基、乙基、丙基、甲氧基或三氟甲基。再一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R5是吡咯烷或苯基。再一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R6是氫或(1-3C)烷基，優(yōu)選R6是氫。再一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R5和R6一起形成(3-7C)環(huán)烯基或(2-6C)雜環(huán)烯基，二者任選被(1-3C)烷基或一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。(3-7C)環(huán)烯基尤其是環(huán)己烯基和環(huán)戊烯基。(2-6C)雜環(huán)烯基尤其是氮雜環(huán)己烯基和氧雜環(huán)己烯基。本發(fā)明還更特別涉及式I化合物，其中R5中的(3-7C)環(huán)烯基是環(huán)己烯基。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R2是氫或(1-3C)烷基。R2尤其是氫或甲基。最優(yōu)選R2是氫。再一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3是(1-6C)烷基。R3尤其是(1-3C)烷基。最優(yōu)選R3是甲基。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R3是(3-7C)環(huán)烷基。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R2是氫或(1-3C)烷基且R3是(1-6C)烷基。R2尤其是氫或甲基且R3是(1-3C)烷基。本發(fā)明還更特別涉及式I化合物，其中R2是氫且R3是甲基。再一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R2或R3獨(dú)立地選自環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)戊基。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R2和R3與它們所連接的N和C原子一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、(1-3C)烷基取代的(3-7C)雜環(huán)烷基。特別地，R2和R3與它們所連接的N和C原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或嗎啉基環(huán)，其各自任選被一個(gè)或多個(gè)鹵素、羥基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基或氧代取代，優(yōu)選的鹵素取代基為氟。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R2和R3與它們所連接的N和C原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基或嗎啉基環(huán)，其各自任選被氟、羥基、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基或氧代取代。特別地，R2和R3與它們所連接的N和C原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或高哌啶基環(huán)。再一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1是R11C(O)且R11是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，其各自任選獨(dú)立地被選自羥基、(1-4C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)雜環(huán)烷基、[(1-4C)烷基]氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、(1-3C)烷氧基、(3-7C)環(huán)烷氧基、(6-10C)芳基、(1-5C)雜芳基或(1-3C)烷基-S-C(O)-(1-3C)烷基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。特別地，(1-5C)雜芳基是嘧啶基或三嗪基，其任選被選自鹵素或氰基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。(3-7C)雜環(huán)烷基尤其是吡咯烷基。本發(fā)明還更特別涉及式I化合物，其中R11的(3-7C)環(huán)烷基取代基是環(huán)丙基。R11的(6-10C)芳基取代基尤其是苯基。再一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1是C(O)R11且R11是(2-6C)烯基或(2-6C)炔基，其各自任選被選自羥基、(1-4C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)雜環(huán)烷基、(二)[(1-4C)烷基]氨基、(1-3C)烷氧基或(3-7C)環(huán)烷氧基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。特別地，R11的(3-7C)雜環(huán)烷基取代基是吡咯烷基且R11的(3-7C)環(huán)烷基取代基是環(huán)丙基。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1是C(O)R11且R11是(2-4C)烯基或(2-4C)炔基，其各自任選被選自(1-4C)烷基、(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)雜環(huán)烷基、(二)[(1-4C)烷基]氨基或(1-3C)烷氧基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。特別地，R11的(3-7C)雜環(huán)烷基取代基是吡咯烷基且(3-7C)環(huán)烷基取代基是環(huán)丙基。還更特別地，R11是(2-4C)烯基或(2-4C)炔基，其各自任選被選自甲基、乙基、環(huán)丙基、吡咯烷基、二甲基氨基、甲氧基或乙氧基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1是C(O)R11，其中R11是任選被選自鹵素或氰基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的(1-5C)雜芳基。(1-5C)雜芳基取代基尤其是任選被選自鹵素或氰基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的嘧啶基或三嗪基，優(yōu)選嘧啶環(huán)。鹵素取代基尤其是氯。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1是R13SO2，其中R13是(2-6C)烯基或(2-6C)炔基。R13尤其是(2-4C)烯基。R13還更特別是乙烯基。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1是R12S(O)，其中R12是(2-6C)烯基或(2-6C)炔基。R13尤其是(2-4C)烯基。R12還更特別是乙烯基。再一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其中R1是任選被R14取代的(1-3C)烷基，其中R14是(2-4C)烯基或(2-4C)炔基。再一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其選自：(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯?；哙?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(乙烯基磺?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯?；哙?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噠嗪-3-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(異噁唑-3-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,4-(8-氨基-3-((S)-1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,4-(3-(丙烯酰胺基甲基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰胺基乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,硫代乙酸(S)-S-2-(2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲?；?苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙酯,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(4-羥基-4-甲基戊-2-炔?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(6-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-戊-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(3-環(huán)丙基丙炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-己-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,4-(3-(1-丙烯?；s環(huán)庚烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(R)-4-(8-氨基-3-(4-丁-2-炔?；鶈徇?3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-炔?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-炔?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯?；哙?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(乙烯基磺?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(異噁唑-3-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺,4-(8-氨基-3-((S)-1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯?；哙?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,4-(8-氨基-3-((S)-1-(乙烯基磺?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,4-(3-((S)-1-丙烯?；哙?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(E)-4-(8-氨基-3-((4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噠嗪-3-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噠嗪-3-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噠嗪-3-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,4-(8-氨基-3-((S)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺,4-(8-氨基-3-((S)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-甲基丙烯?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-(三氟甲基)丙烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-烯?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(氰基甲基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(E)-4-(8-氨基-3-((4-甲氧基丁-2-烯酰胺基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,(E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?氮雜環(huán)庚烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯酰胺基乙基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-肉桂?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-N-(1-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯?；哙?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,4-(8-氨基-3-(丁-2-炔酰胺基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯?；哙?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,(R,E)-4-(8-氨基-3-(4-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)嗎啉-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺,(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-苯基吡啶-2-基)苯甲酰胺,和(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-苯基吡啶-2-基)苯甲酰胺。本發(fā)明還涉及那些化合物，其中上述本文定義的本發(fā)明各方面中的R1-R14的所有具體定義及所有取代基以6-5元稠合吡啶環(huán)化合物（即式I的8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪和4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪化合物）定義內(nèi)的任何組合形式存在。本發(fā)明的6-5元稠合吡啶環(huán)化合物(如8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪和4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪化合物)抑制Btk激酶活性。本發(fā)明的所有化合物的EC50為10μM或更低。另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其EC50小于100nM。再一方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其EC50小于10nM。術(shù)語EC50是指在體外其最大效應(yīng)的50％抑制所需的測(cè)試化合物的濃度。激酶活性的抑制可利用磷化學(xué)品的固定化金屬分析（ImmobilizedMetalAssayforPhosphochemicals(IMAP)）測(cè)定法來測(cè)定。IMAP是基于磷酸化肽底物的親合捕獲的均質(zhì)熒光偏振(FP)測(cè)定法。IMAP利用熒光素標(biāo)記的肽底物，該底物在被蛋白激酶磷酸化后與所謂的IMAP納米顆粒（其用三價(jià)金屬復(fù)合物衍生化）結(jié)合。結(jié)合引起該肽的分子運(yùn)動(dòng)速率的變化并導(dǎo)致觀測(cè)到的連接于肽底物上的熒光素標(biāo)記的FP值增加(Gaudet等人，Ahomogeneousfluorescencepolarizationassayadaptableforarangeofproteinserine/threonineandtyrosinekinases.J.Biomol.Screen(2003)8，164-175)。式（I）化合物可形成鹽，其也在本發(fā)明范圍內(nèi)。除非另外指出，否則本文提到式（I）化合物應(yīng)理解為包括提到其鹽。