本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及了一種反式-3-甲基-5-芐基氨基哌啶的制備方法。
背景技術(shù)：
(3s,5s)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸是一種喹諾酮類抗生素，可用于治療多種細(xì)菌感染。該抗生素是以側(cè)鏈(n保護(hù)的3-氨基-5-甲基哌啶)和母核(7-氟-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸)為原料通過芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)及一些后續(xù)轉(zhuǎn)化合成的。
喹諾酮類抗生素的母核基本相同，母核的合成工藝較為成熟。由于該抗生素側(cè)鏈3-氨基-5-甲基哌啶有兩個(gè)手性中心，甲基和氨基的相對構(gòu)型為反式。其合成的難度較大。目前，該側(cè)鏈的合成主要以(s)-2-氨基己二酸為原料通過如下工藝路線來合成(如下反應(yīng)式所示)：首先在酸性條件下將二酸轉(zhuǎn)變?yōu)槎柞?；其次用叔丁氧羰?boc)保護(hù)氨基；在氨基的手性誘導(dǎo)下，以lihmds為堿，碘甲烷為甲基化試劑引入甲基；二酯先用lialh4還原得到二醇；二醇進(jìn)行swern氧化得到二醛；所得二醛與nh3反應(yīng)再用nabh4還原得到3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基哌啶，手性拆分后得到高光學(xué)純(3s,5s)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基哌啶。
(3s,5s)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基哌的另一種合成方法是基于以上述方法 的中間產(chǎn)物——2-甲基-4-叔丁氧羰基氨基己二酸二甲酯，合成方法如下反應(yīng)式所示：首先將二甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)槎０?，然后將酰胺脫水得到二腈；在芐胺的存在下，對腈進(jìn)行催化氫化得到所需哌啶結(jié)構(gòu)，經(jīng)手性拆分后得到光學(xué)純的(3s,5s)-3-叔丁氧羰基氨基-5-甲基哌啶。
兩種合成方法的缺點(diǎn)是：(1)在引入甲基時(shí)，都使用價(jià)格昂貴的lihmds為堿以及mei為甲基化試劑；(2)合成中用boc2o對氨基用boc進(jìn)行保護(hù)，boc2o保護(hù)基價(jià)格高。該兩個(gè)原因?qū)е聜?cè)鏈的合成成本高。
綜上所述，本領(lǐng)域尚缺乏一種成本低，原料和反應(yīng)試劑易得，選擇性好的(3s,5s)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸側(cè)鏈制備方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種成本低，原料和反應(yīng)試劑易得，選擇性好的(3s,5s)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸側(cè)鏈制備方法。
本發(fā)明的第一方面，提供了一種式(a)化合物的制備方法，所述方法包括步驟：
(1)在有機(jī)溶劑中，用式(b)化合物與芐鹵bn-x反應(yīng)，得到式(c)化合物；
(2)在醇類溶劑中，在催化劑的存在下，對式(c)化合物(季銨鹽)進(jìn)行催化氫化，得到式(d)化合物；
(3)在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，用式(d)化合物與磺?；噭┓磻?yīng)，得到式(e)化合物；
(4)用式(e)化合物與bn-nh2進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到式(f)化合物；
(5)在有機(jī)溶劑中，在酸存在下，用式(f)化合物進(jìn)行水解，得到式(a)化合物；
其中，所述的x選自下組：cl、br；
所述的r1選自下組：c1-c4的烷基；
所述的r選自下組：c1-c4的烷基、對甲苯基。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)結(jié)束后，對所得到的產(chǎn)物進(jìn)行手性拆分，得到式(d)化合物。
在另一優(yōu)選例中，r1為me；r為me，或?qū)谆交?/p>
