發(fā)明領域本發(fā)明涉及抗tim3抗體及其使用方法。發(fā)明背景tim3是一種屬于免疫球蛋白超家族和蛋白tim家族的人蛋白。在人中，與小鼠相似，tim-3在t細胞以及吞噬性細胞諸如巨噬細胞和樹突細胞上表達。tim-3對蛋白質(zhì)配體(例如半乳凝集素-9)的結(jié)合能經(jīng)由凋亡誘導的機制抑制th1應答，并因此導致諸如對外周耐受的誘導。sirna對人tim-3表達的降低或阻斷性抗體對人tim-3的抑制提高來自cd4陽性t細胞的干擾素α分泌，支持tim-3在人t細胞中的抑制性作用。在吞噬細胞中，tim-3還作為識別凋亡細胞的受體發(fā)揮功能。對來自自身免疫病患者的臨床樣品的分析顯示tim-3在cd4陽性細胞中不表達。特別地，與自正常健康人衍生的克隆相比，在自具有多發(fā)性硬化的患者的腦脊液衍生的t細胞克隆中，tim-3的表達水平更低且ifn-γ的分泌水平更高(koguchiketal.,jexpmed.203(2006)1413-1418)。有關于tim-3與變應性疾病或哮喘的關系的報告(wo96/27603和wo2003/063792)。根據(jù)來自急性髓細胞樣白血病(以下稱作“aml”)患者的造血干細胞和正常造血干細胞的微陣列分析，tim-3在aml干細胞上表達，因此該分析提示tim-3牽涉血液學惡性(majetiretal.,pnas,106(2009)3396-3401及wo2009/091547)。抗tim-3單克隆抗體的例子包括抗人tim-3大鼠單克隆抗體(克隆344823，由r&dsystems制造)和抗人tim-3小鼠單克隆抗體(克隆f38-2e2，由r&dsystems制造)。wo2013/06490涉及顯示快速內(nèi)在化的抗tim-3抗體及其免疫綴合物，用于治療癌癥和減輕炎癥。us2012/189617涉及展現(xiàn)更高效應器活性諸如抗體依賴性細胞的細胞毒性(adcc活性)的抗tim-3抗體，用于涉及人tim-3表達性細胞的疾病。發(fā)明概述本發(fā)明提供抗tim3抗體及其使用方法。本發(fā)明的一個方面是一種分離的結(jié)合tim3的抗體，其中該抗體：·于37℃120分鐘后誘導至少45％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞(ccl-155tm)的facs測定法中)。本發(fā)明的另一個方面是這樣一種抗tim3抗體，其中該抗體：·與包含seqidno：7的vh和seqidno：8的vl的抗tim3抗體競爭對tim3的結(jié)合·結(jié)合人和食蟹猴tim3·作為免疫綴合物對tim3表達性細胞顯示細胞毒性活性·誘導干擾素-γ釋放。在一個實施方案中，依照本發(fā)明的抗tim3抗體為單克隆抗體。在一個實施方案中，依照本發(fā)明的抗tim3抗體為人，人源化，或嵌合抗體。在一個實施方案中，依照本發(fā)明的抗tim3抗體為結(jié)合tim3的抗體片段。在一個實施方案中，依照本發(fā)明的抗tim3抗體為fab片段。在一個實施方案中，依照本發(fā)明的抗tim3抗體包含a)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：4的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或b)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：11的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或c)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或d)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：13的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：14的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：15的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：16的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：17的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：18的氨基酸序列的hvr-l3；或e)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：21的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：22的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：23的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：24的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：25的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：26的氨基酸序列的hvr-l3；或f)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：29的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：30的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：31的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：32的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：33的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：34的氨基酸序列的hvr-l3；或g)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：37的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：38的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：39的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：40的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：41的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：42的氨基酸序列的hvr-l3；或h)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：45的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：46的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：47的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：48的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：49的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：50的氨基酸序列的hvr-l3；或i)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：53的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：54的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：55的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：56的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：57的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：58的氨基酸序列的hvr-l3；或j)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：61的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：62的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：63的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：64的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：65的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：66的氨基酸序列的hvr-l3。本發(fā)明進一步提供一種分離的結(jié)合人tim3的抗體，其中該抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3。本發(fā)明進一步提供一種分離的結(jié)合人tim3的抗體，其中該抗體包含i)seqidno：79的vh序列和seqidno：80的vl序列，或ii)seqidno：81的vh序列和seqidno：82的vl序列。本發(fā)明進一步提供一種分離的結(jié)合人tim3的抗體，其中該抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：37的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：38的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：39的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：40的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：41的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：42的氨基酸序列的hvr-l3。本發(fā)明進一步提供一種分離的結(jié)合人tim3的抗體，其中該抗體包含i)seqidno：83的vh序列和seqidno：84的vl序列，或ii)seqidno：85的vh序列和seqidno：86的vl序列。在一個實施方案中，依照本發(fā)明的抗tim3抗體為全長igg1抗體。在一個實施方案中，依照本發(fā)明的抗tim3抗體為具有突變l234a，l235a和p329g(編號方式依照kabat的eu索引)的全長igg1抗體。本發(fā)明的另一個方面是一種分離的核酸，其編碼依照本發(fā)明的抗體。本發(fā)明的另一個方面是一種免疫綴合物，其包含依照本發(fā)明的抗體和細胞毒劑。本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案是這樣一種免疫綴合物，其中該細胞毒劑是假單胞菌外毒素a或鵝膏蕈毒素。本發(fā)明的另一個方面是一種藥物配制劑，其包含依照本發(fā)明的抗體或依照本發(fā)明的免疫綴合物和藥學可接受載劑。本發(fā)明的另一個方面是一種依照本發(fā)明的抗體或一種依照本發(fā)明的免疫綴合物，其用作藥物。本發(fā)明的另一個方面是一種依照本發(fā)明的抗體或一種依照本發(fā)明的免疫綴合物，其用于治療癌癥。本發(fā)明的另一個方面是依照本發(fā)明的抗體或依照本發(fā)明的免疫綴合物用于制造藥物的用途。本發(fā)明的另一個方面是依照本發(fā)明的抗體或依照本發(fā)明的免疫綴合物用于制造治療癌癥的藥物的用途。本發(fā)明的另一個方面是一種治療具有癌癥的個體的方法，其包括對該個體施用有效量的依照本發(fā)明的抗體或依照本發(fā)明的免疫綴合物。本發(fā)明的抗tim3抗體顯示高度有價值的特性，像在tim3表達性癌細胞上的快且強內(nèi)在化，作為免疫綴合物(例如在與假單胞菌外毒素或鵝膏蕈毒素綴合時)的強細胞毒性活性。因此，它們對于治療不同癌癥，尤其是血液腫瘤，像白血病和淋巴瘤是有用治療劑。而且，它們在混合淋巴細胞反應(mlr)中顯示強免疫刺激性細胞因子釋放，而且因此作為免疫刺激性癌癥療法是有用的。另外，人源化抗體型式具有與親本抗體比較改善的結(jié)合和對cd4t細胞的結(jié)合特異性。附圖簡述圖1a：于37℃溫育后內(nèi)在化入表達hutim-3的重組chok1細胞的抗tim3抗體tim3_0022(縮寫為<tim-3>ab(022))的基于時間依賴性facs的內(nèi)在化。圖1b：來自基于facs的內(nèi)在化測定法的結(jié)果，顯示于37℃溫育后抗tim3抗體tim3_0022(縮寫為<tim-3>ab(022))的fab片段以與完整igg格式相似的動力學內(nèi)在化入表達hutim-3的重組chok1細胞。圖2a：抗tim3抗體對rpmi-8226細胞的結(jié)合(抗體名稱克隆0016指抗體tim3_0016，克隆0016指抗體tim3_0016變體(抗體tim3_0018)，克隆0022指抗體tim3_00122，等)。圖2b：抗tim3抗體對pfeiffer細胞的結(jié)合(抗體名稱克隆0016指抗體tim3_0016，克隆0016指抗體tim3_0016變體(抗體tim3_0018)，克隆0022指抗體tim3_00122，等)。圖3：不同患者aml細胞樣品上tim-3的表達水平，根據(jù)使用抗tim-3單抗的facs。圖4：tim3抗體對不同外周血單個核細胞(單核細胞，nk細胞，t細胞，cd4t細胞)的結(jié)合的直接比較：4a：tim3_0016變體(抗體tim3_0018)和人源化型式所結(jié)合的％陽性細胞。4b：均值熒光強度-tim3_0016變體(抗體tim3_0018)和人源化型式對不同外周血單個核細胞的結(jié)合。4c：tim3_0028和嵌合和人源化型式所結(jié)合的％陽性細胞。4d：均值熒光強度-tim3_0028和嵌合和人源化型式對不同外周血單個核細胞的結(jié)合。發(fā)明詳述i.定義出于本文中的目的，“受體人框架”指包含自人免疫球蛋白框架或如下文定義的人共有框架衍生的輕鏈可變域(vl)框架或重鏈可變域(vh)框架的氨基酸序列的框架。自人免疫球蛋白框架或人共有框架“衍生”的受體人框架可以包含其相同的氨基酸序列，或者它可以含有氨基酸序列變化。在一些實施方案中，氨基酸變化的數(shù)目是10或更少、9或更少、8或更少、7或更少、6或更少、5或更少、4或更少、3或更少、或2或更少。在一些實施方案中，vl受體人框架與vl人免疫球蛋白框架序列或人共有框架序列在序列上相同(在適宜時定義種系)。術語“抗tim3抗體”和“結(jié)合tim3的抗體”指能夠以足夠的親和力結(jié)合tim3，使得抗體可用作靶向tim3中的診斷和/或治療劑的抗體。在一個實施方案中，抗tim3抗體對無關的、非tim3蛋白的結(jié)合程度小于抗體對tim3的結(jié)合的約10％，如例如通過表面等離振子共振測定法(例如biacore)測量的。在某些實施方案中，結(jié)合人tim3的抗原結(jié)合蛋白對于結(jié)合人tim3的結(jié)合親和力具有≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm、≤0.1nm、≤0.01nm、或≤0.001nm(例如10-8m或更少，例如10-8m至10-13m，例如10-9m至10-13m)的kd值。在一個優(yōu)選實施方案中，結(jié)合親和力的相應kd值是在表面等離振子共振測定法中使用人tim3的胞外域(ecd)(tim3-ecd)(對于tim3結(jié)合親和力)測定的。