本文所用的術(shù)語"鹽"表示與無機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽，以及與無機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。此外，當(dāng)式（I）化合物同時(shí)含有堿性部分（例如但不限于吡啶或咪唑）和酸性部分（例如但不限于羧酸）時(shí)，可形成兩性離子("內(nèi)鹽")并包括在本文所用的術(shù)語“鹽”的范圍內(nèi)。本發(fā)明范圍內(nèi)所用的這樣的酸式和堿式鹽是藥學(xué)上可接受的(即，無毒，生理學(xué)上可接受的)鹽。例如可通過使式（I）化合物與一定量的酸或堿（例如當(dāng)量）在例如鹽在其中沉淀的介質(zhì)或在水性介質(zhì)中反應(yīng)隨后凍干來形成式（I）化合物的鹽。示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽（toluenesulfonates）(也稱為甲苯磺酸鹽（tosylates）)等。此外，例如在P.Stahl等人,CamilleG.(編)HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge等人,JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等人,ThePracticeofMedicinalChemistry(1996),AcademicPress,NewYork和TheOrangeBook(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.在其網(wǎng)站上)中論述了通常認(rèn)為適宜由堿性藥物化合物形成藥學(xué)上有用的鹽的酸。這些公開內(nèi)容并入本文中作為參考。示例性的堿式鹽包括銨鹽，堿金屬鹽如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣鹽和鎂鹽，與有機(jī)堿（例如有機(jī)胺）如二環(huán)己基胺、叔丁胺形成的鹽，以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸形成的鹽等。堿性含氮基團(tuán)可用例如以下試劑季銨化：低級(jí)烷基鹵化物(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)，長(zhǎng)鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)，芳烷基鹵化物(例如，芐基溴化物和苯乙基溴化物)等。式I化合物可含有不對(duì)稱或手性中心，且因此可以以不同的立體異構(gòu)形式存在。式（I）化合物的所有立體異構(gòu)形式以及其混合物（包括外消旋混合物）意欲構(gòu)成本發(fā)明的一部分。此外，本發(fā)明包括所有幾何和位置異構(gòu)體。例如，如果式（I）化合物包括雙鍵或稠合環(huán)，順式-和反式-形式以及混合物都包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。非對(duì)映異構(gòu)混合物可基于它們的物理化學(xué)差異通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，例如通過色譜法或分步結(jié)晶法來分離成它們的單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體可如下分離：通過與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性化合物（例如手性助劑如手性醇或Mosher酰氯）反應(yīng)來將對(duì)映異構(gòu)混合物轉(zhuǎn)化為非對(duì)映異構(gòu)混合物，分離非對(duì)映異構(gòu)體并將單個(gè)的非對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化（例如水解）為相應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體。另外，一些式（I）化合物可以是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代的聯(lián)芳)并認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。也可利用手性HPLC柱分離對(duì)映異構(gòu)體。同樣可能的是式（I）化合物可以以不同的互變異構(gòu)形式存在，所有這樣的形式包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式也包括在本發(fā)明內(nèi)。如位置異構(gòu)體，本發(fā)明化合物的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等）(包括所述化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥以及前藥的鹽、溶劑合物和酯的那些），如由于各取代基上的不對(duì)稱碳而存在的那些，包括對(duì)映異構(gòu)形式(其甚至可在不存在不對(duì)稱碳時(shí)存在）、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)形式都被認(rèn)為在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的單個(gè)立體異構(gòu)體可例如基本不含其它異構(gòu)體，或可例如混合為外消旋物或與所有其它或其它選定的立體異構(gòu)體混合。本發(fā)明的手性中心可具有如IUPAC1974Recommendations定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語“鹽”、“溶劑合物”、“酯”、“前藥”等的使用意圖同樣適用于本發(fā)明化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋物或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems(1987)14oftheA.C.S.SymposiumSeries和BioreversibleCarriersinDrugDesign,(1987)EdwardB.Roche，編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中提供前藥的論述。術(shù)語“前藥”是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以生成式（I）化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如，藥物前體)。所述轉(zhuǎn)化可通過各種機(jī)理發(fā)生(例如通過代謝或化學(xué)過程)，例如通過在血液中水解。在T.Higuchi和W.Stella,“Pro-drugsasNovelDeliverySystems,”Vol.14,theA.C.S.SymposiumSeries和BioreversibleCarriersinDrugDesign,EdwardB.Roche編,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中提供前藥用途的論述。本發(fā)明化合物可形成水合物或溶劑合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知帶電化合物用水凍干時(shí)形成水合的物質(zhì)，或在含適當(dāng)有機(jī)溶劑的溶液中濃縮時(shí)形成溶劑化的物質(zhì)。本發(fā)明化合物包括所列化合物的水合物或溶劑合物。本發(fā)明的一或多個(gè)化合物可以以未溶劑化以及與藥學(xué)上可接受的溶劑（如水、乙醇等）形成的溶劑化形式存在，本發(fā)明意圖包括溶劑化和未溶劑化兩種形式。"溶劑合物"是指本發(fā)明化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理締合。這種物理締合涉及不同程度的離子和共價(jià)鍵合，包括氫鍵合。在某些情況下該溶劑合物能夠被分離，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子并入結(jié)晶固體的晶格中時(shí)。"溶劑合物"包含溶液相和可分離的溶劑合物。適宜的溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等。"水合物"是其中溶劑分子為H2O的溶劑合物。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的輔助劑和任選的其它治療劑混合的具有通式I的6-5元稠合吡啶環(huán)化合物如咪唑并吡嗪和咪唑并三嗪化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在與組合物的其它成分相容且對(duì)其接受者無害的意義上來說，所述輔助劑必須是“可接受的”。本發(fā)明進(jìn)一步包括與一種或多種其它藥物組合的式I化合物。組合物包括例如適宜口服、舌下、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)鼻、局部或直腸給藥的那些等，全部呈單位劑型的形式用于給藥。對(duì)于口服給藥，活性成分可呈現(xiàn)為離散單位，如片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、溶液、混懸劑等。對(duì)于腸胃外給藥，本發(fā)明的藥物組合物可存在于單位劑量或多劑量容器內(nèi)，例如預(yù)定量的注射液體，例如在密封小瓶或安瓿內(nèi)，也可儲(chǔ)存在冷凍干燥（凍干）條件下，只需在使用前添加無菌液體載體例如水。與這類藥學(xué)上可接受的輔助劑混合后，例如如標(biāo)準(zhǔn)參考書Gennaro,A.R.等,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(第20版,LippincottWilliams&Wilkins,2000，尤其參見Part5:PharmaceuticalManufacturing)中所述，可將活性劑壓縮為固體劑量單位，如丸劑、片劑，或加工成膠囊或栓劑。借助于藥學(xué)上可接受的液體，活性劑可以作為液體組合物，例如作為注射制劑，以溶液、混懸液、乳劑的形式或以噴霧例如鼻噴霧的形式施用。對(duì)于制備固體劑量單位，預(yù)期使用常規(guī)添加劑如填充劑、著色劑、聚合粘合劑等。一般而言，可使用不干擾活性化合物功能的任何藥學(xué)上可接受的添加劑。本發(fā)明的活性劑可與其一起給藥作為固體組合物的適宜的載體包括乳糖、淀粉、纖維素衍生物等，或其混合物，以適宜的量使用。對(duì)于腸胃外給藥，可使用含有藥學(xué)上可接受的分散劑和/或潤(rùn)濕劑，如丙二醇或丁二醇的水性混懸液、等滲鹽水溶液和無菌可注射溶液。本發(fā)明進(jìn)一步包括與適用于所述組合物的包裝材料組合的如上所述的藥物組合物，所述包裝材料包括說明所述組合物用于如上所述的用途的說明書。所述活性成分或其藥物組合物的精確劑量及給藥方案可根據(jù)具體化合物、給藥途徑、藥物將要給予的個(gè)體的年齡和病況而變化。一般而言，腸胃外給藥要求比更依賴于吸收的其它給藥方法更低的劑量。然而，人用劑量?jī)?yōu)選含有0.0001-25mg/kg體重。所需劑量可呈現(xiàn)為單劑量或在一天內(nèi)以適當(dāng)間隔給藥的多個(gè)亞劑量，或在雌性接受者的情況下，為在月經(jīng)周期內(nèi)以適當(dāng)每日間隔給藥的劑量。所述劑量以及給藥方案可在雌性和雄性接受者間不同。在通式I化合物中，原子可顯示它們的天然同位素豐度，或可對(duì)一個(gè)或多個(gè)原子人工富集具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于天然存在的主要的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的特定同位素。本發(fā)明意圖包括通式I化合物的所有適宜的同位素變體。例如，氫(H)的不同同位素形式包括氕(1H)和氘(2H)。氕是天然存在的主要?dú)渫凰?。富集氘可獲得某些治療益處，例如增加體內(nèi)半衰期或降低劑量需求，或可提供可用作表征生物樣品的標(biāo)準(zhǔn)品的化合物?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)或通過與本文的方案和實(shí)施例中所述的那些類似的方法使用適當(dāng)?shù)耐凰馗患脑噭┖?或中間體而不經(jīng)過過度實(shí)驗(yàn)來制備通式I內(nèi)的同位素富集的化合物。本發(fā)明化合物可用于治療。本發(fā)明的另一方面涉及具有通式I的6-5元稠合吡啶環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療Btk-介導(dǎo)的疾病或Btk-介導(dǎo)的病況的藥物中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及具有通式I的6-5元稠合吡啶環(huán)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療其中T細(xì)胞起主要作用的慢性B細(xì)胞病癥的藥物中的用途。本發(fā)明的又一方面涉及具有通式I的6-5元稠合吡啶環(huán)化合物如8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪和4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪化合物在制備用于治療Btk-介導(dǎo)的疾病或病況的藥物中的用途。這些包括，但不限于，治療由慢性活動(dòng)型B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)引起的B細(xì)胞淋巴瘤。因此，本發(fā)明化合物可用于療法以治療或預(yù)防疾病布魯頓酪氨酸激酶(Btk)介導(dǎo)的病癥。本文所用的Btk介導(dǎo)的病癥或Btk介導(dǎo)的病況是指其中B細(xì)胞、肥大細(xì)胞、骨髓細(xì)胞或破骨細(xì)胞起主要作用的任何疾病狀態(tài)或其它有害病況。這些疾病包括但不限于，免疫、自身免疫和炎性疾病、過敏癥、感染性疾病、骨吸收病癥和增生性疾病?？捎帽景l(fā)明化合物治療或預(yù)防的免疫、自身免疫和炎性疾病包括風(fēng)濕性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、進(jìn)行性慢性關(guān)節(jié)炎、致畸性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、Reiter氏綜合癥、多軟骨炎、急性滑膜炎和脊椎炎)，腎小球腎炎(有或沒有腎病綜合癥)，自身免疫性血液系統(tǒng)病癥(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、特發(fā)性血小板減少癥和嗜中性白血球減少癥)、自身免疫性胃炎和自身免疫性炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn氏病)、宿主抗移植物病、同種異體移植物排斥、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏?。℅raves’disease）、硬皮病、糖尿病(I型和II型)、活動(dòng)性肝炎(急性和慢性)、胰腺炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、重癥肌無力、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、皮膚曬傷、血管炎(例如Behcet氏病)、慢性腎功能不全、Stevens-Johnson綜合癥、炎性痛、特發(fā)性脂肪瀉（idiopathicsprue）、惡病質(zhì)、結(jié)節(jié)病、Guillain-Barré綜合癥、葡萄膜炎、結(jié)膜炎、角膜結(jié)膜炎、中耳炎、牙周病、肺間質(zhì)性纖維化、哮喘、支氣管炎、鼻炎、竇炎、塵肺病、肺功能不全綜合癥、肺氣腫、肺纖維化、矽肺、慢性炎性肺病(例如慢性阻塞性肺病)和呼吸道的其他炎性或阻塞性疾病?？芍委熁蝾A(yù)防的過敏癥包括，例如對(duì)食物、食品添加劑、昆蟲毒素、塵螨、花粉、動(dòng)物材料和接觸性變應(yīng)原過敏、I型超敏反應(yīng)過敏性哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎?？芍委熁蝾A(yù)防的感染性疾病包括，例如敗血癥、感染性休克、內(nèi)毒素性休克、由革蘭氏陰性菌引起的敗血癥、志賀桿菌病、腦膜炎、腦型瘧疾、肺炎、肺結(jié)核、病毒性心肌炎、病毒性肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染、由巨細(xì)胞病毒引起的視網(wǎng)膜炎、流感、皰疹、與嚴(yán)重?zé)齻嚓P(guān)的感染的治療、由感染引起的肌痛、繼發(fā)于感染的惡病質(zhì)、和獸病毒性感染如慢病毒、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、visna-maedi病毒、貓科免疫缺陷病毒、牛科免疫缺陷病毒或犬科免疫缺陷病毒感染?？