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)中，所述的有機(jī)溶劑選自下組：甲苯、二甲苯，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(1)中，所述的反應(yīng)溫度為80-120℃。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)中，所述的催化劑為ru-c或pd-c。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)中，所述的醇類溶劑選自下組：甲醇、乙醇、異丙醇，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)中，催化劑用量為季銨鹽(c)質(zhì)量的5-15％。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)中，所述催化氫化的h2的壓力為5-10mpa。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)中，所述的反應(yīng)溫度為80-120℃。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)中，所述的反應(yīng)的時(shí)間為10-24小時(shí)。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(3)中，所述的磺?；噭┻x自下組：c1-c4烷基磺酰氯、c1-c4烷基磺酸酯、對甲苯磺酰氯、或?qū)妆交撬狨ァ?/p>
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(3)中，所述的磺化試劑選自下組：甲磺酰氯、甲磺酸酐、對甲苯磺酰氯、對甲苯磺酸酐，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(3)中，所述的反應(yīng)溶劑為非極性溶劑，優(yōu)選為選自下組的非極性溶劑：二氯甲烷、環(huán)己烷、甲苯、四氯化碳、石油醚。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(3)中，所述反應(yīng)的溫度為室溫(10-40℃)。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(3)中，所述的堿為有機(jī)堿或碳酸鹽，優(yōu)選地選自下組：三乙胺、乙二胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(3)中，所述的磺?；噭┖褪?d)化合物的摩爾比為2.0-6.0：1。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(3)中，所述的堿和式(d)化合物的摩爾比為2.0-8.0：1。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(5)中，所述的酸為醋酸和/或濃鹽酸；優(yōu)選地，所述的酸為醋酸和濃鹽酸的混合酸，且兩者的體積比為1.5-2:2。
在另一優(yōu)選例中，所述的濃鹽酸為市售濃鹽酸。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(4)中，所述的式(e)化合物和bn-nh2的摩爾比為1：2.0-4.0。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(4)中，所述反應(yīng)的溫度為160-200℃。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(4)中，所述反應(yīng)的時(shí)間為5-10小時(shí)。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(5)中，所述的式(f)化合物和酸的摩爾/體積比為1mmol:2-8ml。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(5)中，所述反應(yīng)的溫度為90-120℃。
本發(fā)明的第二方面，提供了一種如下式(e)所示的化合物：
其中，所述的r1選自下組：c1-c4的烷基；
所述的r選自下組：c1-c4的烷基、對甲苯基。
本發(fā)明的第三方面，提供了一種如本發(fā)明第二方面所述的式(e)化合物的制備方法，所述方法包括步驟：