本文中的術語“抗體”以最廣義使用，并且涵蓋各種抗體結(jié)構(gòu)，包括但不限于單克隆抗體、多克隆抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、和抗體片段，只要它們展現(xiàn)出期望的抗原結(jié)合活性?！翱贵w片段”指與完整抗體不同的分子，其包含完整抗體中與完整抗體結(jié)合的抗原結(jié)合的部分?？贵w片段的例子包括但不限于fv、fab、fab’、fab’-sh、f(ab’)2；雙抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如scfv)；和自抗體片段形成的多特異性抗體。與參照抗體“結(jié)合相同表位的抗體”指在競爭測定法中將參照抗體對其抗原的結(jié)合阻斷50％或更多的抗體，且相反，參照抗體在競爭測定法中將該抗體對其抗原的結(jié)合阻斷50％或更多。本文中提供了一種例示性競爭測定法。術語“嵌合”抗體指其中的重和/或輕鏈的一部分自特定來源或物種衍生，而重和/或輕鏈的剩余部分自不同來源或物種衍生的抗體。抗體的“類”指其重鏈擁有的恒定域或恒定區(qū)的類型。抗體有5大類：iga、igd、ige、igg、和igm，并且這些中的幾種可以進一步分成亞類(同種型)，例如，igg1、igg2、igg3、igg4、iga1、和iga2。與不同類免疫球蛋白對應的重鏈恒定域分別稱作α、δ、ε、γ、和μ。如本文中使用的，術語“細胞毒劑”指抑制或阻止細胞功能和/或引起細胞死亡或破壞的物質(zhì)。細胞毒劑包括但不限于放射性同位素(例如at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素)；化療劑或化療藥物(例如甲氨蝶呤(methotrexate)、阿霉素(adriamicin)、長春花生物堿類(vincaalkaloids)(長春新堿(vincristine)、長春堿(vinblastine)、依托泊苷(etoposide))、多柔比星(doxorubicin)、美法侖(melphalan)、絲裂霉素(mitomycin)c、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、柔紅霉素(daunorubicin)或其它嵌入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，諸如溶核酶；抗生素；毒素，諸如小分子毒素或者細菌、真菌、植物或動物起源的酶活性毒素，包括其片段和/或變體；及下文公開的各種抗腫瘤或抗癌劑。在一個優(yōu)選實施方案中，“細胞毒劑”為假單胞菌外毒素a(或其變體)，如記載于wo2005052006，wo2007016150，wo2007014743，wo2007031741，wo200932954，wo201132022，wo2012/154530，和wo2012/170617，liuw,etal,pnas109(2012)11782-11787，mazorr,etalpnas111(2014)8571-8576及alewinec,etal,molcancerther.(2014)2653-61。在一個優(yōu)選的實施方案中，“假單胞菌外毒素a”包含seqidno：69的氨基酸序列或包含seqidno：70的氨基酸序列(它們的制備也記載于mazorr,etalpnas111(2014)8571-8576及alewinec,etal,molcancerther.(2014)2653-61)。在另一個優(yōu)選實施方案中，“細胞毒劑”為鵝膏蕈毒素(或其變體)，如記載于例如wo2010/115630，wo2010/115629，wo2012/119787，wo2012/041504，和wo2014135282，優(yōu)選的變體記載于wo2012/041504(例如經(jīng)由鵝膏蕈毒素氨基酸4的6'c原子綴合，特別是經(jīng)由結(jié)合至鵝膏蕈毒素氨基酸的6'c原子的氧原子，且其中該tim3抗體是經(jīng)由脲模塊通過接頭連接的)和wo2014135282。藥劑(例如藥物配制劑)的“有效量”指在必需的劑量和時段上有效實現(xiàn)期望的治療或預防結(jié)果的量。本文中的術語“fc區(qū)”用于定義免疫球蛋白重鏈中至少含有恒定區(qū)一部分的c端區(qū)域。該術語包括天然序列fc區(qū)和變體fc區(qū)。在一個實施方案中，人igg重鏈fc區(qū)自cys226，或自pro230延伸至重鏈的羧基端。然而，fc區(qū)的c端賴氨酸(lys447)可以存在或不存在。除非本文中另有規(guī)定，fc區(qū)或恒定區(qū)中的氨基酸殘基的編號方式依照eu編號系統(tǒng)，又稱作eu索引，如記載于kabat,e.a.etal.,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,5thed.,publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md(1991)nihpublication91-3242?！翱蚣堋被颉癴r”指除高變區(qū)(hvr)殘基外的可變域殘基。一般地，可變域的fr由4個fr域組成：fr1，fr2，fr3，和fr4。因而，hvr和fr序列在vh(或vl)中一般以如下順序出現(xiàn)：fr1-h1(l1)-fr2-h2(l2)-fr3-h3(l3)-fr4。術語“全長抗體”、“完整抗體”、和“全抗體”在本文中可互換使用，指與天然抗體結(jié)構(gòu)具有基本上類似的結(jié)構(gòu)或者具有含有本文中定義的fc區(qū)的重鏈的抗體。術語“宿主細胞”、“宿主細胞系”、和“宿主細胞培養(yǎng)物”可互換使用，并且指已經(jīng)導入有外源核酸的細胞，包括此類細胞的后代。宿主細胞包括“轉(zhuǎn)化體”和“經(jīng)轉(zhuǎn)化的細胞”，其包括原代的經(jīng)轉(zhuǎn)化的細胞及自其衍生的后代而不考慮傳代的次數(shù)。后代在核酸內(nèi)容物上可以與親本細胞不完全相同，而是可以含有突變。本文中包括具有與在初始轉(zhuǎn)化細胞中篩選或選擇的功能或生物學活性相同的功能或生物學活性的突變體后代?！叭丝贵w”指擁有與由人或人細胞生成的或利用人抗體全集或其它人抗體編碼序列自非人來源衍生的抗體的氨基酸序列對應的氨基酸序列的抗體。人抗體的此定義明確排除包含非人抗原結(jié)合殘基的人源化抗體?！叭斯灿锌蚣堋敝复砣嗣庖咔虻鞍譾l或vh框架序列選集中最常存在的氨基酸殘基的框架。通常，人免疫球蛋白vl或vh序列選集來自可變域序列亞組。通常，序列亞組是如kabat,e.a.etal.,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,5thed.,bethesdamd(1991),nihpublication91-3242,vols.1-3中的亞組。在一個實施方案中，對于vl，亞組是如kabat等，見上文中的亞組卡帕i。在一個實施方案中，對于vh，亞組是如kabat等，見上文中的亞組iii?！叭嗽椿笨贵w指包含來自非人hvr的氨基酸殘基和來自人fr的氨基酸殘基的嵌合抗體。在某些實施方案中，人源化抗體會包含至少一個，通常兩個基本上整個可變域，其中所有或基本上所有hvr(例如cdr)對應于非人抗體的那些，且所有或基本上所有fr對應于人抗體的那些。任選地，人源化抗體可以至少包含自人抗體衍生的抗體恒定區(qū)的一部分。抗體(例如非人抗體)的“人源化形式”指已經(jīng)經(jīng)歷人源化的抗體。如本文中使用的，術語“高變區(qū)”或“hvr”指抗體可變域中在序列上高變的(“互補決定區(qū)”或“cdr”)和/或形成結(jié)構(gòu)上定義的環(huán)的(“高變環(huán)”)和/或含有抗原接觸殘基的(“抗原接觸”)每一個區(qū)域。一般地，抗體包含6個hvr；三個在vh中(h1、h2、h3)，且三個在vl中(l1、l2、l3)。本文中的例示性hvr包括：(a)高變環(huán)，其存在于氨基酸殘基26-32(l1)、50-52(l2)、91-96(l3)、26-32(h1)、53-55(h2)、和96-101(h3)(chothiaandlesk,j.mol.biol.196:901-917(1987))；(b)cdr，其存在于氨基酸殘基24-34(l1)、50-56(l2)、89-97(l3)、31-35b(h1)、50-65(h2)、和95-102(h3)(kabatetal.,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,5thed.publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md(1991))；(c)抗原接觸，其存在于氨基酸殘基27c-36(l1)、46-55(l2)、89-96(l3)、30-35b(h1)、47-58(h2)、和93-101(h3)(maccallumetal.j.mol.biol.262:732-745(1996))；和(d)(a)、(b)、和/或(c)的組合，包括hvr氨基酸殘基46-56(l2)、47-56(l2)、48-56(l2)、49-56(l2)、26-35(h1)、26-35b(h1)、49-65(h2)、93-102(h3)、和94-102(h3)。除非另有指示，可變域中的hvr殘基和其它殘基(例如fr殘基)在本文中依照kabat等，見上文編號?！懊庖呔Y合物”指與一種或多種異源分子(包括但不限于細胞毒劑)綴合的抗體。在一個優(yōu)選的實施方案中，免疫綴合物是綴合至一個或多個細胞毒劑(優(yōu)選假單胞菌外毒素a或鵝膏蕈毒素)的本文中描述的抗tim3抗體。“個體”或“受試者”指哺乳動物。哺乳動物包括但不限于馴養(yǎng)的動物(例如牛、綿羊、貓、犬、和馬)、靈長類(例如人和非人靈長類，諸如猴)、家兔、和嚙齒類(例如小鼠和大鼠)。在某些實施方案中，個體或受試者指人。“分離的”抗體指已經(jīng)與其天然環(huán)境的成分分開的抗體。在一些實施方案中，抗體純化至大于95％或99％的純度，如通過例如電泳(例如sds-page、等電聚焦(ief)、毛細管電泳)或?qū)游?例如離子交換或反相hplc)測定的。關于用于評估抗體純度的方法的綜述參見例如flatman,s.etal.,j.chromatogr.b848:79-87(2007)。“分離的”核酸指已經(jīng)與其天然環(huán)境的成分分開的核酸分子。分離的核酸包括通常含有核酸分子的細胞中含有的核酸分子，但是核酸分子在染色體外或在與其天然染色體位置不同的染色體位置處存在?！熬幋a抗tim3抗體的分離的核酸”指編碼抗體重和輕鏈(或其片段)的一種或多種核酸分子，包括單一載體或分開的載體中的此類核酸分子，和存在于宿主細胞中的一個或多個位置的此類核酸分子。如本文中使用的，術語“單克隆抗體”指從一群基本上同質(zhì)的抗體獲得的抗體，即構(gòu)成群體的各個抗體是相同的和/或結(jié)合相同表位，除了例如含有天然存在的突變或在單克隆抗體制備物的生成期間發(fā)生的可能的變體抗體外，此類變體一般以極小量存在。與通常包含針對不同決定簇(表位)的不同抗體的多克隆抗體制備物不同，單克隆抗體制備物的每個單克隆抗體針對抗原上的單一決定簇。如此，修飾語“單克隆”指示抗體自一群基本上同質(zhì)的抗體獲得的特征，而不應解釋為要求通過任何特定方法來生成抗體。例如，可以通過多種技術來生成要依照本發(fā)明使用的單克隆抗體，包括但不限于雜交瘤方法、重組dna方法、噬菌體展示方法、和利用含有整個或部分人免疫球蛋白基因座的轉(zhuǎn)基因動物的方法，本文中描述了用于生成單克隆抗體的此類方法和其它例示性方法?！奥憧贵w”指未與異源模塊(例如細胞毒性模塊)或放射性標記物綴合的抗體。裸抗體可以存在于藥物配制劑中(包括如果現(xiàn)有技術有的話免疫綴合物)。“天然抗體”指具有不同結(jié)構(gòu)的天然存在的免疫球蛋白分子。例如，天然igg抗體是約150,000道爾頓的異四聚糖蛋白，由二硫鍵合的兩條相同輕鏈和兩條相同重鏈構(gòu)成。從n至c端，每條重鏈具有一個可變區(qū)(vh)，又稱作可變重域或重鏈可變域，接著是三個恒定域(ch1、ch2、和ch3)。類似地，從n至c端，每條輕鏈具有一個可變區(qū)(vl)，又稱作可變輕域或輕鏈可變域，接著是一個恒定輕(cl)域。根據(jù)其恒定域氨基酸序列，抗體輕鏈可歸入兩種型中的一種，稱作卡帕(κ)和拉姆達(λ)。術語“包裝插頁”用于指治療產(chǎn)品的商業(yè)包裝中通常包含的用法說明書，其含有關于涉及此類治療產(chǎn)品應用的適應癥、用法、劑量、施用、聯(lián)合療法、禁忌癥和/或警告的信息。關于參照多肽序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”定義為比對序列并在必要時引入缺口以實現(xiàn)最大百分比序列同一性后，且不將任何保守替代視為序列同一性的一部分時，候選序列中與參照多肽序列中的氨基酸殘基相同的氨基酸殘基的百分率。為測定百分比氨基酸序列同一性目的的對比可以以本領域技術范圍內(nèi)的多種方式實現(xiàn)，例如使用公眾可得到的計算機軟件，諸如blast、blast-2、align或megalign(dnastar)軟件。本領域技術人員能決定用于比對序列的適宜參數(shù)，包括對所比較序列全長實現(xiàn)最大對比需要的任何算法。然而，為了本發(fā)明的目的，％氨基酸序列同一性值是使用序列比較計算機程序align-2產(chǎn)生的。align-2序列比較計算機程序由genentech公司編寫，并且源代碼已經(jīng)連同用戶文檔一起提交給美國版權(quán)局(washingtond.c.，20559)，在那里其以美國版權(quán)注冊號txu510087注冊。公眾自genentech公司(southsanfrancisco，california)可獲得align-2程序，或者可以從源代碼編譯。align-2程序應當編譯成在unix操作系統(tǒng)(包括數(shù)碼unixv4.0d)上使用。所有序列比較參數(shù)由align-2程序設定且不變。在采用align-2來比較氨基酸序列的情況中，給定氨基酸序列a相對于(to)、與(with)、或針對(against)給定氨基酸序列b的％氨基酸序列同一性(或者可表述為具有或包含相對于、與、或針對給定氨基酸序列b的某一％氨基酸序列同一性的給定氨基酸序列a)如下計算：分數(shù)x/y乘100其中x是由序列比對程序align-2在該程序的a和b比對中評分為相同匹配的氨基酸殘基的數(shù)目，且其中y是b中的氨基酸殘基的總數(shù)。應當領會，在氨基酸序列a的長度與氨基酸序列b的長度不相等的情況下，a相對于b的％氨基酸序列同一性會不等于b相對于a的％氨基酸序列同一性。除非另有明確說明，本文中使用的所有％氨基酸序列同一性值都是依照上一段所述，使用align-2計算機程序獲得的。術語“藥物配制劑”指所處形式使得允許其中含有的活性組分的生物學活性是有效的，且不含對會接受配制劑施用的受試者具有不可接受的毒性的別的成分的制劑?！八帉W可接受載劑”指藥物配制劑中與活性成分不同，且對受試者無毒的組分。藥學可接受載劑包括但不限于緩沖劑、賦形劑、穩(wěn)定劑、或防腐劑。如本文中使用的，術語“tim3”指來自任何脊椎動物來源(包括哺乳動物，諸如靈長類(例如人)和嚙齒類(例如小鼠和大鼠))的任何天然t細胞免疫球蛋白粘蛋白3(tim3)蛋白(也稱作甲型肝炎病毒細胞受體2(havcr-2)，腎損傷分子-3(kim-3)，tim-3，tim3，或tim-3)，除非另有說明。該術語涵蓋“全長”、未加工tim3以及源自細胞中加工的任何形式的tim3。該術語還包括天然存在的tim3變體，例如剪接變體或等位變體。一種例示性人tim3的氨基酸序列顯示于seqidno：77。tim3的胞外域(ecd)的氨基酸序列顯示于seqidno：78。tim3是一種屬于免疫球蛋白超家族和蛋白tim家族的人蛋白。在人中，與小鼠相似，tim-3在t細胞以及吞噬性細胞諸如巨噬細胞和樹突細胞上表達。tim-3對蛋白質(zhì)配體(例如半乳凝集素-9)的結(jié)合能經(jīng)由凋亡誘導的機制抑制th1應答，并因此導致諸如對外周耐受的誘導。sirna對人tim-3表達的降低或阻斷性抗體對人tim-3的抑制提高來自cd4陽性t細胞的干擾素α分泌，支持tim-3在人t細胞中的抑制性作用。