芍委熁蝾A(yù)防的骨吸收病癥包括例如骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的骨病癥?？芍委熁蝾A(yù)防的增生性疾病包括，例如非霍奇金淋巴瘤(特別是亞型彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)和套細(xì)胞淋巴瘤(MCL))、B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病和具有成熟B細(xì)胞的急性成淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)，特別是ALL。本發(fā)明化合物尤其可用于治療由慢性活動(dòng)型B細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)引起的B細(xì)胞淋巴瘤。激酶活性的抑制可利用磷化學(xué)品的固定化金屬分析（ImmobilizedMetalAssayforPhosphochemicals(IMAP)）測(cè)定法來測(cè)定。IMAP是基于磷酸化肽底物的親合捕獲的均質(zhì)熒光偏振(FP)測(cè)定法。IMAP利用熒光素標(biāo)記的肽底物，該底物在被蛋白激酶磷酸化后與所謂的IMAP納米顆粒（其用三價(jià)金屬復(fù)合物衍生化）結(jié)合。結(jié)合引起該肽的分子運(yùn)動(dòng)速率的變化并導(dǎo)致觀測(cè)到的連接于肽底物上的熒光素標(biāo)記的FP值增加。Btk活性還可在B細(xì)胞系如Ramos細(xì)胞中或在原代細(xì)胞檢測(cè)，例如來自人、猴子、大鼠或小鼠的PBMC或全血或來自猴子、大鼠或小鼠的分離脾細(xì)胞中測(cè)定。可測(cè)定抗-IgM-誘導(dǎo)的MIP1β生成(Ramos，PBMC，脾細(xì)胞)、H2O2-誘導(dǎo)的Btk和PLCγ2磷酸化(Ramos細(xì)胞)或抗-IgM-誘導(dǎo)的B細(xì)胞增殖或CD86在原代B細(xì)胞(PBMC和脾細(xì)胞)上的表達(dá)來研究Btk活性的抑制。Btk活性的調(diào)節(jié)還可在激活FcεR誘導(dǎo)的脫粒、細(xì)胞因子生成和CD63誘導(dǎo)的細(xì)胞表面表達(dá)后在人、猴子、大鼠或小鼠肥大細(xì)胞上測(cè)定。此外，Btk活性的調(diào)節(jié)可在用M-CSF處理之后分化成破骨細(xì)胞并用RANKL激活的CD14+單核細(xì)胞上測(cè)定。Btk抑制劑的活性可在體內(nèi)給藥后在小鼠脾細(xì)胞內(nèi)研究。在典型實(shí)驗(yàn)中，可使小鼠在化合物給藥后3h安樂死。從受治療小鼠中提取脾臟用于脾細(xì)胞分離?？蓪⑵⒓?xì)胞接種于96孔培養(yǎng)板并用抗-IgM刺激，不再添加化合物?？?IgM-誘導(dǎo)的B細(xì)胞刺激和Btk抑制劑對(duì)其的抑制可通過B細(xì)胞增殖、MIP1β生成或CD86在CD19+脾細(xì)胞B細(xì)胞上的表達(dá)來測(cè)定。Btk抑制劑的效力還可在小鼠膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型中利用以下治療方案測(cè)定：在疾病發(fā)作后開始治療，測(cè)定疾病評(píng)分，X-射線分析骨破壞、軟骨損傷和關(guān)節(jié)組織學(xué)。Btk抑制劑在調(diào)節(jié)活化的肥大細(xì)胞方面的效力可利用被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng)模型在體內(nèi)研究。Btk抑制劑對(duì)體內(nèi)骨吸收的作用可利用大鼠OVX模型來研究。在該模型中，切除卵巢的動(dòng)物表現(xiàn)出可利用Btk抑制劑調(diào)節(jié)的骨質(zhì)疏松癥的癥狀。通用合成本發(fā)明的8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪和4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪衍生物可通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中公知的方法制備。參見，例如，J.March,‘AdvancedOrganicChemistry’第4版,JohnWileyandSons。在合成程序期間，可能有必要和/或需要保護(hù)任何所涉分子上的敏感或反應(yīng)基團(tuán)。這通過借助于常規(guī)保護(hù)基，如T.W.Greene和P.G.M.Wutts‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’第三版,JohnWileyandSons,1999中所述的那些來實(shí)現(xiàn)。任選在適宜的隨后階段利用本領(lǐng)域公知的方法去除保護(hù)基。必要時(shí)，任選利用常規(guī)技術(shù)，但不限于，過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等來分離和提純反應(yīng)產(chǎn)物。此類物質(zhì)任選用常規(guī)手段包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)來表征。式I的8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物（其中R1-R5具有之前限定的含義）可通過方案I中所示的通用合成路線來制備。方案I?？赏ㄟ^在適宜的催化劑體系和溶劑例如雷尼鎳存在下氫化來完成3-氯吡嗪-2-甲腈(II)的還原以提供(3-氯吡嗪-2-基)甲胺(III)。其可接著與適當(dāng)?shù)陌繁Ｗo(hù)的氨基酸反應(yīng)?？稍谌軇┤鏒MF、THF或DCM中在堿如DIPEA、N-甲基嗎啉、4-DMAP或三乙胺存在下且在偶聯(lián)劑如PyBOP、TBTU、EDCI或HATU存在下進(jìn)行Cbz-N(R2)CR3R4)COOH的反應(yīng)以形成N-((3-氯吡嗪-2-基)甲基)酰胺IV?？墒褂每s合試劑如三氯氧磷在加熱條件下進(jìn)行氯吡嗪IV的環(huán)化以提供8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物V?？衫娩寤騈-溴琥珀酰亞胺在適宜的溶劑如DCM或DMF中在適當(dāng)?shù)臏囟认峦瓿呻S后的溴化以得到式VI化合物?？衫冒?氣體)在異丙醇中在升高的溫度下在壓力容器中(>4atm)由化合物VI制備8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物(VII)。可利用適當(dāng)?shù)呐鹚峄蝾l哪醇酯(VIII)在適宜的鈀催化劑體系和溶劑，例如雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)絡(luò)合物或四(三苯基膦)鈀(0)存在下在碳酸鉀存在下，在二氧雜環(huán)己烷/水中由式VII化合物制備式IX化合物以提供式IX化合物。最后，裂解式IX化合物的保護(hù)基生成未保護(hù)的胺，其在利用本領(lǐng)域公知的方法用具有之前定義的含義的適當(dāng)?shù)膹楊^(warheads)官能化后提供式I化合物。這種保護(hù)策略的實(shí)例是利用芐氧羰基保護(hù)基來從所用的氨基酸中保護(hù)胺，在用33%HBr/HOAc或濃HCl脫保護(hù)后生成所得胺。氨基酸HN(R2)CR3R4)COOH可商購獲得或其可利用熟練的有機(jī)化學(xué)家公知的方法來容易地制備，以引入保護(hù)基如芐氧羰基或叔丁氧羰基。用于形成頻哪醇酯或使硼酸或頻哪醇酯與1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-8-胺偶聯(lián)的鈀催化劑和條件是熟練的有機(jī)化學(xué)家公知的，參見例如，Ei-ichiNegishi(編輯),ArmindeMeijere(副編輯),HandbookofOrganopalladiumChemistryforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,2002。式I的4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪化合物（其中R1-R5具有之前限定的含義）可通過方案II中所示的通用合成路線來制備。方案II?？山?jīng)由溴代丙酮酸乙酯、二芐胺和氨基胍碳酸鹽的縮合反應(yīng)、接著用Pd-C催化劑經(jīng)由氫化脫芐來制備起始物質(zhì)3-氨基-6-(氨基甲基)-1,2,4-三嗪-5(4H)-酮X[Mitchel,W.L.等人,J.Heterocycl.Chem.21(1984)第697頁]。其可接著與適當(dāng)?shù)陌繁Ｗo(hù)的氨基酸反應(yīng)?？稍谌軇┤鏒MF、THF或DCM中在堿如DIPEA、N-甲基嗎啉、4-DMAP或三乙胺存在下且在偶聯(lián)劑如PyBOP、TBTU、EDCI或HATU存在下進(jìn)行Cbz-N(R2)CR3R4)COOH的反應(yīng)以形成N-((3-氨基-5-氧代-4,5-二氫-1,2,4-三嗪-6-基)甲基)酰胺XI?？墒褂每s合試劑如三氯氧磷在加熱條件下進(jìn)行氨基三嗪酮XI的環(huán)化以提供2-氨基咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮衍生物XII?？衫玫饣騈-碘琥珀酰亞胺在合適的溶劑如DCM或DMF中在適當(dāng)?shù)臏囟认峦瓿呻S后的碘化以得到式XIII化合物?？墒褂脕喯跛崾宥□ピ谌軇┤鏒MF/THF中在室溫下進(jìn)行2-氨基咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮衍生物XIII中2-氨基的去除以形成咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮衍生物XIV?？衫萌妊趿?、1,2,4-三唑/吡啶及隨后在異丙醇中在室溫下用氨（氣體）氨解來由化合物XIV制備4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪衍生物(XV)?？衫眠m當(dāng)?shù)呐鹚峄蝾l哪醇酯(VIII)在適宜的鈀催化劑體系和溶劑，例如雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)絡(luò)合物或四(三苯基膦)鈀(0)存在下在碳酸鉀存在下，在二氧雜環(huán)己烷/水中由式XV化合物制備式XVI化合物以提供式XVI化合物。最后，裂解式XVI化合物的保護(hù)基生成未保護(hù)的胺，其在利用本領(lǐng)域公知的方法用具有之前定義的含義的適當(dāng)?shù)膹楊^官能化后提供式I化合物。這種保護(hù)策略的實(shí)例是利用芐氧羰基保護(hù)基來從所用的氨基酸中保護(hù)胺，在用33%HBr/HOAc或濃HCl脫保護(hù)后生成所得胺。氨基酸HN(R2)CR3R4)COOH可商購獲得或其可利用熟練的有機(jī)化學(xué)家公知的方法來容易地制備，以引入保護(hù)基如芐氧羰基或叔丁氧羰基。用于形成頻哪醇酯或使硼酸或頻哪醇酯與5-碘咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪-4-胺偶聯(lián)的鈀催化劑和條件是熟練的有機(jī)化學(xué)家公知的，參見例如，Ei-ichiNegishi(編輯),ArmindeMeijere(副編輯),HandbookofOrganopalladiumChemistryforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,2002。本發(fā)明在其范圍內(nèi)還包括例如由于構(gòu)型或幾何異構(gòu)而產(chǎn)生的本文明的8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪和4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪衍生物的所有立體異構(gòu)形式。這種立體異構(gòu)形式為對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、順式和反式異構(gòu)體等。例如當(dāng)?shù)s環(huán)庚烷-2-甲酸用作氨基酸時(shí)，存在兩種對(duì)映異構(gòu)體的混合物。在式I化合物或其鹽或溶劑合物的單個(gè)立體異構(gòu)體的情況下，本發(fā)明包括上述立體異構(gòu)體，其基本不含，即，含有小于5%，優(yōu)選小于2%且特別小于1%的其他立體異構(gòu)體。任何比例的立體異構(gòu)體的混合物，例如包含基本相等量的兩種對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物，也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。對(duì)于手性化合物，由此得到純立體異構(gòu)體的不對(duì)稱合成的方法是本領(lǐng)域公知的，例如通過手性誘導(dǎo)的合成、由手性中間體開始的合成、對(duì)映選擇性酶轉(zhuǎn)化、在手性介質(zhì)上利用色譜法分離立體異構(gòu)體。這類方法描述于ChiralityInIndustry(A.N.Collins,G.N.Sheldrake和J.Crosby編輯,1992；JohnWiley)。類似的合成幾何異構(gòu)體的方法也是本領(lǐng)域公知的。本發(fā)明的8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪和4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪衍生物（其可以是游離堿的形式）可以藥學(xué)上可接受的鹽的形式從反應(yīng)混合物中分離。也可通過用有機(jī)或無機(jī)酸處理式I的游離堿來得到藥學(xué)上可接受的鹽，所述有機(jī)或無機(jī)酸例如為：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、馬來酸、丙二酸、甲磺酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸和抗壞血酸。本發(fā)明的8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪和4-氨基-咪唑并[1,5-f][1,2,4]三嗪衍生物還可以無定形形式存在。也可以是多種晶型。所有物理形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。溶劑合物的制備是普遍已知的。因此，例如，M.Caira等人,J.PharmaceuticalSci.,93(3),601-611(2004)描述了在乙酸乙酯以及從水中制備抗真菌氟康唑的溶劑合物。E.C.vanTonder等人,AAPSPharmSciTech.,5(1),article12(2004)和A.L.Bingham等人,Chem.Commun.603-604(2001)描述了溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備。典型的非限制性的方法包括在高于環(huán)境溫度的溫度下將本發(fā)明化合物溶于所需量的所需溶劑(有機(jī)溶劑或水或它們的混合物)，并以足以形成晶體的速率冷卻溶液，接著通過標(biāo)準(zhǔn)方法分離晶體。分析技術(shù)（例如IR光譜法）顯示溶劑（或水）在晶體中以溶劑合物（或水合物）的形式存在。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，其與本文列舉的那些相同，但事實(shí)還有一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界通常存在的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？刹⑷氡景l(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯，分別如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。某些同位素標(biāo)記的式I化合物(例如用3H和14C標(biāo)記的那些)可用于化合物和/或底物組織分布分析。由于其易于制備和可檢測(cè)性，特別優(yōu)選氚化(即,3H)和碳-14(即,14C)同位素。此外，用較重的同位素如氘(即,2H)取代可獲得由于更高的代謝穩(wěn)定性而產(chǎn)生的某些治療益處(例如，增加體內(nèi)半衰期或降低劑量需求)且因此在一些情況下可能是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的式I化合物通?？砂凑张c方案中和/或下文實(shí)施例中公開的那些類似的方法，通過用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑來制備。本發(fā)明通過以下實(shí)施例來說明。