(3)在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，用式(d)化合物與磺?；噭┓磻?yīng)，得到式(e)化合物。
在另一優(yōu)選例中，所述的方法還包括步驟：
(2)在醇類溶劑中，在催化劑的存在下，對式(c)化合物進(jìn)行催化氫化，得到式(d)化合物。
在另一優(yōu)選例中，所述的方法還包括步驟：
(1)在有機(jī)溶劑中，用式(b)化合物與芐鹵bn-x反應(yīng)，得到式(c)化合物。
本發(fā)明的第四方面，提供了一種式(f)化合物的制備方法，所述方法包括步驟：
(4)用式(e)化合物與bn-nh2進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到式(f)化合物；
其中，所述的r1選自下組：c1-c4的烷基；
所述的r選自下組：c1-c4的烷基、對甲苯基。
本發(fā)明的第五方面，提供了一種式(a)化合物的制備方法，所述方法包括步驟：
(4)用式(e)化合物與bn-nh2進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到式(f)化合物；
所述的r1選自下組：c1-c4的烷基；
所述的r選自下組：c1-c4的烷基、對甲苯基。
(5)在有機(jī)溶劑中，在酸存在下，用式(f)化合物進(jìn)行水解，得到式(a)化合物。
在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟：
(3)在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，用式(d)化合物與磺酰化試劑反應(yīng)，得到式(e)化合物。
在另一優(yōu)選例中，所述的方法還包括步驟：
(2)在醇類溶劑中，在催化劑的存在下，對式(c)化合物進(jìn)行催化氫化，得到式(d)化合物。
在另一優(yōu)選例中，所述的方法還包括步驟：
(1)在有機(jī)溶劑中，用式(b)化合物與芐鹵bn-x反應(yīng)，得到式(c)化合物。
本發(fā)明的第六方面，提供了一種(3s,5s)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的制備方法，所述方法包括：
用如本發(fā)明第一方面或如本發(fā)明第五方面所述的方法制備式(a)化合物，和；
用式(a)化合物制備(3s,5s)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸。
應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明人經(jīng)過長期而深入的研究，開發(fā)了一種制備(3s,5s)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的側(cè)鏈中間體的方法，所述的方法經(jīng)過如式(e)所示的中間體，通過催化氫化和手性拆分反應(yīng)構(gòu)建了(3s,5r)手性中心，并通過sn2取代反應(yīng)得到手性翻轉(zhuǎn)的產(chǎn)物，從而制得了具有(3s,5s)立體構(gòu)型的中間體化合物式(i)化合物?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，發(fā)明人完成了本發(fā)明。
式(a)化合物的制備
本發(fā)明提供了一種式(a)化合物的制備方法，所述的方法包括步驟：
其中，所述的x選自下組：cl、br；所述的r1選自下組：c1-c4的烷基；所述的r選自下組：c1-c4的烷基、對甲苯基。
在另一優(yōu)選例中，r1為me；r為me，或?qū)谆交?/p>
(1)在有機(jī)溶劑中，用式(b)化合物與芐鹵bn-x反應(yīng)，得到式(c)化合物；
所述的有機(jī)溶劑和反應(yīng)溫度沒有特別的限制，可以根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述的有機(jī)溶劑選自下組：甲苯、二甲苯，或其組合；所述的反應(yīng)溫度為80-120℃。
(2)在醇類溶劑中，在催化劑的存在下，對式(c)化合物(季銨鹽)進(jìn)行催化氫化，得到式(d)化合物；
所述催化氫化可以采用本領(lǐng)域常用的催化氫化體系，例如，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，所述的催化劑為ru-c或pd-c。
在該步驟中，通過催化氫化，可以得到手性中心構(gòu)型為(3s,5r)的氫化產(chǎn)物。各反應(yīng)物的比例沒有特別限制，在另一優(yōu)選例中，催化劑用量為季銨鹽(c)質(zhì)量的5-15％，所述催化氫化的h2的壓力為5-10mpa。