在吞噬細胞中，tim-3還作為識別凋亡細胞的受體發(fā)揮功能。對來自自身免疫病患者的臨床樣品的分析顯示tim-3在cd4陽性細胞中不表達。特別地，與自正常健康人衍生的克隆相比，在自具有多發(fā)性硬化的患者的腦脊液衍生的t細胞克隆中，tim-3的表達水平更低且ifn-γ的分泌水平更高(koguchiketal.,jexpmed.203(2006)1413-1418)。有關于tim-3與變應性疾病或哮喘的關系的報告(wo96/27603和wo2003/063792)。根據(jù)來自急性髓細胞樣白血病(以下稱作″aml″)患者的造血干細胞和正常造血干細胞的微陣列分析，tim-3在aml干細胞上表達，因此該分析提示tim-3牽涉血液學惡性(majetiretal.,pnas,106(2009)3396-3401及wo2009/091547)?？箃im-3單克隆抗體的例子包括抗人tim-3大鼠單克隆抗體(克隆344823，由r&dsystems制造)和抗人tim-3小鼠單克隆抗體(克隆f38-2e2，由r&dsystems制造)。如本文中使用的，“治療/處理”(及其語法變型)指試圖改變所治療個體的天然過程的臨床干預，并且可以為了預防或者在臨床病理學的過程期間實施。期望的治療效果包括但不限于預防疾病的發(fā)生或再發(fā)生、減輕癥狀、減輕/減少疾病的任何直接或間接病理后果、預防轉(zhuǎn)移、降低疾病進展速率、改善或減輕疾病狀態(tài)、和消退或改善的預后。在一些實施方案中，使用本發(fā)明的抗體來延遲疾病的形成或減緩疾病的進展。術語“可變區(qū)”或“可變域”指抗體重或輕鏈中牽涉抗體結(jié)合抗原的域。天然抗體的重鏈和輕鏈可變域(分別為vh和vl)一般具有類似的結(jié)構(gòu)，其中每一個域包含4個保守的框架區(qū)(fr)和3個高變區(qū)(hvr)(參見例如kindt,t.j.etal.,kubyimmunology,6thed.,w.h.freemanandco.,n.y.(2007),page91)。單個vh或vl域可能足以賦予抗原結(jié)合特異性。此外，可以分別使用來自結(jié)合抗原的抗體的vh或vl域篩選互補vl或vh域的文庫來分離結(jié)合該抗原的抗體。參見例如portolano,s.etal.,j.immunol.150:880-887(1993)；clarkson,t.etal.,nature352:624-628(1991))。如本文中使用的，術語“載體”指能夠增殖與其連接的另一種核酸的核酸分子。該術語包括作為自身復制型核酸結(jié)構(gòu)的載體以及并入接受其導入的宿主細胞的基因組中的載體。某些載體能夠指導與其可操作連接的核酸表達。此類載體在本文中稱為“表達載體”。ii.組合物和方法一方面，本發(fā)明部分基于下述發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的選定抗tim3抗體結(jié)合tim3的某些表位，顯示強且快內(nèi)在化和/或作為免疫綴合物針對癌細胞的高細胞毒性活性和/或顯示強免疫刺激性細胞因子(例如干擾素γ)釋放。在某些實施方案中，提供了結(jié)合tim3的抗體。本發(fā)明的抗體對于例如癌癥的診斷或治療是有用的。a.例示性抗tim3抗體在一個方面，本發(fā)明提供分離的結(jié)合tim3的抗體。在某些實施方案中，提供了一種抗tim3抗體，其中該抗體：·于37℃120分鐘后誘導至少45％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞(ccl-155tm)的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃120分鐘后誘導至少50％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞(ccl-155tm)的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃120分鐘后誘導至少55％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞(ccl-155tm)的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃240分鐘后誘導至少60％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞(ccl-155tm)的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃240分鐘后誘導至少65％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞(ccl-155tm)的facs測定法中)(見實施例6)在某些實施方案中，，提供了一種抗tim3抗體，其中該抗體：·與包含tim3_0016的vh和vl的抗tim3抗體競爭對tim3的結(jié)合·結(jié)合人和食蟹猴tim3·作為免疫綴合物對tim3表達性細胞顯示細胞毒性活性(在一個實施方案中，該免疫綴合物作為假單胞菌外毒素a綴合物對rpmi-8226細胞具有0.1或更低的細胞毒性活性的相對ic50值(如實施例11中測量的)·誘導干擾素-γ釋放(在mlr測定法中–見實施例5)。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體包含至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種選自下述的hvr：(a)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：4的氨基酸序列的hvr-l1；或包含seqidno：11的氨基酸序列的hvr-l1；或包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含(a)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：4的氨基酸序列的hvr-l1；或包含seqidno：11的氨基酸序列的hvr-l1；或包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含(a)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：4的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含(a)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：11的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含(a)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vhhvr序列：(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vlhvr序列：(i)包含seqidno：4的氨基酸序列的hvr-l1，或包含seqidno：11的氨基酸序列的hvr-l1，或包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(c)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：4的氨基酸序列的hvr-l1，或包含seqidno：11的氨基酸序列的hvr-l1，或包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：4的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：11的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3。在一個實施方案中，此類抗tim3抗體包含i)seqidno：7的vh序列和seqidno：8的vl序列；ii)seqidno：9的vh序列和seqidno：10的vl序列；或iii)i)或ii)下的抗體的vh和vl的人源化變體。在一個優(yōu)選的實施方案中，此類抗tim3抗體包含i)seqidno：79的vh序列和seqidno：80的vl序列，或ii)seqidno：81的vh序列和seqidno：82的vl序列。一個優(yōu)選的實施方案是一種結(jié)合人tim3的抗體，其中該抗體包含seqidno：79的vh序列和seqidno：80的vl序列。一個優(yōu)選的實施方案是一種結(jié)合人tim3的抗體，其中該抗體包含seqidno：81的vh序列和seqidno：82的vl序列。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種選自下述的hvr：(a)包含seqidno：13的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：14的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：15的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：16的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：17的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：18的氨基酸序列的hvr-l3。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含(a)包含seqidno：13的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：14的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：15的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：16的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：17的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：18的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vhhvr序列：(i)包含seqidno：13的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：14的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：15的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vlhvr序列：(i)包含seqidno：16的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：17的氨基酸序列的hvr-l2，和(c)包含seqidno：18的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：13的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：14的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：15的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：16的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：17的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：18的氨基酸序列的hvr-l3。在一個實施方案中，此類抗tim3抗體包含i)seqidno：19的vh序列和seqidno：20的vl序列；或ii)i)下的抗體的vh和vl的人源化變體。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種選自下述的hvr：(a)包含seqidno：21的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：22的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：23的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：24的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：25的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：26的氨基酸序列的hvr-l3。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含(a)包含seqidno：21的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：22的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：23的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：24的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：25的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：26的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vhhvr序列：(i)包含seqidno：21的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：22的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：23的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vlhvr序列：(i)包含seqidno：24的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：25的氨基酸序列的hvr-l2，和(c)包含seqidno：26的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：21的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：22的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：23的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：24的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：25的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：26的氨基酸序列的hvr-l3。在一個實施方案中，此類抗tim3抗體包含i)seqidno：27的vh序列和seqidno：28的vl序列；或ii)i)下的抗體的vh和vl的人源化變體。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種選自下述的hvr：(a)包含seqidno：29的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：30的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：31的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：32的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：33的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：34的氨基酸序列的hvr-l3。