實(shí)施例以下實(shí)施例是本發(fā)明的示例性實(shí)施方案，并非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。試劑是商購的或根據(jù)文獻(xiàn)中的方法制備。質(zhì)譜：在AppliedBiosystemsAPI-165單四極桿質(zhì)譜儀上以交替正和負(fù)離子模式利用流動(dòng)注射記錄電噴霧質(zhì)譜圖。質(zhì)量范圍為120-2000Da并以0.2Da的步進(jìn)速率掃描。毛細(xì)管電壓設(shè)置為5000V。N2氣用于霧化。LC-MS波譜儀(Waters)檢測(cè)器:PDA(200-320nm),質(zhì)量檢測(cè)器:ZQ洗脫劑:A:含0.05%三氟乙酸的乙腈,B:乙腈/水=1/9(v/v)含0.05%三氟乙酸方法LCMS(A)柱1:ChromolithPerformance,RP-18e,4.6x100mm,梯度方法:流速:4mL/min方法LCMS(B)柱2:XBridgeC18,3.5μm,4.6x20mm梯度方法:流速:4ml/minUPLC:WateracquityUPLC系統(tǒng)；柱:BEHC181.7μm,2.1x100mm,檢測(cè)器:PDA(200-320nm),質(zhì)量檢測(cè)器:SQD洗脫劑:A:含0.035%三氟乙酸的乙腈,B:乙腈/水=1/9(v/v)含0.035%三氟乙酸制備型HPLC在柱(50x10mmID,5μm,XterraPrepMSC18)上以5ml/min的流速進(jìn)行，注射體積500μl，室溫，在210nmUV檢測(cè)。關(guān)于化學(xué)術(shù)語，整個(gè)申請(qǐng)使用以下縮寫：HATUO-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽Cbz芐氧羰基DMFN,N-二甲基甲酰胺DCM二氯甲烷EtOAc乙酸乙酯DIPEAN,N-二異丙基乙胺THF四氫呋喃EtOH乙醇EDCI.HCl1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺.鹽酸鹽4-DMAP4-二甲基氨基吡啶PyBOPO-苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽TBTUO-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽HBr氫溴酸HCl鹽酸HOAc乙酸Z芐氧羰基Pro脯氨酸POCl3三氯氧磷HPLC高壓液相色譜法UPLCLiHMDS六甲基二硅基氨基鋰MeOH甲醇Gly甘氨酸Ala丙氨酸n-BuLi正丁基鋰CO2二氧化碳。實(shí)施例中最終產(chǎn)物的名稱利用ChemdrawUltra(9.0.7版)生成。中間體1(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(a)(3-氯吡嗪-2-基)甲胺.鹽酸鹽向3-氯吡嗪-2-甲腈(160g,1.147mol)于乙酸(1.5L)中的溶液中添加雷尼鎳(水中的50%漿液,70g,409mmol)。將所得混合物在4巴氫氣下在室溫?cái)嚢柽^夜。經(jīng)硅藻土（decalite）過濾除去雷尼鎳，減壓濃縮濾液并與甲苯共蒸發(fā)。剩余褐色固體在50℃溶于乙酸乙酯并在冰浴上冷卻。在30min內(nèi)添加2M鹽酸溶液/乙醚(1.14L)。使混合物在室溫?cái)嚢柽^周末。通過過濾收集晶體，用乙醚洗滌并在40℃減壓干燥。將得到的產(chǎn)物褐色固體在60℃溶于甲醇。過濾混合物并部分濃縮，冷卻至室溫并加入乙醚(1000ml)。使混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。通過過濾收集形成的固體，用乙醚洗滌并在40℃減壓干燥以生成呈褐色固體的153.5g的(3-氯吡嗪-2-基)甲胺.鹽酸鹽(74.4%,含量77%)。(b)(S)-2-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸芐酯向(3-氯吡嗪-2-基)甲胺.HCl(9.57g,21.26mmol,40%wt)和Z-Pro-OH(5.3g,21.26mmol)于二氯甲烷(250mL)中的溶液中添加三乙胺(11.85mL,85mmol)并將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。在0℃攪拌15min后，加入HATU(8.49g,22.33mmol)?；旌衔镌?℃攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜?；旌衔镉?.1MHCl溶液、5%NaHCO3、水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。產(chǎn)物利用硅膠層析法(庚烷/乙酸乙酯=1/4v/v%)純化以生成5g的(S)-2-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲?；?吡咯烷-1-甲酸芐酯(62.7%)。(c)(S)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯將(S)-2-((3-氯吡嗪-2-基)甲基氨基甲?；?吡咯烷-1-甲酸芐酯(20.94mmol,7.85g)溶于乙腈(75ml)，加入1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(62.8mmol,6.9ml,7.17g)并將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，之后滴加POCl3(84mmol,7.81ml,12.84g)同時(shí)保持溫度約5℃。反應(yīng)混合物在60-65℃回流過夜。將反應(yīng)混合物小心倒入氫氧化銨25%/水(250ml)/碎冰(500ml)中以得到黃色混懸液(pH~8-9)，將其攪拌15min直到在混懸液中沒有冰存在。加入乙酸乙酯，分離各層并用乙酸乙酯(3x)萃取水層。合并有機(jī)層并用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)以生成7.5g粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物利用硅膠層析法(庚烷/乙酸乙酯=1/4v/v%)純化以生成6.6g的(S)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(88%)。(d)(S)-2-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯將N-溴琥珀酰亞胺(24.69mmol,4.4g)添加到(S)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(24.94mmol,8.9g)于DMF(145mL)中的攪拌溶液中。反應(yīng)在室溫?cái)嚢?h。將混合物倒入(緩慢)水(145mL)、乙酸乙酯(145mL)和鹽水(145mL)的攪拌混合物中。然后將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并萃取。水層用2x145mL乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用3x300mL水、300mL鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。產(chǎn)物利用硅膠層析法(乙酸乙酯/庚烷=3/1v/v%)純化以生成8.95g的(S)-2-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(82.3%)。(e)(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯將(S)-2-(1-溴-8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(20.54mmol,8.95g)懸浮于壓力容器中的2-丙醇(113ml)中。將2-丙醇(50ml)在預(yù)稱重?zé)?具有塞子和攪拌棒)中冷卻至-78℃并引入氨氣(646mmol,11g)達(dá)15分鐘。將所得溶液添加到壓力容器中的混懸液中。關(guān)閉該容器，在室溫?cái)嚢?，觀察到輕微的壓力增加。然后將混懸液加熱至110℃，這導(dǎo)致壓力增加至4.5巴。將澄清溶液在110℃、4.5巴下攪拌過夜。18h后，壓力保持在4巴。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物懸浮于乙酸乙酯中并隨后用水洗滌。分離各層并用乙酸乙酯萃取水層。合并的有機(jī)層用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮生成7.35g的(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(86%)。中間體2(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(a)(S)-2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲?；?苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯將(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(0.237mmol,98.5mg)和4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸(0.260mmol,63.0mg)懸浮于2N碳酸鉀水溶液(2.37mmol,1.18mL)和二氧雜環(huán)己烷(2.96mL)的混合物中。使氮?dú)夤呐萃ㄟ^該混合物，接著添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(ii)(0.059mmol,47.8mg)。將反應(yīng)混合物在微波中在140℃加熱20min。將水添加到反應(yīng)混合物中，接著用乙酸乙酯(2x)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。產(chǎn)物利用硅膠和二氯甲烷/甲醇=9/1v/v%作為洗脫劑純化以得到97.1mg的(S)-2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(77%)。(b)(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺向(S)-2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲?；?苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(0.146mmol,78mg)中添加33%氫溴酸/乙酸溶液(11.26mmol,2ml)并使混合物在室溫放置1小時(shí)?；旌衔镉盟♂尣⒂枚燃淄檩腿　Ｋ嘤?N氫氧化鈉溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)以生成34mg的(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(58%)。實(shí)施例1(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺在0℃下向(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(0.626mmol,250mg)于二氯甲烷(25ml)中的溶液中添加三乙胺(0.626mmol,0.087ml,63.3mg)并滴加丙烯酰氯(0.657mmol,0.053ml,59.5mg)。所得混合物在0℃攪拌2小時(shí)?；旌衔镉盟礈欤?jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，殘余物通過制備型HPLC純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并凍干以得到126mg的(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(44.4%收率)。數(shù)據(jù):。實(shí)施例2(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺向(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體2b,19.7mg,0.049mmol)、三乙胺(20mg,0.197mmol,0.027mL)和(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(9.45mg,0.049mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加HATU(18.75mg,0.049mmol)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?0min?；旌衔镉盟礈?，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物通過制備型HPLC純化。收集含有產(chǎn)物的級(jí)分并減至干燥以得到7.1mg的(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(26.8%收率)。數(shù)據(jù):。實(shí)施例3(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由中間體2b中所述的化合物和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(11.8mg,46.6%)。數(shù)據(jù):。中間體3(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸在室溫下，經(jīng)由玻璃注射器將甲醇鈉(30%/甲醇,30.3mmol,5.68mL)添加到4-溴巴豆酸(6.06mmol,1g)于甲醇(60mL)中的攪拌溶液中。將淺黃色溶液在室溫?cái)嚢?0min并在回流下攪拌2h。冷卻反應(yīng)混合物后，減壓除去溶劑。殘余物在水(50mL)和乙醚(50mL)之間分配。添加2M鹽酸水溶液(3.5mL)直到pH為約pH1。分離水層并用乙醚(3x20mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮以生成650mg的(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(92%)。實(shí)施例4(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由中間體2b中所述的化合物和(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(中間體3)制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(11mg,29.9%)。數(shù)據(jù):。實(shí)施例5(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由中間體2b中所述的化合物和2-氯嘧啶-4-甲酸制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(8.3mg,40.4%)。數(shù)據(jù):。實(shí)施例6(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由中間體2b中所述的化合物和2-丁炔酸制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(10.5mg,18.0%)。數(shù)據(jù):。中間體4N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(a)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰氯向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酸(40.3mmol,10.01g)于二氯甲烷(206mL)中的冷(0℃)溶液中添加催化量的DMF。滴加草酰氯溶液(101mmol,8.66mL,12.8g)。在0℃攪拌30min后，使反應(yīng)混合物升溫至室溫并將混合物攪拌另外3小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物以生成10.9g的粗制4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰氯(101%)。(b)N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰氯(1.688mmol,450mg)于乙腈(24.8mL)中的溶液中添加2-氨基-4-氟吡啶(4.22mmol,473mg)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5h。將反應(yīng)混合物濃縮至小體積，加入3%檸檬酸水溶液(18mL)并用二氯甲烷(2x15mL)萃取混合物。