該步驟中，反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間等可以根據(jù)具體的反應(yīng)物進(jìn)行選擇，例如在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述的醇類溶劑選自下組：甲醇、乙醇、異丙醇，或其組合，所述的反應(yīng)溫度為80-120℃，所述的反應(yīng)的時(shí)間為10-24小時(shí)。
所述的步驟(2)結(jié)束后，對所得到的產(chǎn)物進(jìn)行手性拆分，得到手性中心構(gòu)型為(3s,5s)的式(d)化合物，用于后續(xù)制備。
(3)在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，用式(d)化合物與磺?；噭┓磻?yīng)，得到式(e)化合物；
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(3)中，所述的磺?；噭┻x自下組：c1-c4烷基磺酰氯、c1-c4烷基磺酸酯、對甲苯磺酰氯、或?qū)妆交撬狨ィ粌?yōu)選地，所述的磺化試劑選自下組：甲磺酰氯、甲磺酸酐、對甲苯磺酰氯、對甲苯磺酸酐，或其組合。
所述的步驟(3)中，所述的堿為有機(jī)堿或碳酸鹽，優(yōu)選地選自下組：三乙胺、乙二胺、吡啶、碳酸鈉、碳酸氫鈉。在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(3)中，所述的磺酰化試劑和式(d)化合物的摩爾比為2.0-6.0：1。
在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(3)中，所述的堿和式(d)化合物的摩爾比為2.0-8.0：1。
該步驟中，反應(yīng)溶劑，反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間等可以根據(jù)具體的反應(yīng)物進(jìn)行選擇，例如在優(yōu)選的實(shí)施例中，所述的反應(yīng)溶劑為非極性溶劑，優(yōu)選為選自下組的非極性溶劑：二氯甲烷、環(huán)己烷、甲苯、四氯化碳、石油醚，所述反應(yīng)的溫度為室溫(10-40℃)。
(4)用式(e)化合物與bn-nh2進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到式(f)化合物；
在另一優(yōu)選例中，所述的式(e)化合物和bn-nh2的摩爾比為1：2.0-4.0；所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為160-200℃；所述反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為5-10小時(shí)。
(5)在有機(jī)溶劑中，在酸存在下，用式(f)化合物進(jìn)行水解，得到式(a)化合物；
所述的酸可以是任何能夠提供酸性環(huán)境的有機(jī)酸或無機(jī)酸，優(yōu)選為濃酸，例如醋酸和/或濃鹽酸；優(yōu)選地，所述的酸為醋酸和濃鹽酸的混合酸，且兩者的體積比為1.5-2:2，所述的濃鹽酸優(yōu)選為市售濃鹽酸(例如36.5％濃鹽酸)。
所述的步驟(5)中，所述的式(f)化合物和酸的摩爾/體積比優(yōu)選為1mmol:2-8ml；所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為90-120℃。
式(e)化合物及其制備
本發(fā)明還提供了一種如下式(e)所示的化合物：
其中，所述的r1選自下組：c1-c4的烷基；所述的r選自下組：c1-c4的烷基、對甲苯基。
所述的式(e)化合物可以通過以下方法制備：
(3)在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，用式(d)化合物與磺?；噭┓磻?yīng)，得到式(e)化合物。
在另一優(yōu)選例中，所述的方法還包括步驟：
(2)在醇類溶劑中，在催化劑的存在下，對式(c)化合物進(jìn)行催化氫化，得到式(d)化合物。
在另一優(yōu)選例中，所述的方法還包括步驟：
(1)在有機(jī)溶劑中，用式(b)化合物與芐鹵bn-x反應(yīng)，得到式(c)化合物。
所述的式(e)化合物可以用于制備合成(3s,5s)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的中間體，例如通過以下方法制備：