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含(a)包含seqidno：29的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：30的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：31的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：32的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：33的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：34的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vhhvr序列：(i)包含seqidno：29的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：30的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：31的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vlhvr序列：(i)包含seqidno：32的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：33的氨基酸序列的hvr-l2，和(c)包含seqidno：34的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：29的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：30的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：31的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：32的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：33的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：34的氨基酸序列的hvr-l3。在一個實施方案中，此類抗tim3抗體包含i)seqidno：35的vh序列和seqidno：36的vl序列；或ii)i)下的抗體的vh和vl的人源化變體。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種選自下述的hvr：(a)包含seqidno：37的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：38的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：39的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：40的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：41的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：42的氨基酸序列的hvr-l3。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含(a)包含seqidno：37的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：38的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：39的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：40的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：41的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：42的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vhhvr序列：(i)包含seqidno：37的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：38的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：39的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vlhvr序列：(i)包含seqidno：40的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：41的氨基酸序列的hvr-l2，和(c)包含seqidno：42的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：37的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：38的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：39的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：40的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：41的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：42的氨基酸序列的hvr-l3。在一個實施方案中，此類抗tim3抗體包含i)seqidno：43的vh序列和seqidno：44的vl序列；或ii)i)下的抗體的vh和vl的人源化變體。在一個優(yōu)選的實施方案中，此類抗tim3抗體包含i)seqidno：83的vh序列和seqidno：84的vl序列，或ii)seqidno：85的vh序列和seqidno：86的vl序列。一個優(yōu)選的實施方案是一種結(jié)合人tim3的抗體，其中該抗體包含seqidno：83的vh序列和seqidno：84的vl序列。一個優(yōu)選的實施方案是一種結(jié)合人tim3的抗體，其中該抗體包含seqidno：85的vh序列和seqidno：86的vl序列。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種選自下述的hvr：(a)包含seqidno：45的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：46的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：47的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：48的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：49的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：50的氨基酸序列的hvr-l3。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含(a)包含seqidno：45的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：46的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：47的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：48的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：49的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：50的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vhhvr序列：(i)包含seqidno：45的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：46的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：47的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vlhvr序列：(i)包含seqidno：48的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：49的氨基酸序列的hvr-l2，和(c)包含seqidno：50的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：45的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：46的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：47的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：48的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：49的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：50的氨基酸序列的hvr-l3。在一個實施方案中，此類抗tim3抗體包含i)seqidno：51的vh序列和seqidno：52的vl序列；或ii)i)下的抗體的vh和vl的人源化變體。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種選自下述的hvr：(a)包含seqidno：53的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：54的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：55的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：56的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：57的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：58的氨基酸序列的hvr-l3。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含(a)包含seqidno：53的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：54的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：55的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：56的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：57的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：58的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vhhvr序列：(i)包含seqidno：53的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：54的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：55的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vlhvr序列：(i)包含seqidno：56的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：57的氨基酸序列的hvr-l2，和(c)包含seqidno：58的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：53的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：54的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：55的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：56的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：57的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：58的氨基酸序列的hvr-l3。在一個實施方案中，此類抗tim3抗體包含i)seqidno：59的vh序列和seqidno：60的vl序列；或ii)i)下的抗體的vh和vl的人源化變體。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含至少一種，兩種，三種，四種，五種，或六種選自下述的hvr：(a)包含seqidno：61的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：62的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：63的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：64的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：65的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：66的氨基酸序列的hvr-l3。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體，其包含(a)包含seqidno：61的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：62的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：63的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：64的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：65的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：66的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vhhvr序列：(i)包含seqidno：61的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：62的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：63的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含至少一種，至少兩種，或所有三種選自下述的vlhvr序列：(i)包含seqidno：64的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：65的氨基酸序列的hvr-l2，和(c)包含seqidno：66的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明的抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：61的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：62的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：63的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：64的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：65的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：66的氨基酸序列的hvr-l3。