合并的有機(jī)層用3%檸檬酸水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)以得到呈灰白色固體的542.2mg的N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(94%)。中間體5(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體2b所述的類似的方式，由(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(中間體1e)和N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體4b)制備該中間體以得到標(biāo)題化合物(331mg,93%)。實(shí)施例7(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由中間體5中所述的化合物和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(33.4mg,54.1%)。數(shù)據(jù):。中間體6N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺在室溫下向4-甲基吡啶-2-胺(7.86mmol,850mg)于THF(50mL)中的攪拌溶液中滴加1MLiHMDS于THF(8.0mmol,8mL)中的溶液。反應(yīng)混合物變?yōu)樯罹G色后，滴加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰氯(9.6mmol,2.56g)于二氯甲烷(55mL)中的溶液?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?.5h，然后濃縮。加入3%檸檬酸水溶液(18mL)并用二氯甲烷(2x15mL)萃取混合物。合并的有機(jī)層用3%檸檬酸水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘余物溶于THF(15mL)并添加6MNaOH溶液(15mL)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?h。加入乙酸乙酯并分離各層。有機(jī)層用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物通過硅膠層析法(洗脫劑:DCM/MeOH=98/2至DCM/MeOH=95/5)純化以生成1.1g的N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(40.7%)。中間體7(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體2所述的類似的方式，由(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(中間體1e)和N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體6)制備該中間體以得到標(biāo)題化合物(125.5mg,82%)。實(shí)施例8(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體7)和2-丁炔酸制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(6.3mg,27.2%)。數(shù)據(jù):。中間體8N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺以與中間體6中所述類似的方式，由4-丙基吡啶-2-胺開始制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(371.5mg,54.1%)。中間體9(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺以對(duì)于中間體2所述的類似的方式，由(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(中間體1e)和N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體8)制備該中間體以得到標(biāo)題化合物(147.8mg,93%)。實(shí)施例9(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體9)和(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(中間體3)制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(30.9mg,65.7%)。數(shù)據(jù):。中間體104-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺以與中間體6中所述類似的方式由4-(三氟甲基)吡啶-2-胺開始制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(657.2mg,89%)。中間體11(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺以對(duì)于中間體2所述的類似的方式，由(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(中間體1e)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體10)制備該中間體以得到標(biāo)題化合物(163mg,87%)。實(shí)施例10(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體11)和2-丁炔酸制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(7.1mg,31.1%)。數(shù)據(jù):。中間體12N-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺以與中間體4中所述類似的方式由4-乙基吡啶-2-胺開始制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(334.5mg,50.6%)。中間體13(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺以對(duì)于中間體2所述的類似的方式，由(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(中間體1e)和N-(4-乙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體12)制備該中間體以得到標(biāo)題化合物(133.8mg,89%)。實(shí)施例11(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體13)和(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(中間體3)制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(10.6mg,28.8%)。數(shù)據(jù):。中間體14N-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(a)4-溴-N-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺將4-溴苯甲酰氯(1.5g,6.83mmol)和4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-胺(1.054g,6.83mmol)溶于吡啶(15ml)并在50℃攪拌1.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并倒入水中。過濾形成的固體，用水洗滌。將固體與甲苯共蒸發(fā)兩次以得到1.8g呈黃色固體的4-溴-N-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺(78%)。(b)N-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺向4-溴-N-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺(1.8g,5.34mmol)于二氧雜環(huán)己烷(40ml)中的溶液中添加聯(lián)硼酸頻哪醇酯(1.762g,6.94mmol)和醋酸鉀(1.048g,10.68mmol)。反應(yīng)混合物用氮?dú)饷摎?。隨后添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)(0.218g,0.267mmol)并將反應(yīng)混合物在80℃攪拌5天。將混合物冷卻至室溫，添加水后用EtOAC萃取三次。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物利用硅膠層析法(庚烷/乙酸乙酯3/7至7/3v/v%)純化以生成600mg的N-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(29.3%)。中間體15(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體2所述的類似的方式，由(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(中間體1e)和N-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體14b)制備該中間體以得到標(biāo)題化合物(260mg,60%)。實(shí)施例12(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺(中間體15)和2-丁炔酸制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(7mg,19.2%)。數(shù)據(jù):。中間體162-氟-N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺以與中間體14中所述類似的方式由4-溴-2-氟苯甲酸開始制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(2.54g,76%)。中間體17(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體2所述的類似的方式，由(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(中間體1e)和2-氟-N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體16)制備該中間體以得到標(biāo)題化合物(160mg,76%)。實(shí)施例13(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例1中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體17)和丙烯酰氯制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(13mg,38.4%)。數(shù)據(jù):。中間體182-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺以與中間體14中所述類似的方式，由4-溴-2-甲氧基苯甲酸開始制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(2.6g,90%)。中間體19(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體2所述的類似的方式，由(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(中間體1e)和2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體18)制備該中間體以得到標(biāo)題化合物(175mg,56.6%)。實(shí)施例14(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例1中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體19)和丙烯酰氯制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(14mg,35.5%)。數(shù)據(jù):。中間體20(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體2所述的類似的方式，由(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-甲酸芐酯(中間體1e)和商購的N-2-噻唑基-4-二羥硼基苯甲酰胺制備該中間體以得到標(biāo)題化合物(229mg,73.1%)。實(shí)施例15(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺(中間體20)和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(18.9mg,29.7%)。數(shù)據(jù):。中間體21(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由(S)-1-(芐氧羰基)哌啶-2-甲酸制備該中間體以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯。隨后與商購的4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸反應(yīng)（與對(duì)于中間體2所述的類似）得到標(biāo)題化合物(491mg,91%)。實(shí)施例16(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體21)和(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(中間體3)制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(21.1mg,54.3%)。數(shù)據(jù):。中間體22(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由(S)-1-(芐氧羰基)哌啶-2-甲酸制備該中間體以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯。隨后與N-(4-氟吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體4)反應(yīng)（與對(duì)于中間體2所述的類似）得到標(biāo)題化合物(160mg,71.8%)。實(shí)施例17(S)-4-(3-(1-丙烯?；哙?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例1中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體22)和丙烯酰氯制備該化合物，以得到標(biāo)題化合物(12mg,42.7%)。數(shù)據(jù):。中間體23N-(4-氰基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺以與中間體4中所述類似的方式，由2-氨基異煙腈開始制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(1.3g,99%)。中間體24(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由(S)-1-(芐氧羰基)哌啶-2-甲酸制備該中間體以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯。隨后與N-(4-氰基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體23)反應(yīng)（與對(duì)于中間體2所述的類似）得到標(biāo)題化合物(82mg,35.7%)。實(shí)施例18(S)-4-(3-(1-丙烯?；哙?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例1中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體24)和丙烯酰氯制備該化合物以得到標(biāo)題化合物(4.8mg,10.4%)。數(shù)據(jù):。中間體25(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由(S)-1-(芐氧羰基)哌啶-2-甲酸制備該中間體以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯。隨后與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體10)反應(yīng)（與對(duì)于中間體2所述的類似）得到標(biāo)題化合物(144mg,59.1%)。實(shí)施例19(S)-4-(8-氨基-3-(1-(乙烯基磺?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例1中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體25)和乙烯磺酰氯（按照King等人在Can.J.Chem.66(1988)pp1109-1116中所述的方法制備）制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(6.1mg,20.5%)。數(shù)據(jù):。中間體26N-(嘧啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺以與中間體4中所述類似的方式由2-氨基嘧啶開始制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(855mg,42.6%)。中間體27(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由(S)-1-(芐氧羰基)哌啶-2-甲酸制備該中間體以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯。隨后與N-(嘧啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體26)反應(yīng)（與對(duì)于中間體2所述的類似）得到標(biāo)題化合物(100.8mg,95.4%)。實(shí)施例20(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例1中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺(中間體27)和丙烯酰氯制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(5.9mg,26.2%)。數(shù)據(jù):。中間體28N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺以與中間體14中所述類似的方式由2-氨基-4-甲基嘧啶開始制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(420mg,60.6%)。中間體29(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由(S)-1-(芐氧羰基)哌啶-2-甲酸制備該中間體以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯。隨后與N-(4-甲基嘧啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體28)反應(yīng)（與對(duì)于中間體2所述的類似）得到標(biāo)題化合物(83mg,50.4%)。實(shí)施例21(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例1中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺(中間體29)和丙烯酰氯制備該化合物，以得到標(biāo)題化合物(4.5mg,27.4%)。數(shù)據(jù):。中間體30N-(嘧啶-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺以與中間體14中所述類似的方式由4-氨基嘧啶開始制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(1g,59.4%)。中間體31(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由(S)-1-(芐氧羰基)哌啶-2-甲酸制備該中間體以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯。隨后與N-(嘧啶-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體30)反應(yīng)（與對(duì)于中間體2所述類似）得到標(biāo)題化合物(66mg,42.8%)。實(shí)施例22(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺(中間體31)和2-丁炔酸制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(10.3mg,26.9%)。數(shù)據(jù):。中間體32N-(噠嗪-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺以與中間體14中所述類似的方式由3-氨基噠嗪開始制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(1.25g,71.3%)。中間體33(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噠嗪-3-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由(S)-1-(芐氧羰基)哌啶-2-甲酸制備該中間體以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯。隨后與N-(噠嗪-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體32)反應(yīng)并脫保護(hù)（與對(duì)于中間體2所述的類似）得到標(biāo)題化合物(258mg,85%)。實(shí)施例23(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噠嗪-3-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噠嗪-3-基)苯甲酰胺(中間體33)和2-丁炔酸制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(11mg,31.8%)。數(shù)據(jù):。中間體34N-(異噁唑-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺以與中間體14中所述類似的方式由3-氨基異噁唑開始制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(1.64g,95%)。中間體35(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(異噁唑-3-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由(S)-1-(芐氧羰基)哌啶-2-甲酸制備該中間體以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯。隨后與N-(異噁唑-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體34)反應(yīng)并脫保護(hù)（與對(duì)于中間體2所述的類似）得到標(biāo)題化合物(72mg,129%)。實(shí)施例24(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(異噁唑-3-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(異噁唑-3-基)苯甲酰胺(中間體35)和2-丁炔酸制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(2mg,6.6%)。數(shù)據(jù):。中間體36N-(5-乙基噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺以與中間體4中所述類似的方式由5-乙基噻唑-2-胺開始制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(191mg,34.2%)。中間體37(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由(S)-1-(芐氧羰基)哌啶-2-甲酸制備該中間體以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯。隨后與N-(5-乙基噻唑-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體36)反應(yīng)并脫保護(hù)（與對(duì)于中間體2所述的類似）得到標(biāo)題化合物(146mg,52.4%)。實(shí)施例25(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺(中間體37)和(E)-4-甲氧基丁-2-烯酸(中間體3)制備該化合物，以得到標(biāo)題化合物(11.7mg,47.6%)。數(shù)據(jù):。中間體382-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺以與中間體4中所述類似的方式由商購的2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酸和4-丙基-吡啶-2-基胺開始制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(830mg,63.3%)。中間體39(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由(S)-1-(芐氧羰基)哌啶-2-甲酸制備該中間體以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯。隨后與2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體38)反應(yīng)并脫保護(hù)（與對(duì)于中間體2所述的類似）得到標(biāo)題化合物(75.4mg,62%)。實(shí)施例26(S)-4-(3-(1-丙烯?；哙?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體39)和丙烯酸制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(5.9mg,28.9%)。數(shù)據(jù):。中間體402-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺以與中間體14中所述類似的方式由商購的4-溴-2-甲氧基苯甲酸和4-丙基-吡啶-2-基胺開始制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(240mg,15.1%)。中間體41(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由(S)-1-(芐氧羰基)哌啶-2-甲酸制備該中間體以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯。隨后與2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體40)反應(yīng)并脫保護(hù)（與對(duì)于中間體2所述的類似）得到標(biāo)題化合物(74.5mg,75%)。實(shí)施例27(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體41)和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(13.1mg,38.4%)。數(shù)據(jù):。中間體423-甲基-N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺以與中間體14中所述類似的方式由商購的4-溴-3-甲基苯甲酸和2-氨基吡啶開始制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(2.5g,71.3%)。中間體434-(8-氨基-3-((S)-哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由(S)-1-(芐氧羰基)哌啶-2-甲酸制備該中間體以得到(S)-2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-甲酸芐酯。隨后與3-甲基-N-(吡啶-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(中間體42)反應(yīng)并脫保護(hù)（與對(duì)于中間體2所述的類似）得到標(biāo)題化合物(150mg,71.7%)。實(shí)施例284-(8-氨基-3-((S)-1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由4-(8-氨基-3-((S)-哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體43)和2-丁炔酸制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(13.7mg,59.1%)。數(shù)據(jù):。中間體444-(8-氨基-3-(氨基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由Z-Gly-OH制備該中間體以得到(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)甲基氨基甲酸芐酯。隨后與商購的4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸反應(yīng)（與對(duì)于中間體2所述的類似）得到標(biāo)題化合物(261mg,81%)。實(shí)施例294-(3-(丙烯酰胺基甲基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例1中所述類似的方式，由4-(8-氨基-3-(氨基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體44)和丙烯酰氯制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(1.7mg,4%)。數(shù)據(jù):。中間體45(S)-4-(8-氨基-3-(1-氨基乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由Z-Ala-OH制備該中間體以得到(S)-1-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基氨基甲酸芐酯。隨后與商購的4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸反應(yīng)并用33%HBr/HOAc脫保護(hù)（與對(duì)于中間體2所述的類似）得到標(biāo)題化合物(133.6mg,80%)。實(shí)施例30(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰胺基乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(1-氨基乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體45)和2-丁炔酸制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(9.5mg,26.9%)。數(shù)據(jù):。實(shí)施例31硫代乙酸(S)-S-2-(2-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙酯以與實(shí)施例1中所述類似的方式，由中間體2b中所述的化合物和2-(乙酰基硫基)乙酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(12.3mg,31.8%)。數(shù)據(jù):。實(shí)施例32(S)-4-(8-氨基-3-(1-(4-羥基-4-甲基戊-2-炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由中間體2b中所述的化合物和4-羥基-4-甲基戊-2-炔酸制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(8.0mg,25.1%)。數(shù)據(jù):。實(shí)施例33(S)-4-(8-氨基-3-(1-(6-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由中間體2b中所述的化合物和6-氯嘧啶-4-甲酸制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(2.5mg,6.2%)。數(shù)據(jù):。