(4)用式(e)化合物與bn-nh2進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到式(f)化合物；其中，所述的r1選自下組：c1-c4的烷基；所述的r選自下組：c1-c4的烷基、對甲苯基。
其中該步反應(yīng)可以手型反轉(zhuǎn)地得到式(f)化合物，從而構(gòu)建(s,r)構(gòu)型的中間體。上述的中間體(f)可以被用于制備(3s,5s)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸。
(3s,5s)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的制備
本發(fā)明所提供的式(c)化合物的制備方法還可以被用于(3s,5s)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的制備。其中式(c)化合物可以采用本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化為(3s,5s)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸。
反式-3-甲基-5-芐基氨基哌啶的制備
本發(fā)明所用的起始原料為3-甲基-5-羥基吡啶，通過“季銨化——催化氫化——磺?；H核取代——磺酰胺水解”等步驟得到外消旋反式-3-甲基-5-芐基氨基哌啶。所述的方法包括以下步驟：
(1)在有機(jī)溶劑中，用3-甲基-5-羥基吡啶(ii)與芐鹵反應(yīng)，得到季銨鹽(iii)。
(2)在醇類溶劑中，在催化劑的存在下，對季銨鹽(iii)進(jìn)行催化氫化，得到順式-3-甲基-5-羥基哌啶(iv)。
(3)在有機(jī)溶劑中，在堿存在下，用3-甲基-5-羥基哌啶(iv)與磺酰化試劑反應(yīng)，得到磺酸酯(v)。
(4)用磺酸酯(v)與胺類化合物進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到反式-3-甲基-5-芐氨基-1-磺?；哙?vi)。
(5)在有機(jī)溶劑中，在酸存在下，用反式-3-甲基-5-芐氨基-1-磺?；哙?vi)進(jìn)行水解，得到-3-甲基-5-芐基氨基哌啶(i)。
以下詳細(xì)闡述每步反應(yīng)：
第一步：一種制備如式(ii)所示的季銨鹽的方法，其方法如下：
在有機(jī)溶劑中，將式(ii)所示的3-甲基-5-羥基吡啶與芐鹵進(jìn)行加熱回流得到式(iii)所示季銨鹽，反應(yīng)式如下：
作為優(yōu)選，所述的有機(jī)溶劑為甲苯或二甲苯。
作為優(yōu)選，所述的反應(yīng)溫度為80-120℃。
作為優(yōu)選，所述的芐鹵為芐溴或芐氯。
作為優(yōu)選，所述的芐鹵的摩爾用量為3-甲基-5-羥基吡啶(ii)摩爾量的1.1-1.3倍。
作為優(yōu)選，反應(yīng)結(jié)束后通過過濾、乙酸乙酯洗滌、真空干燥得到所需季銨 鹽進(jìn)行第二步反應(yīng)。
具體地，稱取一定量的3-甲基-5-羥基吡啶加入于圓底燒瓶中，依次加入5-10倍質(zhì)量的溶劑甲苯或二甲苯和1.1-1.3倍物質(zhì)的量的芐鹵，圓底燒瓶接上冷凝管后加熱回流3-5小時(shí)，反應(yīng)液冷卻后進(jìn)行過濾、用乙酸乙酯洗滌、真空干燥得到季銨鹽。
第二步：一種制備如式(iv)所示的外消旋順式3-甲基-5-羥基-哌啶的方法，其方法如下：
在醇類溶劑中，以pd-c或ru-c為催化劑，在一定的氫氣壓力和一定溫度下將上述季銨鹽(iii)催化氫化得到外消旋順式3-甲基-5-羥基-哌啶(iv)，其反應(yīng)式為：
作為優(yōu)選，所述的催化劑為pd-c或ru-c。
作為優(yōu)選，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇。
作為優(yōu)選，所述的反應(yīng)溫度為80-120℃。
作為優(yōu)選，所述的催化劑的質(zhì)量為季銨鹽(iii)質(zhì)量的5-15％。
作為優(yōu)選，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)砂芯漏斗過濾、催化劑用反應(yīng)溶劑洗滌、合并濾液減壓濃縮得到催化氫化產(chǎn)物(iv)。
具體的，在反應(yīng)釜中，稱取一定質(zhì)量的季銨鹽(iii)，然后加入0.05-0.15倍質(zhì)量的pd-c或ru-c，再加入5-10倍質(zhì)量的溶劑，充入加氫，氫氣的壓力為5-10mpa，在80-120℃的溫度下反應(yīng)10-24小時(shí)，過濾去除催化劑，催化劑用溶劑洗滌、合并濾液再進(jìn)行減壓濃縮得到白色或淡黃色固體即為外消旋順式3-甲基-5-羥基-哌啶(iv)。