在一個實施方案中，此類抗tim3抗體包含i)seqidno：67的vh序列和seqidno：68的vl序列；或ii)i)下的抗體的vh和vl的人源化變體。在上述實施方案任一中，抗tim3抗體是人源化的。在一個實施方案中，抗tim3抗體包含上述實施方案任一中的hvr，且進一步包含受體人框架，例如人免疫球蛋白框架或人共有框架。在另一個實施方案中，抗tim3抗體包含上述實施方案任一中的hvr，且進一步包含包含此類hvr的vh和vl。在又一個方面，本發(fā)明提供與本文中提供的抗tim3抗體結(jié)合相同表位的抗體。例如，在某些實施方案中，提供了與包含seqidno：7的vh序列和seqidno：8的vl序列的抗tim3抗體結(jié)合相同表位的抗體，或提供了與包含seqidno：9的vh序列和seqidno：10的vl序列的抗tim3抗體結(jié)合相同表位的抗體，或提供了與包含seqidno：19的vh序列和seqidno：20的vl序列的抗tim3抗體結(jié)合相同表位的抗體，或提供了與包含seqidno：27的vh序列和seqidno：28的vl序列的抗tim3抗體結(jié)合相同表位的抗體，或提供了與包含seqidno：35的vh序列和seqidno：36的vl序列的抗tim3抗體結(jié)合相同表位的抗體，或提供了與包含seqidno：43的vh序列和seqidno：44的vl序列的抗tim3抗體結(jié)合相同表位的抗體，或提供了與包含seqidno：51的vh序列和seqidno：52的vl序列的抗tim3抗體結(jié)合相同表位的抗體，或提供了與包含seqidno：59的vh序列和seqidno：60的vl序列的抗tim3抗體結(jié)合相同表位的抗體，或提供了與包含seqidno：67的vh序列和seqidno：68的vl序列的抗tim3抗體結(jié)合相同表位的抗體。在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了與包含seqidno：7的vh序列和seqidno：8的vl序列的抗tim3抗體結(jié)合相同表位的抗體。在一個優(yōu)選的實施方案中，提供了與包含seqidno：7的vh序列和seqidno：8的vl序列的抗tim3抗體競爭對人tim3的結(jié)合的抗體(如在實施例4中描述的rpmi-8226細胞(ccl-155tm)的競爭測定法中測定的)。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體(例如一種結(jié)合人tim3的抗體)，其包含a)(a)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：4的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或b)(a)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：11的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或c)(a)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或d)(a)包含seqidno：13的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：14的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：15的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：16的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：17的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：18的氨基酸序列的hvr-l3；或e)(a)包含seqidno：21的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：22的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：23的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：24的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：25的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：26的氨基酸序列的hvr-l3；或f)(a)包含seqidno：29的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：30的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：31的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：32的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：33的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：34的氨基酸序列的hvr-l3；或g)(a)包含seqidno：37的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：38的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：39的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：40的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：41的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：42的氨基酸序列的hvr-l3；或h)(a)包含seqidno：45的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：46的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：47的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：48的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：49的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：50的氨基酸序列的hvr-l3；或i)(a)包含seqidno：53的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：54的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：55的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：56的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：57的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：58的氨基酸序列的hvr-l3；或j)(a)包含seqidno：61的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：62的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：63的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：64的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：65的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：66的氨基酸序列的hvr-l3。在另一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體(例如一種結(jié)合人tim3的抗體)包含a)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：4的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或b)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：11的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或c)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或d)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：13的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：14的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：15的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：16的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：17的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：18的氨基酸序列的hvr-l3；或e)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：21的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：22的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：23的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：24的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：25的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：26的氨基酸序列的hvr-l3；或f)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：29的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：30的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：31的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：32的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：33的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：34的氨基酸序列的hvr-l3；或g)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：37的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：38的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：39的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：40的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：41的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：42的氨基酸序列的hvr-l3；或h)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：45的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：46的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：47的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：48的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：49的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：50的氨基酸序列的hvr-l3；或i)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：53的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：54的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：55的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：56的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：57的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：58的氨基酸序列的hvr-l3；或j)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：61的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：62的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：63的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：64的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：65的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：66的氨基酸序列的hvr-l3。