實(shí)施例34(S)-4-(8-氨基-3-(1-戊-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由中間體2b中所述的化合物和戊-2-炔酸制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(7.4mg,24.7%)。數(shù)據(jù):。實(shí)施例35(S)-4-(8-氨基-3-(1-(3-環(huán)丙基丙炔酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由中間體2b中所述的化合物和3-環(huán)丙基丙炔酸制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(8mg,26%)。數(shù)據(jù):。實(shí)施例36(S)-4-(8-氨基-3-(1-己-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由中間體2b中所述的化合物和己-2-炔酸制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(8.1mg,26.2%)。數(shù)據(jù):。中間體464-(8-氨基-3-(氮雜環(huán)庚烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由1-(芐氧羰基)氮雜環(huán)庚烷-2-甲酸制備該中間體以得到2-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸芐酯。隨后與商購的4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸反應(yīng)（與對(duì)于中間體2所述的類似）得到標(biāo)題化合物(436mg,定量,粗制)。實(shí)施例374-(3-(1-丙烯?；s環(huán)庚烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例1中所述類似的方式，由4-(8-氨基-3-(氮雜環(huán)庚烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體46)和丙烯酰氯制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(11mg,32.6%)。數(shù)據(jù):。中間體47(R)-4-(8-氨基-3-(嗎啉-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由(S)-4-(芐氧羰基)嗎啉-3-甲酸制備該中間體以得到(R)-3-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嗎啉-4-甲酸芐酯。隨后與商購的4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸反應(yīng)（與對(duì)于中間體2所述的類似）并隨后用TFA在60℃脫保護(hù)得到標(biāo)題化合物(62mg,69.5%)。實(shí)施例38(R)-4-(8-氨基-3-(4-丁-2-炔?；鶈徇?3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由(R)-4-(8-氨基-3-(嗎啉-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體47)和2-丁炔酸制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(4.9mg,14.1%)。數(shù)據(jù):。中間體48(S)-4-(8-氨基-3-(1-(甲基氨基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺以與對(duì)于中間體1所述的類似的方式由(S)-2-((芐氧羰基)(甲基)氨基)丙酸制備該中間體以得到(S)-1-(8-氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基(甲基)氨基甲酸芐酯。隨后與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體10)反應(yīng)（與對(duì)于中間體2所述的類似）得到標(biāo)題化合物(71mg,64.7%)。實(shí)施例39(S)-4-(8-氨基-3-(1-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由(S)-4-(8-氨基-3-(1-(甲基氨基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(中間體48)和2-丁炔酸制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(11.5mg,33.4%)。數(shù)據(jù):。中間體494-(二甲基氨基)丁-2-炔酸在-78℃下，將n-BuLi/己烷(2.5M,24.06mmol,9.62mL)緩慢添加到N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(24.06mmol,2,59mL,2g)于干燥THF(10mL)中的溶液中?；旌衔镌?78℃攪拌1h，然后一次性加入壓碎的干冰(241mmol,10.59g)并將反應(yīng)混合物再攪拌10min。將所得溶液倒入水中并用乙酸乙酯洗滌。真空蒸發(fā)水層以得到粗制氨基酸。將其溶于甲醇，經(jīng)由過濾除去不溶鹽。蒸發(fā)濾液以生成3.25g的4-(二甲基氨基)丁-2-炔酸(106%)。實(shí)施例40(S)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-炔?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由中間體2b中所述的化合物和4-(二甲基氨基)丁-2-炔酸(中間體49)制備該化合物，以得到標(biāo)題化合物(5.6mg,12%)。數(shù)據(jù):。中間體504-甲氧基丁-2-炔酸在-78℃下，將n-BuLi/己烷(2.5M,28.5mmol,11.41mL)緩慢添加到3-甲氧基丙-1-炔(28.5mmol,2,41mL,2g)于干燥THF(10mL)中的溶液中。混合物在-78℃攪拌1h，然后一次性加入壓碎的干冰(285mmol,12.56g)并將反應(yīng)混合物再攪拌10min。將所得溶液倒入水中并用乙酸乙酯洗滌。真空蒸發(fā)水層以得到粗制氨基酸。將其溶于甲醇，經(jīng)由過濾除去不溶鹽。蒸發(fā)濾液以生成3.35g的4-甲氧基丁-2-炔酸(103%)。實(shí)施例41(S)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-炔?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺以與實(shí)施例2中所述類似的方式，由中間體2b中所述的化合物和4-甲氧基丁-2-炔酸(中間體50)制備該化合物,以得到標(biāo)題化合物(9.1mg,24.7%)。數(shù)據(jù):。按照對(duì)于實(shí)施例1-41所述的方法合成以下實(shí)施例。實(shí)施例結(jié)構(gòu)名稱(M+H)+m/zUPLC(C)Rt42(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺472.32.25min43(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺523.31.72min44(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺498.32.47min45(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺480.32.26minLCMS(B)46(S)-4-(3-(1-丙烯?；哙?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺468.32.49min47(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺508.32.00min48(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺528.31.89min49(S)-4-(8-氨基-3-(1-(乙烯基磺?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺546.32.15min50(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺484.31.84min51(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺528.41.60min52(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺516.31.79min53(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺516.32.31min54(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(異噁唑-3-基)苯甲酰胺502.32.01min55(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺513.31.79min564-(8-氨基-3-((S)-1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺568.32.23min57(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺512.41.67min58(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺540.31.74min59(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺525.41.11min60(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺472.02.24min61(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺510.32.11min62(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺522.02.37min63(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺548.31.09minUPLC(B)64(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺522.32.29min65(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺553.31.31min664-(8-氨基-3-((S)-1-(乙烯基磺?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺518.32.20min67(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺540.32.56min684-(3-((S)-1-丙烯?；哙?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺482.21.98min69(E)-4-(8-氨基-3-((4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺471.21.16min70(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺582.21.89min71(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺600.22.49min72(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噠嗪-3-基)苯甲酰胺513.31.84min73(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噠嗪-3-基)苯甲酰胺526.41.26min74(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噠嗪-3-基)苯甲酰胺555.31.96min75(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺554.22.47min76(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)-N-甲基丁-2-烯酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺541.31.41min77(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺579.31.64min78(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺525.32.10minLCMS(B)79(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺582.31.95min80(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺572.32.45min81(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺530.32.38min82(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)苯甲酰胺558.32.33min83(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺570.32.01min84(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺558.21.95min854-(8-氨基-3-((S)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺526.32.12min86(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺513.31.83min874-(8-氨基-3-((S)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺554.41.86min88(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺527.31.88min89(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基嘧啶-2-基)苯甲酰胺495.31.97min90(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(嘧啶-2-基)苯甲酰胺555.31.91min91(S)-4-(8-氨基-3-(1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺468.41.61min92(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-(三氟甲基)丙烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺522.31.99min93(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-烯?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺468.41.59min94(S)-4-(8-氨基-3-(1-(氰基甲基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺439.31.55min95(E)-4-(8-氨基-3-((4-甲氧基丁-2-烯酰胺基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺458.21.35min96(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺535.32.27minLCMS(B)97(E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?