本發(fā)明所得的外消旋順式3-甲基-5-羥基-哌啶經(jīng)手性拆分，可得到光學(xué)純的(3s,5s)-3-甲基-5羥基-哌啶，用于之后的反應(yīng)。
第三步：一種制備如式(v)所示的外消旋反式-3-甲基-5-磺酰氧基-1-磺酰基哌啶的合成方法，其方法如下：
在非極性溶劑中，依次加入一定量的上述催化氫化產(chǎn)物(iv)，三乙胺和磺?；噭?磺化試劑)和4-n,n-二甲基氨基吡啶(dmap)，反應(yīng)混合液在室溫下攪拌至反應(yīng)完全，加入水和naoh水溶液終止反應(yīng)。經(jīng)萃取、柱層析等操作得 到淺黃色固體，反應(yīng)方程式如下：
作為優(yōu)選，所述的非極性溶劑為二氯甲烷。
作為優(yōu)選，所述的反應(yīng)溫度為室溫。
作為優(yōu)選，所述的磺?；噭榧谆酋Ｂ取⒓谆撬狨?、對甲苯磺酰氯或?qū)妆交撬狨ァ?/p>
作為優(yōu)選，所述的三乙胺和磺?；噭┖?-n，n-二甲基氨基吡啶(dmap)的物質(zhì)的量分別為催化氫化產(chǎn)物(iv)物質(zhì)的量的3-4倍，2.4-3倍和0.2-0.5倍。
作為優(yōu)選，反應(yīng)結(jié)束后加入水和naoh水溶液，用二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)無水na2so4干燥后減壓濃縮，柱層析得到淺黃色固體產(chǎn)品。
具體的，在圓底燒瓶中，稱取一定質(zhì)量的催化氫化產(chǎn)物(iv)，再加入30-60倍質(zhì)量的溶劑和3-4倍物質(zhì)的量的三乙胺，反應(yīng)瓶用冰水浴冷卻后，再加入2.4-3倍物質(zhì)的量的磺?；噭┖?.2-0.5倍物質(zhì)的量的dmap，室溫下攪拌至反應(yīng)完全。向反應(yīng)液加入水和naoh水溶液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)無水na2so4干燥后減壓濃縮，柱層析得到淺黃色固體。所得如式(v)所示的外消旋化合物，經(jīng)手性柱拆分后得到下一步sn2取代反應(yīng)所需的(3s，5r)構(gòu)型，如式(va)所示。
第四步：一種制備如式(vi)所示的反式-3-甲基-5-芐基氨基-1-磺酰基哌啶的合成方法，其方法如下：
在圓底燒瓶中，依次加入一定量的苯磺酸酯和芐胺，在一定溫度下攪拌至反應(yīng)完全，減壓蒸餾去除多余芐胺，殘留液經(jīng)柱層析得到芐胺(vi)，反應(yīng)方程式如下
作為優(yōu)選，所述的芐胺的物質(zhì)的量為磺酸酯的2-4倍。
作為優(yōu)選，所述的反應(yīng)溫度為160-200℃。
作為優(yōu)選，所述的減壓蒸餾可回收反應(yīng)多余的芐胺。
具體的，在耐壓反應(yīng)試管中，稱取一定量的磺酸酯，再加入磺酸酯物質(zhì)的量2-4倍的芐胺，混合物在160-200℃油浴中加熱反應(yīng)5-10小時(shí)，經(jīng)tlc檢測反應(yīng)完全。向反應(yīng)液加入一定量的etoac出現(xiàn)白色固體，過濾得到濾液，濾液濃縮進(jìn)行柱層析得到白色固體產(chǎn)品。
第五步：一種制備如式(i)所示外消旋反式-3-甲基-5-芐基氨基哌啶合成方法，其方法如下：
在耐壓反應(yīng)試管中，加入一定量的磺酰胺(vi)，醋酸和37％的濃鹽酸，反應(yīng)混合液在一定溫度下攪拌至反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻后，減壓濃縮，加入水和甲基叔丁基醚，用naoh調(diào)節(jié)ph值至13，用甲基叔丁基醚和乙酸乙酯萃取，經(jīng)堿性氧化鋁過濾濃縮得到粗產(chǎn)品反式-3-甲基-5-芐基氨基哌啶，反應(yīng)方程式如下：
作為優(yōu)選，所述acoh和濃hcl的體積比為1.5-1.8：2。
作為優(yōu)選，所述的反應(yīng)溫度為90-120℃。
作為優(yōu)選，反應(yīng)結(jié)束后用naoh的水溶液將反應(yīng)液ph調(diào)至13。
具體的，在耐壓反應(yīng)試管中，稱取一定量的磺酰胺(vi)，然后加入一定量的acoh和37％濃鹽酸，反應(yīng)混合液在90-120℃下攪拌至反應(yīng)完全。將反應(yīng)液減壓濃縮后，加入一定量的水合甲基叔丁基醚，加入naoh水溶液至ph值到13，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相經(jīng)堿性氧化鋁過濾后濃縮得到外消旋反式3-甲基-5-芐基氨基哌啶粗產(chǎn)品。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)包括：