在一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體(例如一種結(jié)合人tim3的抗體)，其a1)i)包含seqidno：7的vh序列和seqidno：8的vl序列；ii)包含seqidno：9的vh序列和seqidno：10的vl序列；或iii)i)或ii)下的抗體的vh和vl的人源化變體；或a2)i)包含seqidno：79的vh序列和seqidno：80的vl序列，或ii)包含seqidno：81的vh序列和seqidno：82的vl序列；或b)i)包含seqidno：19的vh序列和seqidno：20的vl序列；或ii)i)下的抗體的vh和vl的人源化變體；或c)i)包含seqidno：27的vh序列和seqidno：28的vl序列；ii)i)下的抗體的vh和vl的人源化變體；或d)i)包含seqidno：35的vh序列和seqidno：36的vl序列；或ii)i)下的抗體的vh和vl的人源化變體；或e)i)包含seqidno：43的vh序列和seqidno：44的vl序列；或ii)i)下的抗體的vh和vl的人源化變體；或f)i)包含seqidno：51的vh序列和seqidno：52的vl序列；或ii)i)下的抗體的vh和vl的人源化變體；或g1)i)包含seqidno：59的vh序列和seqidno：60的vl序列；或ii)i)下的抗體的vh和vl的人源化變體；或g2)i)包含seqidno：83的vh序列和seqidno：84的vl序列；或ii)包含seqidno：85的vh序列和seqidno：86的vl序列；或h)i)包含seqidno：67的vh序列和seqidno：68的vl序列；或ii)i)下的抗體的vh和vl的人源化變體。在另一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體(例如一種結(jié)合人tim3的抗體)，其包含a)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：4的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或b)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：11的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或c)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或d)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：13的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：14的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：15的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：16的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：17的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：18的氨基酸序列的hvr-l3；或e)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：21的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：22的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：23的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：24的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：25的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：26的氨基酸序列的hvr-l3；或f)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：29的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：30的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：31的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：32的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：33的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：34的氨基酸序列的hvr-l3；或g)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：37的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：38的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：39的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：40的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：41的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：42的氨基酸序列的hvr-l3；或h)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：45的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：46的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：47的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：48的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：49的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：50的氨基酸序列的hvr-l3；或i)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：53的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：54的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：55的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：56的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：57的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：58的氨基酸序列的hvr-l3；或j)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：61的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：62的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：63的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：64的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：65的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：66的氨基酸序列的hvr-l3；其中該抗體獨立地特征在于下述特性中的一項或多項：·該抗tim3抗體于37℃120分鐘后誘導至少45％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃120分鐘后誘導至少50％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃120分鐘后誘導至少55％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃240分鐘后誘導至少60％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃240分鐘后誘導至少65％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)在另一個方面，本發(fā)明提供一種抗tim3抗體(例如一種結(jié)合人tim3的抗體)，其包含a)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：4的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或b)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：11的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或c)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或d)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：13的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：14的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：15的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：16的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：17的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：18的氨基酸序列的hvr-l3；或e)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：21的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：22的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：23的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：24的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：25的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：26的氨基酸序列的hvr-l3；或f)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：29的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：30的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：31的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：32的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：33的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：34的氨基酸序列的hvr-l3；或g)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：37的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：38的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：39的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：40的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：41的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：42的氨基酸序列的hvr-l3；或h)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：45的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：46的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：47的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：48的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：49的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：50的氨基酸序列的hvr-l3；或i)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：53的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：54的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：55的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：56的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：57的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：58的氨基酸序列的hvr-l3；或j)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：61的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：62的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：63的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：64的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：65的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：66的氨基酸序列的hvr-l3；其中該抗體獨立地特征在于下述特性中的一項或多項：·該抗tim3抗體于37℃120分鐘后誘導至少45％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃120分鐘后誘導至少50％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃120分鐘后誘導至少55％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃240分鐘后誘導至少60％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃240分鐘后誘導至少65％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·競爭與包含seqidno：7的vh和seqidno：8的vl的抗tim3抗體對tim3的結(jié)合·結(jié)合人和食蟹猴tim3·作為免疫綴合物對tim3表達性細胞顯示細胞毒性活性(在一個實施方案中，該免疫綴合物作為假單胞菌外毒素a綴合物對rpmi-8226細胞具有0.1或更低的細胞毒性活性的相對ic50值)(如實施例11中測量的)·誘導干擾素-γ釋放(在混合淋巴細胞反應(mlr)測定法中，如實施例5中描述的)。