氮雜環(huán)庚烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺526.31.97min98(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺523.32.12min99(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺496.31.87min100(S)-4-(3-(1-丙烯酰胺基乙基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺428.31.15min101(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯甲酰胺460.22.03min102(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-異丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺507.81.82min103(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺528.31.84min104(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-肉桂?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺530.42.09min105(S)-N-(1-(8-氨基-1-(4-(吡啶-2-基氨基甲酰基)苯基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)乙基)-2-氯嘧啶-4-甲酰胺514.31.56min106(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氟吡啶-2-基)苯甲酰胺484.22.38min107(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺596.32.19min108(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺580.31.03minUPLC(B)109(S)-4-(3-(1-丙烯酰基哌啶-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺536.31.02minUPLC(B)110(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺552.42.57min111(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺584.42.49min1124-(8-氨基-3-(丁-2-炔酰胺基甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺426.21.35min113(S)-4-(8-氨基-3-(1-(N-甲基丁-2-炔酰胺基)乙基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺496.31.94min114(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-氟-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺572.42.48min115(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺622.21.15minUPLC(B)116(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；哙?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺514.32.68min117(S)-4-(3-(1-丙烯?；哙?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺502.32.53min118(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)苯甲酰胺588.32.71min119(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺608.22.68min120(R,E)-4-(8-氨基-3-(4-(4-甲氧基丁-2-烯?；?嗎啉-3-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺514.31.34min121(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?哌啶-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺554.42.07min122(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺479.01.86min123(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺496.31.50min124(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺468.11.37min125(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-丙基吡啶-2-基)苯甲酰胺496.11.76min126(S)-4-(3-(1-丙烯?；量┩?2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺482.11.53min127(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺511.01.29min128(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-甲氧基丁-2-烯?；?吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲酰胺566.32.73min129(S)-4-(8-氨基-3-(1-(2-氯嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺554.21.38min130(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-氰基吡啶-2-基)苯甲酰胺491.22.20min131(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-乙基吡啶-2-基)苯甲酰胺494.31.65min132(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔?；量┩?2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-苯基吡啶-2-基)苯甲酰胺542.32.57min133(S)-4-(3-(1-丙烯酰基吡咯烷-2-基)-8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(4-苯基吡啶-2-基)苯甲酰胺530.32.38min實(shí)施例134測(cè)定方法Btk酶活性如下所述利用IMAP(基于固定化金屬離子親合的熒光偏振)測(cè)定法測(cè)定Btk酶活性。將Btk酶(His-Btk(Millipore目錄號(hào)14-552)在KR緩沖液(10mMTris-HCl,10mMMgCl2,0.01%Tween-20,0.05%NaN3,1mMDTT,2mMMnCl2,pH7.2)中稀釋至0.4U/mL。在100％DMSO中制備測(cè)試化合物的log102mM-63.2nM的系列稀釋液。然后將DMSO中的稀釋液在KR-緩沖液中稀釋50倍。測(cè)定中所用的最終化合物濃度范圍為10μM-0.316nM。5μL/孔的KR緩沖液中的測(cè)試化合物(測(cè)定中的最終DMSO濃度為1%)與5μl/孔的0.4U/mLBtk酶(測(cè)定中的最終濃度為0.1U/mL)混合。測(cè)試化合物和Btk酶在室溫預(yù)孵育60分鐘，之后添加5μL/孔的200nM熒光素標(biāo)記的底物肽(Blk/Lyntide底物,例如#R7188/#R7233,MolecularDevices)/KR緩沖液。測(cè)定中所用的最終肽底物濃度為50nM。通過添加5μL/孔的20μMATP/KR緩沖液(BtkIMAP測(cè)定中的最終ATP濃度為5μMATP,KmATP)啟動(dòng)激酶測(cè)定。室溫孵育2h后，通過添加40μL/孔的IMAP進(jìn)行性結(jié)合溶液(按照供應(yīng)商(MolecularDevices)的方案，使用75%1x緩沖液A和25%1x緩沖液B以及1:600進(jìn)行性結(jié)合溶液)終止酶反應(yīng)。在室溫在暗處孵育60min后讀取FP信號(hào)。利用平行和垂直濾光器測(cè)定535nm處的熒光以確定由于磷酸化底物肽與珠子的結(jié)合引起的旋轉(zhuǎn)差異。將數(shù)值計(jì)算為有和沒有ATP時(shí)對(duì)照的讀取值差值(△mPi)的百分?jǐn)?shù)。通過利用ActivityBase曲線擬合實(shí)驗(yàn)結(jié)果來測(cè)定EC50值。所有實(shí)施例具有10μM或更低的EC50。Lck酶活性如下所述利用IMAP(基于固定化金屬離子親合的熒光偏振)測(cè)定法測(cè)定Lck酶活性。將Lck酶(Millipore目錄號(hào)14-442)在KR緩沖液(10mMTris-HCl,10mMMgCl2,0.01%Tween-20,0.05%NaN3,1mMDTT,2mMMnCl2,pH7.2)中稀釋至0.4U/mL。在100％DMSO中制備測(cè)試化合物的log102mM-63.2nM的系列稀釋液。然后將DMSO中的稀釋液在KR-緩沖液中稀釋50倍，其中5μl用于測(cè)定，使得測(cè)定中所用的最終化合物濃度范圍為10μM-0.316nM。5μL/孔的KR緩沖液中的測(cè)試化合物(測(cè)定中的最終DMSO濃度為1%)與5μl/孔的0.4U/mLLck酶(測(cè)定中的最終濃度為0.1U/mL)混合。測(cè)試化合物和Lck酶在室溫預(yù)孵育60分鐘，之后添加5μL/孔的400nM熒光素標(biāo)記的底物肽(p34cdc2底物肽,例如#R7157/#R7172,MolecularDevices)/KR緩沖液。測(cè)定中所用的最終肽底物濃度為100nM。通過添加5μL/孔的24μMATP/KR緩沖液(LckIMAP測(cè)定中的最終ATP濃度為6μMATP,KmATP)啟動(dòng)激酶測(cè)定。室溫孵育2h后，通過添加40μL/孔的IMAP進(jìn)行性結(jié)合溶液(按照供應(yīng)商(MolecularDevices)的方案，使用75%1x緩沖液A和25%1x緩沖液B以及1:600進(jìn)行性結(jié)合溶液)終止酶反應(yīng)。在室溫在暗處孵育60min后讀取FP信號(hào)。利用平行和垂直濾光器測(cè)定535nm處的熒光以確定由于磷酸化底物肽與珠子的結(jié)合引起的旋轉(zhuǎn)差異。將數(shù)值計(jì)算為有和沒有ATP時(shí)對(duì)照的讀取值差值(△mPi)的百分?jǐn)?shù)。通過利用ActivityBase曲線擬合實(shí)驗(yàn)結(jié)果來測(cè)定EC50值。Src酶活性如下所述利用IMAP(基于固定化金屬離子親合的熒光偏振)測(cè)定法測(cè)定Src酶活性。將Src酶(Millipore目錄號(hào)14-326)在KR緩沖液(10mMTris-HCl,10mMMgCl2,0.01%Tween-20,0.05%NaN3,1mMDTT,2mMMnCl2,pH7.2)中稀釋至0.8U/mL。在100％DMSO中制備測(cè)試化合物的log102mM-63.2nM的系列稀釋液。然后將DMSO中的稀釋液在KR-緩沖液中稀釋50倍，其中5μl用于測(cè)定，使得測(cè)定中所用的最終化合物濃度范圍為10μM-0.316nM。5μL/孔的KR緩沖液中的測(cè)試化合物(測(cè)定中的最終DMSO濃度為1%)與5μl/孔的0.8U/mLSrc酶(測(cè)定中的最終濃度為0.2U/mL)混合。測(cè)試化合物和Src酶在室溫預(yù)孵育60分鐘，之后添加5μL/孔的400nM熒光素標(biāo)記的底物肽(p34cdc2底物肽,例如#R7157/#R7172,MolecularDevices)/KR緩沖液。測(cè)定中所用的最終肽底物濃度為100nM。通過添加5μL/孔的16μMATP/KR緩沖液(SrcIMAP測(cè)定中的最終ATP濃度為4μMATP,KmATP)啟動(dòng)激酶測(cè)定。室溫孵育2h后，通過添加40μL/孔的IMAP進(jìn)行性結(jié)合溶液(按照供應(yīng)商(MolecularDevices)的方案，使用75%1x緩沖液A和25%1x緩沖液B以及1:600進(jìn)行性結(jié)合溶液)終止酶反應(yīng)。在室溫在暗處孵育60min后讀取FP信號(hào)。利用平行和垂直濾光器測(cè)定535nm處的熒光以確定由于磷酸化底物肽與珠子的結(jié)合引起的旋轉(zhuǎn)差異。將數(shù)值計(jì)算為有和沒有ATP時(shí)對(duì)照的讀取值差值(△mPi)的百分?jǐn)?shù)。通過利用ActivityBase曲線擬合實(shí)驗(yàn)結(jié)果來測(cè)定EC50值。FynT酶活性如下所述利用IMAP(基于固定化金屬離子親合的熒光偏振)測(cè)定法測(cè)定FynT酶活性。將FynT酶(Biomol目錄號(hào)SE-287)在KR緩沖液(10mMTris-HCl,10mMMgCl2,0.01%Tween-20,0.05%NaN3,1mMDTT,2mMMnCl2,pH7.2)中稀釋至0.5μg/mL。在100％DMSO中制備測(cè)試化合物的log102mM-63.2nM的系列稀釋液。然后將DMSO中的稀釋液在KR-緩沖液中稀釋50倍，其中5μl用于測(cè)定，使得測(cè)定中所用的最終化合物濃度范圍為10μM-0.316nM。5μL/孔的KR緩沖液中的測(cè)試化合物(測(cè)定中的最終DMSO濃度為1%)與5μl/孔的0.5μg/mLFynT酶(測(cè)定中的最終濃度為125ng/mL)混合。測(cè)試化合物和FynT酶在室溫預(yù)孵育60分鐘，之后添加5μL/孔的400nM熒光素標(biāo)記的底物肽(p34cdc2底物肽,例如#R7157/#R7172,MolecularDevices)/KR緩沖液。測(cè)定中所用的最終肽底物濃度為100nM。通過添加5μL/孔的0.8μMATP/KR緩沖液(FynTIMAP測(cè)定中的最終ATP濃度為0.2μMATP,KmATP)啟動(dòng)激酶測(cè)定。室溫孵育2h后，通過添加40μL/孔的IMAP進(jìn)行性結(jié)合溶液(按照供應(yīng)商(MolecularDevices)的方案，使用75%1x緩沖液A和25%1x緩沖液B以及1:600進(jìn)行性結(jié)合溶液)終止酶反應(yīng)。在室溫在暗處孵育60min后讀取FP信號(hào)。利用平行和垂直濾光器測(cè)定535nm處的熒光以確定由于磷酸化底物肽與珠子的結(jié)合引起的旋轉(zhuǎn)差異。將數(shù)值計(jì)算為有和沒有ATP時(shí)對(duì)照的讀取值差值(△mPi)的百分?jǐn)?shù)。通過利用ActivityBase曲線擬合實(shí)驗(yàn)結(jié)果來測(cè)定EC50值。Lyn酶活性如下所述利用IMAP(基于固定化金屬離子親合的熒光偏振)測(cè)定法測(cè)定Lyn酶活性。將Lyn酶(Millipore目錄號(hào)14-510)在KR緩沖液(10mMTris-HCl,10mMMgCl2,0.01%Tween-20,0.05%NaN3,1mMDTT,2mMMnCl2,pH7.2)中稀釋至250mU/mL。在100％DMSO中制備測(cè)試化合物的log102mM-63.2nM的系列稀釋液。然后將DMSO中的稀釋液在KR-緩沖液中稀釋50倍，其中5μl用于測(cè)定，使得測(cè)定中所用的最終化合物濃度范圍為10μM-0.316nM。5μL/孔的KR緩沖液中的測(cè)試化合物(測(cè)定中的最終DMSO濃度為1%)與5μl/孔的250mU/mLLyn酶(測(cè)定中的最終濃度為62.5mU/mL)混合。測(cè)試化合物和Lyn酶在室溫預(yù)孵育60分鐘，之后添加5μL/孔的400nM熒光素標(biāo)記的底物肽(Blk/Lyntide底物,例如#R7188/#R7233,MolecularDevices)/KR緩沖液。測(cè)定中所用的最終肽底物濃度為100nM。通過添加5μL/孔的8μMATP/KR緩沖液(LynIMAP測(cè)定中的最終ATP濃度為2μMATP,KmATP)啟動(dòng)激酶測(cè)定。室溫孵育2h后，通過添加40μL/孔的IMAP進(jìn)行性結(jié)合溶液(按照供應(yīng)商(MolecularDevices)的方案，使用75%1x緩沖液A和25%1x緩沖液B以及1:600進(jìn)行性結(jié)合溶液)終止酶反應(yīng)。在室溫在暗處孵育60min后讀取FP信號(hào)。利用平行和垂直濾光器測(cè)定535nm處的熒光以確定由于磷酸化底物肽與珠子的結(jié)合引起的旋轉(zhuǎn)差異。將數(shù)值計(jì)算為有和沒有ATP時(shí)對(duì)照的讀取值差值(△mPi)的百分?jǐn)?shù)。通過利用ActivityBase曲線擬合實(shí)驗(yàn)結(jié)果來測(cè)定EC50值。當(dāng)前第1頁1 2 3 當(dāng)前第1頁1 2 3