(1)提供了一種反式-3-甲基-5-芐基氨基哌啶的制備方法，所述的方法能夠制備得到(3s,5s)構(gòu)型的產(chǎn)物。
(2)提供了一種如式(e)所示的中間體及其制備方法，所述的中間體能夠用于制備一系列能夠被作為(3s,5s)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸側(cè)鏈制備中間體的化合物。
(3)提供了一種(3s,5s)-7-[3-氨基-5-甲基-哌啶]-1-環(huán)丙基-1,4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的制備方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的方法成本低，原料易得，因此適合用于工業(yè)化生產(chǎn)。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計(jì)算。
實(shí)施例1
季銨鹽的合成：在100ml的圓底燒瓶中，將3-羥基-5-甲基吡啶(4.36g)和氯化芐(5ml)依次加入到甲苯(30ml)中。反應(yīng)混合物在110℃加熱回流3.5小時(shí)后冷卻至室溫。固體產(chǎn)品經(jīng)砂芯過濾，etoac洗滌、油泵干燥，得淺咖啡色季銨鹽(iii)(9.04g，產(chǎn)率96％)，經(jīng)1h-nmr(d2o)確認(rèn)為高純的產(chǎn)品，結(jié)構(gòu)和1h-nmr的數(shù)據(jù)如下：
1h-nmr(400mhz,d2o)ppmδ8.04(s,1h),8.02(s,1h),7.52(s,1h),7.26(s,5h),5.42(s,2h),2.21(s,3h).
實(shí)施例2
催化氫化：在100ml高壓加氫反應(yīng)釜中依次加入甲醇(30ml)、季銨鹽(5g)，攪拌至季銨鹽溶解后加入ru-c催化劑(ru含量為5wt％，0.8g，16wt％)。向反應(yīng)釜充入氫氣(7mpa)后，在110℃的油浴中反應(yīng)24小時(shí)(反應(yīng)至氫氣壓力下降至4mpa時(shí)，再次充入氫氣至7mpa)。反應(yīng)液經(jīng)砂芯過濾回收催化劑，催化劑和反應(yīng)釜用甲醇洗滌，經(jīng)砂芯過濾合并濾液、減壓濃縮、真空干燥后得到白色固體粗產(chǎn)品(2.5g)進(jìn)行下一步反應(yīng)。結(jié)構(gòu)和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：
ms(+esi):m/z(％)＝116(34)[m+h]+,212(35)[2m-h2o]+.
實(shí)施例3
磺酰化反應(yīng)：冰水浴中，向100ml圓底燒瓶中依次加入催化氫化產(chǎn)物(346mg，3mmol)、二氯甲烷(30ml)、et3n(1.67ml，12mmol)、tscl(1.7g，9mmol，分四次直接加入)和dmap(219mg，1.8mmol)，反應(yīng)攪拌過夜，加入水和naoh水溶液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)無水na2so4干燥后減壓濃縮，柱層析得到淺黃色固體(671mg)，計(jì)算可知兩步的產(chǎn)率為71.4％。
上述所得如式(v)所示的外消旋化合物，經(jīng)手性柱拆分后得到下一步sn2取代反應(yīng)所需的(3s，5r)構(gòu)型，如式(va)所示。
產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、1h-nmr和13c-nmr數(shù)據(jù)如下：
1h-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ7.79(d,j＝8.4hz,2h),7.57(d,j＝8.0hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.32(d,j＝8.0hz,2h),4.45-4.37(m,1h),3.89-3.85(m,1h),3.64(d,j＝7.6hz,1h),2.48(s,3h),2.44(s,3h),2.09(dd,j＝10.8,10.8hz,1h),2.03(d,j＝13.2hz,1h),1.78-1.70(m,2h),1.06-0.97(m,1h),0.87(d,j＝6.4hz,3h).