在本發(fā)明的又一個方面，依照上述實施方案任一的抗tim3抗體是單克隆抗體，包括嵌合，人源化或人抗體。在一個實施方案中，抗tim3抗體是抗體片段，例如fv，fab，fab’，scfv，雙抗體，或f(ab’)2片段。在另一個實施方案中，該抗體是全長抗體，例如完整igg1或igg4抗體或本文中定義的其它抗體類或同種型。在又一個方面，依照上述實施方案任一的抗tim3抗體可以單一地或組合地并入下文1-7節(jié)描述的任何特征：1.抗體親和力在某些實施方案中，本文中提供的抗體具有≤1μm、≤100nm、≤10nm、≤1nm、≤0.1nm、≤0.01nm、或≤0.001nm(例如10-8m或更少，例如10-8m至10-13m，例如10-9m至10-13m)的解離常數(shù)kd。在一個優(yōu)選實施方案中，kd是使用表面等離振子共振測定法使用于25℃使用固定化抗原cm5芯片在約10個響應單位(ru)測量的。簡言之，依照供應商的用法說明書用鹽酸n-乙基-n’-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(edc)和n-羥基琥珀酰亞胺(nhs)活化羧甲基化右旋糖苷生物傳感器芯片(cm5,biacore,inc.)。將抗原用10mm乙酸鈉ph4.8稀釋至5μg/ml(約0.2μm)，然后以5μl/分鐘的流速注射以獲得約10個響應單位(ru)的偶聯(lián)蛋白質(zhì)。注入抗原后，注入1m乙醇胺以封閉未反應基團。為了動力學測量，于25℃以約25μl/分鐘的流速注入在含0.05％聚山梨酯20(tween-20tm)表面活性劑的pbs(pbst)中兩倍連續(xù)稀釋的fab(0.78nm至500nm)。使用簡單一對一朗格繆爾(langmuir)結(jié)合模型(evaluation軟件版本3.2)通過同時擬合結(jié)合和解離傳感圖計算結(jié)合速率(kon或ka)和解離速率(koff或kd)。平衡解離常數(shù)(kd)以比率kd/ka(koff/kon)計算。參見例如chenetal.,j.mol.biol.293:865-881(1999)。如果根據(jù)上文表面等離振子共振測定法，結(jié)合速率超過106m-1s-1，那么可使用熒光淬滅技術來測定結(jié)合速率，即根據(jù)分光計諸如配備了斷流裝置的分光光度計(avivinstruments)或8000系列slm-amincotm分光光度計(thermospectronic)中用攪拌比色杯進行的測量，在存在濃度漸增的抗原的情況中，測量pbsph7.2中20nm抗抗原抗體(fab形式)于25℃的熒光發(fā)射強度(激發(fā)＝295nm；發(fā)射＝340nm，16nm帶通)的升高或降低。2.抗體片段在某些實施方案中，本文中提供的抗體是抗體片段?？贵w片段包括但不限于fab、fab’、fab’-sh、f(ab’)2、fv、和scfv片段，及下文描述的其它片段。關于某些抗體片段的綜述，參見hudson,p.j.etal.,nat.med.9:129-134(2003)。關于scfv片段的綜述，參見例如plueckthun,a.,in:thepharmacologyofmonoclonalantibodies,vol.113,rosenburgandmoore(eds.),springer-verlag,newyork(1994),pp.269-315；還可參見wo93/16185；及美國專利no.5,571,894和no.5,587,458。關于包含補救受體結(jié)合表位殘基且具有延長的體內(nèi)半衰期的fab和f(ab’)2片段的討論，參見美國專利no.5,869,046。雙抗體是具有兩個抗原結(jié)合位點的抗體片段，其可以是二價的或雙特異性的。參見例如ep0404097；wo1993/01161；hudson,p.j.etal.,nat.med.9:129-134(2003)；及holliger,p.etal.,proc.natl.acad.sci.usa90:6444-6448(1993)。三抗體和四抗體也記載于hudson,p.j.etal.,nat.med.9:129-134(2003)。單域抗體是包含抗體的整個或部分重鏈可變域或整個或部分輕鏈可變域的抗體片段。在某些實施方案中，單域抗體是人單域抗體(domantis,inc.，waltham，ma；參見例如美國專利no.6,248,516b1)?？梢酝ㄟ^多種技術，包括但不限于對完整抗體的蛋白水解消化及重組宿主細胞(例如大腸桿菌或噬菌體)的生成來生成抗體片段，如本文中所描述的。3.嵌合抗體和人源化的抗體在某些實施方案中，本文中提供的抗體是嵌合抗體。某些嵌合抗體記載于例如美國專利no.4,816,567；及morrison,s.l.etal.,proc.natl.acad.sci.usa81:6851-6855(1984)。在一個例子中，嵌合抗體包含非人可變區(qū)(例如自小鼠、大鼠、倉鼠、家兔、或非人靈長類，諸如猴衍生的可變區(qū))和人恒定區(qū)。在又一個例子中，嵌合抗體是“類轉(zhuǎn)換的”抗體，其中類或亞類已經(jīng)自親本抗體的類或亞類改變。嵌合抗體包括其抗原結(jié)合片段。在某些實施方案中，嵌合抗體是人源化抗體。通常，將非人抗體人源化以降低對人的免疫原性，同時保留親本非人抗體的特異性和親和力。一般地，人源化抗體包含一個或多個可變域，其中hvr，例如cdr(或其部分)自非人抗體衍生，而fr(或其部分)自人抗體序列衍生。任選地，人源化抗體還會至少包含人恒定區(qū)的一部分。在一些實施方案中，將人源化抗體中的一些fr殘基用來自非人抗體(例如衍生hvr殘基的抗體)的相應殘基替代，例如以恢復或改善抗體特異性或親和力。人源化抗體及其生成方法綜述于例如almagro,j.c.andfransson,j.,front.biosci.13:1619-1633(2008)，并且進一步記載于例如riechmann,i.etal.,nature332:323-329(1988)；queen,c.etal.,proc.nat’lacad.sci.usa86:10029-10033(1989)；美國專利no.5,821,337、no.7,527,791、no.6,982,321、和no.7,087,409；kashmiri,s.v.etal.,methods36:25-34(2005)(記載sdr(a-cdr)嫁接)；padlan,e.a.,mol.immunol.28:489-498(1991)(記載“重修表面”)；dall’acqua,w.f.etal.,methods36:43-60(2005)(記載“fr改組”)；osbourn,j.etal.,methods36:61-68(2005)及klimka,a.etal.,br.j.cancer83:252-260(2000)(記載fr改組的“引導選擇”辦法)?？梢杂糜谌嗽椿娜丝蚣軈^(qū)包括但不限于：使用“最佳擬合(best-fit)”方法選擇的框架區(qū)(見例如sims,m.j.等,j.immunol.151:2296-2308(1993))；自輕或重鏈可變區(qū)的特定亞組的人抗體的共有序列衍生的框架區(qū)(見例如carter,p.等,proc.natl.acad.sci.usa,89:4285-4289(1992)；及presta,l.g.等,j.immunol.,151:2623-2632(1993))；人成熟的(體細胞突變的)框架區(qū)或人種系框架區(qū)(見例如almagro,j.c.和fransson,j.,front.biosci.13:1619-1633(2008))；和通過篩選fr文庫衍生的框架區(qū)(見例如baca,m.等,j.biol.chem.272:10678-10684(1997)及rosok,m.j.等,j.biol.chem.271:22611-22618(1996))。4.人抗體在某些實施方案中，本文中提供的抗體是人抗體。可以使用本領域中已知的多種技術來生成人抗體。一般地，人抗體記載于vandijk,m.a.andvandewinkel,j.g.,curr.opin.pharmacol.5:368-374(2001)及l(fā)onberg,n.,curr.opin.immunol.20:450-459(2008)?？梢酝ㄟ^對轉(zhuǎn)基因動物施用免疫原來制備人抗體，所述轉(zhuǎn)基因動物已經(jīng)修飾為響應抗原性攻擊而生成完整人抗體或具有人可變區(qū)的完整抗體。此類動物通常含有整個或部分人免疫球蛋白基因座，其替換內(nèi)源免疫球蛋白基因座，或者其在染色體外存在或隨機整合入動物的染色體中。在此類轉(zhuǎn)基因小鼠中，一般已經(jīng)將內(nèi)源免疫球蛋白基因座滅活。關于自轉(zhuǎn)基因動物獲得人抗體的方法的綜述參見lonberg,n.,nat.biotech.23:1117-1125(2005)。還可參見例如美國專利no.6,075,181和no.6,150,584，其描述了xenomousetm技術；美國專利no.5,770,429，其描述了技術；美國專利no.7,041,870，其描述了k-m技術，和美國專利申請公開文本no.us2007/0061900，其描述了技術?？梢岳缤ㄟ^與不同人恒定區(qū)組合進一步修飾來自由此類動物生成的完整抗體的人可變區(qū)。也可以通過基于雜交瘤的方法生成人抗體。已經(jīng)描述了用于生成人單克隆抗體的人骨髓瘤和小鼠-人異源骨髓瘤細胞系(參見例如kozbor,d.,j.immunol.133:3001-3005(1984)；brodeur,b.r.etal.,monoclonalantibodyproductiontechniquesandapplications,marceldekker,inc.,newyork(1987),pp.51-63；及boerner,p.etal.,j.immunol.147:86-95(1991))。經(jīng)由人b細胞雜交瘤技術生成的人抗體也記載于li,j.etal.,proc.natl.acad.sci.usa103:3557-3562(2006)。其它方法包括那些記載于例如美國專利no.7,189,826(其描述了自雜交瘤細胞系生成單克隆人igm抗體)及ni,j.,xiandaimianyixue26:265-268(2006)(其描述了人-人雜交瘤)的。人雜交瘤技術(trioma技術)也記載于vollmers,h.p.andbrandlein,s.,histologyandhistopathology20:927-937(2005)及vollmers,h.p.andbrandlein,s.,methodsandfindingsinexperimentalandclinicalpharmacology27:185-191(2005)。也可以如下生成人抗體，即分離自人衍生的噬菌體展示文庫選擇的fv克隆可變域序列。然后，可以將此類可變域序列與期望的人恒定域組合。下文描述了自抗體文庫選擇人抗體的技術。5.文庫衍生的抗體可以通過對組合文庫篩選具有期望的一種或多種活性的抗體來分離本發(fā)明的抗體。例如，用于生成噬菌體展示文庫及對此類文庫篩選擁有期望結(jié)合特征的抗體的多種方法是本領域中已知的。此類方法綜述于例如hoogenboom,h.r.etal.,methodsinmolecularbiology178:1-37(2001)，并且進一步記載于例如mccafferty,j.etal.,nature348:552-554(1990)；clackson,t.etal.,nature352:624-628(1991)；marks,j.d.etal.,j.mol.biol.222:581-597(1992)；marks,j.d.andbradbury,a.,methodsinmolecularbiology248:161-175(2003)；sidhu,s.s.etal.,j.mol.biol.338:299-310(2004)；lee,c.v.etal.,j.mol.biol.340:1073-1093(2004)；fellouse,f.a.,proc.natl.acad.sci.usa101:12467-12472(2004)；及l(fā)ee,c.v.etal.,j.immunol.methods284:119-132(2004)。在某些噬菌體展示方法中，將vh和vl基因的全集分別通過聚合酶鏈式反應(pcr)克隆，并在噬菌體文庫中隨機重組，然后可以對所述噬菌體文庫篩選抗原結(jié)合噬菌體，如記載于winter,g.etal.,ann.rev.immunol.12:433-455(1994)。噬菌體通常以單鏈fv(scfv)片段或以fab片段展示抗體片段。來自經(jīng)免疫來源的文庫提供針對免疫原的高親和力抗體，而不需要構(gòu)建雜交瘤?；蛘?，可以(例如自人)克隆未免疫全集以在沒有任何免疫的情況中提供針對一大批非自身和還有自身抗原的抗體的單一來源，如由griffiths,a.d.etal.,emboj,12:725-734(1993)描述的。最后，也可以通過自干細胞克隆非重排的v基因區(qū)段，并使用含有隨機序列的pcr引物編碼高度可變的cdr3區(qū)并在體外實現(xiàn)重排來合成生成未免疫文庫，如由hoogenboom,h.r.andwinter,g.,j.mol.biol.227:381-388(1992)所描述的。描述人抗體噬菌體文庫的專利公開文本包括例如：美國專利no.5,750,373及美國專利公開文本no.2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936和2009/0002360。認為自人抗體文庫分離的抗體或抗體片段是本文中的人抗體或人抗體片段。6.多特異性抗體在某些實施方案中，本文中提供的抗體是多特異性抗體，例如雙特異性抗體。多特異性抗體是對至少兩種不同位點具有結(jié)合特異性的單克隆抗體。在某些實施方案中，結(jié)合特異性之一針對tim3，而另一種針對任何其它抗原。在某些實施方案中，雙特異性抗體可結(jié)合tim3上的兩種不同表位。也可以使用雙特異性抗體來將細胞毒劑定位于表達tim3的細胞。雙特異性抗體可以以全長抗體或抗體片段制備。用于生成多特異性抗體的技術包括但不限于具有不同特異性的兩對免疫球蛋白重鏈-輕鏈的重組共表達(參見milstein,c.andcuello,a.c.,nature305:537-540(1983)；wo93/08829；及traunecker,a.etal.,emboj.10:3655-3659(1991))、和“節(jié)-入-穴”工程化(參見例如美國專利no.5,731,168)。也可以通過用于生成抗體fc-異二聚體分子的工程化靜電操縱效應(wo2009/089004)；交聯(lián)兩種或更多種抗體或片段(參見例如美國專利no.4,676,980及brennan,m.etal.,science229:81-83(1985))；使用亮氨酸拉鏈來生成雙特異性抗體(參見例如kostelny,s.a.etal.,j.immunol.148:1547-1553(1992))；使用用于生成雙特異性抗體片段的“雙抗體”技術(參見例如holliger,p.etal.,proc.natl.acad.sci.usa90:6444-6448(1993))；及使用單鏈fv(scfv)二聚體(參見例如gruber,m.etal.,j.immunol.152:5368-5374(1994))；及制備三特異性抗體(如例如tutt,a.etal.,j.immunol.147:60-69(1991)中所描述的)來生成多特異性抗體。本文中還包括具有三個或更多個功能性抗原結(jié)合位點的工程化改造抗體，包括“章魚抗體”(參見例如us2006/0025576)。本文中的抗體或片段還包括包含結(jié)合tim3及另一種不同抗原的抗原結(jié)合位點的“雙重作用fab”或“daf”(參見例如us2008/0069820)。本文中的抗體或片段還包括wo2009/080251、wo2009/080252、wo2009/080253、wo2009/080254、wo2010/112193、wo2010/115589、wo2010/136172、wo2010/145792、及wo2010/145793、wo2011/117330、wo2012/025525、wo2012/025530、wo2013/026835、wo2013/026831、wo2013/164325、或wo2013/174873中記載的多特異性抗體。7.