13c-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ145.2,143.9,133.4,133.0,130.1(×2),129.8(×2),127.8(×2),127.5(×2),75.4,52.1,49.2,38.8,29.6,21.7,21.6,18.3.
ms(+esi):m/z(％)＝424(100)[m+h]+,446(19)[m+na]+.
實(shí)施例4
bnnh2親核取代：在10ml耐壓反應(yīng)管中加入上述產(chǎn)物式(va)化合物(950mg，2.24mmol)和芐胺(3ml)，反應(yīng)混合物在180℃的油浴中加熱反應(yīng)7小時(shí)，經(jīng)tlc檢測反應(yīng)完全。向反應(yīng)液加入etoac(50ml)出現(xiàn)白色固體(537mg)，該白色固體不溶于etoac，經(jīng)h-nmr確定為p-mephso2nhbn，過濾得到濾液，濃縮進(jìn)行柱層析(ea：pe＝1:2)得到白色固體產(chǎn)品(500mg，產(chǎn)率為62％)，產(chǎn)物的 結(jié)構(gòu)1h-nmr、13c-nmr和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：
1h-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ7.67(d,j＝6.4hz,2h),7.39(d,j＝6.0hz,2h),7.36-7.32(m,4h),7.28-7.25(m,1h),3.93and3.76(abq,j＝10.8,10.0hz,2h),3.57(d,j＝8.4hz,1h),3.49(d,j＝6.8hz,1h),2.93-2.92(m,1h),2.52(d,j＝9.2hz,1h),2.45(s,3h),2.11(dd,j＝8.8,7.6hz,1h),2.06-2.02(m,1h),1.86-1.82(m,1h),1.77-1.74(m,1h),1.16-1.11(m,1h),0.91(d,j＝5.2hz,3h).
13c-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ143.4,140.2,133.5,129.6(×2),128.4(×2),128.3(×2),127.6(×2),127.0,53.0,50.9,50.2,48.9,37.6,26.3,21.5,18.8.
ms(+esi):m/z(％)＝359(100)[m+h]+,717(35)[2m+h]+.
實(shí)施例5
磺酰胺n-ts水解脫保護(hù)：在5ml耐壓反應(yīng)管中依次加入原料式(vi)化合物(300mg，0.84mmol)，acoh(1.8ml)和37％濃鹽酸(2ml)，混合液在115℃的油浴中加熱16小時(shí)，經(jīng)tlc檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶，減壓旋蒸濃縮(25mbar，40℃)，加入水(5ml)和甲基叔丁基醚(mtbe，(10ml)，向反應(yīng)液慢慢滴加40wt％naoh水溶液至ph值至13(約1ml)。用分液漏斗進(jìn)行分液，水相用mtbe萃取兩次，再用etoac萃取三次，有機(jī)相分別經(jīng)堿性氧化鋁(200-300目)過濾后濃縮得到油狀粗產(chǎn)物(135mg)，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)、1h-nmr和質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：
1h-nmr(400mhz,cdcl3)ppmδ7.34-7.29(m,5h),3.79and3.74(abq,j＝13.6,12.8hz,2h),2.95-2.88(m,2h),2.77-2.76(m,1h),2.66(dd,j＝12.4,2.0hz,1h),2.25-2.20(m,1h),1.87-1.84(m,1h),1.81-1.76(m,1h),1.33-1.25(m,2h),0.86(d,j＝6.4hz,1h),0.82(d,j＝6.8hz,3h).
ms(+esi):m/z(％)＝205(100)[m+h]+.
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