抗體變體在某些實施方案中，涵蓋本文中提供的抗體的氨基酸序列變體。例如，可能期望改善抗體的結(jié)合親和力和/或其它生物學特性?？梢酝ㄟ^將適宜的修飾引入編碼抗體的核苷酸序列中，或者通過肽合成來制備抗體的氨基酸序列變體。此類修飾包括例如對抗體的氨基酸序列內(nèi)的殘基的刪除、和/或插入和/或替代。可以進行刪除、插入、和替代的任何組合以得到最終的構(gòu)建體，只要最終的構(gòu)建體擁有期望的特征，例如抗原結(jié)合。a)替代、插入、和刪除變體在某些實施方案中，提供具有一處或多處氨基酸替代的抗體變體。替代誘變感興趣的位點包括hvr和fr。例示性變化在表1中在“例示性替代”的標題下提供，并且如下文參照氨基酸側(cè)鏈類別進一步描述的。保守替代在表1中在“優(yōu)選的替代”的標題下顯示?？梢詫被崽娲敫信d趣的抗體中，并且對產(chǎn)物篩選期望的活性，例如保留/改善的抗原結(jié)合、降低的免疫原性、或改善的adcc或cdc。表1初始殘基例示性替代優(yōu)選的替代ala(a)val；leu；ilevalarg(r)lys；gln；asnlysasn(n)gln；his；asp；lys；argglnasp(d)glu；asnglucys(c)ser；alasergln(q)asn；gluasnglu(e)asp；glnaspgly(g)alaalahis(h)asn；gln；lys；argargile(i)leu；val；met；ala；phe；正亮氨酸leuleu(l)正亮氨酸；ile；val；met；ala；pheilelys(k)arg；gln；asnargmet(m)leu；phe；ileleuphe(f)trp；leu；val；ile；ala；tyrtyrpro(p)alaalaser(s)thrthrthr(t)val；sersertrp(w)tyr；phetyrtyr(y)trp；phe；thr；serpheval(v)ile；leu；met；phe；ala；正亮氨酸leu依照共同的側(cè)鏈特性，氨基酸可以如下分組：(1)疏水性的：正亮氨酸，met，ala，val，leu，ile；(2)中性、親水性的：cys，ser，thr，asn，gln；(3)酸性的：asp，glu；(4)堿性的：his，lys，arg；(5)影響鏈取向的殘基：gly，pro；(6)芳香族的：trp，tyr，phe。非保守替代會需要用這些類別之一的成員替換另一個類別的。一類替代變體牽涉替代親本抗體(例如人源化或人抗體)的一個或多個高變區(qū)殘基。一般地，為進一步研究選擇的所得變體相對于親本抗體會具有某些生物學特性的改變(例如改善)(例如升高的親和力、降低的免疫原性)和/或會基本上保留親本抗體的某些生物學特性。一種例示性替代變體是親和力成熟抗體，其可以例如使用基于噬菌體展示的親和力成熟技術諸如本文中所描述的那些技術來方便地生成。簡言之，將一個或多個hvr殘基突變，并將變體抗體在噬菌體上展示，并對其篩選特定的生物學活性(例如結(jié)合親和力)?？梢栽趆vr中做出變化(例如替代)，例如以改善抗體親和力。可以在hvr“熱點”中，即由在體細胞成熟過程期間以高頻率經(jīng)歷突變的密碼子編碼的殘基(參見例如chowdhury,p.s.,methodsmol.biol.207:179-196(2008))，和/或sdr(a-cdr)做出此類變化，對所得變體vh或vl測試結(jié)合親和力。通過次級文庫的構(gòu)建和再選擇進行的親和力成熟已經(jīng)記載于例如hoogenboom,h.r.etal.,inmethodsinmolecularbiology178:1-37(2002))。在親和力成熟的一些實施方案中，通過多種方法(例如易錯pcr、鏈改組、或寡核苷酸指導的誘變)任一將多樣性引入為成熟選擇的可變基因。然后，創(chuàng)建次級文庫。然后，篩選文庫以鑒定具有期望親和力的任何抗體變體。另一種引入多樣性的方法牽涉hvr指導的辦法，其中將數(shù)個hvr殘基(例如一次4-6個殘基)隨機化。可以例如使用丙氨酸掃描誘變或建模來特異性鑒定牽涉抗原結(jié)合的hvr殘基。特別地，經(jīng)常靶向cdr-h3和cdr-l3。在某些實施方案中，可以在一個或多個hvr內(nèi)發(fā)生替代、插入、或刪除，只要此類變化不實質(zhì)性降低抗體結(jié)合抗原的能力。例如，可以在hvr中做出保守變化(例如保守替代，如本文中提供的)，其沒有實質(zhì)性降低結(jié)合親和力。此類變化可以在hvr“熱點”或sdr以外。在上文提供的變體vh和vl序列的某些實施方案中，每個hvr或是未改變的，或是含有不多于1、2或3處氨基酸替代。一種可用于鑒定抗體中可作為誘變靶位的殘基或區(qū)域的方法稱作“丙氨酸掃描誘變”，如記載于cunningham,b.c.andwells,j.a.,science,244:1081-1085(1989)。在這種方法中，鑒定一個殘基或一組靶殘基(例如帶電荷的殘基，諸如arg、asp、his、lys、和glu)，并用中性或帶負電荷的氨基酸(例如丙氨酸或多丙氨酸)替換以測定抗體與抗原的相互作用是否受到影響?？梢栽趯Τ跏继娲砻鞴δ苊舾行缘陌被嵛恢靡脒M一步的替代?；蛘?另外，利用抗原-抗體復合物的晶體結(jié)構(gòu)來鑒定抗體與抗原之間的接觸點。作為替代的候選，可以靶向或消除此類接觸殘基和鄰近殘基?？梢院Y選變體以確定它們是否含有期望特性。氨基酸序列插入包括長度范圍為1個殘基至含有100或更多個殘基的多肽的氨基和/或羧基末端融合，以及單個或多個氨基酸殘基的序列內(nèi)插入。末端插入的例子包括具有n端甲硫氨?；鶜埢目贵w?？贵w分子的其它插入變體包括抗體的n或c端與酶(例如對于adept)或延長抗體的血清半衰期的多肽的融合物。b)fc區(qū)變體在某些實施方案中，可以將一處或多處氨基酸修飾引入本文中提供的抗體的fc區(qū)中，由此生成fc區(qū)變體。fc區(qū)變體可以包含在一個或多個氨基酸位置包含氨基酸修飾(例如替代)的人fc區(qū)序列(例如人igg1、igg2、igg3或igg4fc區(qū))。具有降低的效應器功能的抗體包括那些具有fc區(qū)殘基238、265、269、270、297、327和329中的一個或多個的替代的(美國專利no.6,737,056)。此類fc突變體包括在氨基酸位置265、269、270、297和327中的兩處或更多處具有替代的fc突變體，包括殘基265和297替代成丙氨酸的所謂的“dana”fc突變體(美國專利no.7,332,581)。描述了具有改善的或降低的對fcr的結(jié)合的某些抗體變體(參見例如美國專利no.6,737,056；wo2004/056312；及shields,r.l.etal.,j.biol.chem.276:6591-6604(2001))。在本發(fā)明的一個實施方案中，此類抗體是具有突變l234a和l235a或具有突變l234a，l235a和p329g的igg1，在另一個實施方案中，或具有突變s228p和l235e或s228p，l235e和p329g的igg4(編號方式依照kabatetal,kabatetal.,sequencesofproteinsofimmunologicalinterest,5thed.publichealthservice,nationalinstitutesofhealth,bethesda,md,1991的eu索引)。具有延長的半衰期和改善的對新生兒fc受體(fcrn)的結(jié)合的抗體記載于us2005/0014934，新生兒fc受體(fcrn)負責將母體igg轉(zhuǎn)移至胎兒(guyer,r.l.etal.,j.immunol.117:587-593(1976)及kim,j.k.etal.,j.immunol.24:2429-2434(1994))。那些抗體包含其中具有改善fc區(qū)對fcrn的結(jié)合的一處或多處替代的fc區(qū)。此類fc變體包括那些在fc區(qū)殘基238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434中的一處或多處具有替代，例如fc區(qū)殘基434的替代的(美國專利no.7,371,826)。還可參見duncan,a.r.andwinter,g.,nature322:738-740(1988)；us5,648,260；us5,624,821；及wo94/29351，其關注fc區(qū)變體的其它例子。c)經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體變體在某些實施方案中，可能期望創(chuàng)建經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體，例如“thiomab”，其中抗體的一個或多個殘基用半胱氨酸殘基替代。在特定實施方案中，替代的殘基存在于抗體的可接近位點。通過用半胱氨酸替代那些殘基，反應性硫醇基團由此定位于抗體的可接近位點，并且可以用于將抗體綴合至其它模塊，諸如藥物模塊或接頭-藥物模塊，以創(chuàng)建免疫綴合物，如本文中進一步描述的。在某些實施方案中，可以用半胱氨酸替代下述殘基之任一個或多個：輕鏈的v205(kabat編號方式)；重鏈的a118(eu編號方式)；和重鏈fc區(qū)的s400(eu編號方式)?？梢匀缋缑绹鴮＠鹡o.7,521,541所述生成經(jīng)半胱氨酸工程化改造的抗體。d)抗體衍生物在某些實施方案中，可以進一步修飾本文中提供的抗體以含有本領域知道的且易于獲得的另外的非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊。適合于抗體衍生化的模塊包括但不限于水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性例子包括但不限于聚乙二醇(peg)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、右旋糖苷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊環(huán)、聚-1,3,6-三烷、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或隨機共聚物)、和右旋糖苷或聚(n-乙烯吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、環(huán)氧丙烷/環(huán)氧乙烷共聚物、聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇、及其混合物。由于其在水中的穩(wěn)定性，聚乙二醇丙醛在生產(chǎn)中可能具有優(yōu)勢。聚合物可以是任何分子量，而且可以是分支的或不分支的。附著至抗體的聚合物的數(shù)目可以變化，而且如果附著了多于一個聚合物，那么它們可以是相同或不同的分子。一般而言，可根據(jù)下述考慮來確定用于衍生化的聚合物的數(shù)目和/或類型，包括但不限于抗體要改進的具體特性或功能、抗體衍生物是否會用于指定條件下的治療、等。在另一個實施方案中，提供抗體和可以通過暴露于輻射而選擇性加熱的非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊的綴合物。在一個實施方案中，非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊是碳納米管(kam,n.w.etal.,proc.natl.acad.sci.usa102:11600-11605(2005))。輻射可以是任何波長的，而且包括但不限于對普通細胞沒有損害，但是將非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊加熱至抗體-非蛋白質(zhì)性質(zhì)模塊附近的細胞被殺死的溫度的波長。b.重組方法和組合物可使用重組方法和組合物來生成抗體，例如如記載于美國專利no.4,816,567的。在一個實施方案中，提供編碼本文所述抗tim3抗體的分離的核酸。此類核酸可編碼包含抗體vl的氨基酸序列和/或包含抗體vh的氨基酸序列(例如抗體的輕和/或重鏈)。在又一個實施方案中，提供包含此類核酸的一種或多種載體(例如表達載體)。在又一個實施方案中，提供包含此類核酸的宿主細胞。在一個此類實施方案中，宿主細胞包含(例如已經(jīng)用下述各項轉(zhuǎn)化)：(1)包含核酸的載體，所述核酸編碼包含抗體vl的氨基酸序列和包含抗體vh的氨基酸序列，或(2)第一載體和第二載體，所述第一載體包含編碼包含抗體vl的氨基酸序列的核酸，所述第二載體包含編碼包含抗體vh的氨基酸序列的核酸。在一個實施方案中，宿主細胞是真核的，例如中國倉鼠卵巢(cho)細胞或淋巴樣細胞(例如y0、ns0、sp20細胞)。在一個實施方案中，提供生成抗tim3抗體的方法，其中該方法包括在適合于抗體表達的條件下培養(yǎng)包含編碼抗體的核酸的宿主細胞，如上文提供的，并任選自宿主細胞(或宿主細胞培養(yǎng)液)回收抗體。對于抗tim3抗體的重組生成，分離編碼抗體的核酸(例如如上文所描述的)，并插入一種或多種載體中，用于在宿主細胞中進一步克隆和/或表達。可使用常規(guī)規(guī)程將此類核酸容易地分離并測序(例如通過使用寡核苷酸探針來進行，所述寡核苷酸探針能夠特異性結(jié)合編碼抗體重和輕鏈的基因)。適合于克隆或表達編碼抗體的載體的宿主細胞包括本文所述原核或真核細胞。例如，可以在細菌中生成抗體，特別是在不需要糖基化和fc效應器功能時。對于抗體片段和多肽在細菌中的表達，參見例如us5,648,237；us5,789,199；及us5,840,523。還可參見charlton,k.a.,in:methodsinmolecularbiology,vol.248,lo,b.k.c.(ed.),humanapress,totowa,nj(2003),pp.245-254，其描述抗體片段在大腸桿菌中的表達。表達后，可以在可溶性級分中自細菌細胞漿分離抗體，并可以進一步純化。在原核生物之外，真核微生物諸如絲狀真菌或酵母也是適合于編碼抗體的載體的克隆或表達宿主，包括其糖基化途徑已經(jīng)“人源化”，導致生成具有部分或完全人的糖基化樣式的抗體的真菌和酵母菌株。參見gerngross,t.u.,nat.biotech.22:1409-1414(2004)；及l(fā)i,h.etal.,nat.biotech.24:210-215(2006)。適合于表達糖基化抗體的宿主細胞也是自多細胞生物體(無脊椎動物和脊椎動物)衍生的。無脊椎動物細胞的例子包括植物和昆蟲細胞。已經(jīng)鑒定出許多桿狀病毒株，其可以與昆蟲細胞聯(lián)合使用，特別是用于轉(zhuǎn)染草地夜蛾(spodopterafrugiperda)細胞。也可利用植物細胞培養(yǎng)物作為宿主。參見例如美國專利no.5,959,177；no.6,040,498；no.6,420,548；no.7,125,978；及no.6,417,429(其描述用于在轉(zhuǎn)基因植物中生成抗體的plantibodiestm技術)。也可使用脊椎動物細胞作為宿主。例如，適應懸浮生長的哺乳動物細胞系可能是有用的。有用哺乳動物宿主細胞系的其它例子有經(jīng)sv40轉(zhuǎn)化的猴腎cv1系(cos-7)；人胚腎系(293或293細胞，如記載于例如graham,f.l.etal.,j.genvirol.36:59-74(1977))；幼倉鼠腎細胞(bhk)；小鼠塞托利(sertoli)細胞(tm4細胞，如記載于例如mather,j.p.,biol.reprod.23:243-252(1980))；猴腎細胞(cv1)；非洲綠猴腎細胞(vero-76)；人宮頸癌細胞(hela)；犬腎細胞(mdck)；牛鼠(buffalorat)肝細胞(brl3a)；人肺細胞(w138)；人肝細胞(hepg2)；小鼠乳房腫瘤(mmt060562)；tri細胞，如記載于例如mather,j.p.etal.,annalsn.y.acad.sci.383:44-68(1982)；mrc5細胞；和fs4細胞。其它有用哺乳動物宿主細胞系包括中國倉鼠卵巢(cho)細胞，包括dhfr-cho細胞(urlaub,g.etal.,proc.natl.acad.sci.usa77:4216-4220(1980))；和骨髓瘤細胞系諸如y0、ns0和sp2/0。關于適合于抗體生成的某些哺乳動物宿主細胞系的綜述參見例如yazaki,p.andwu,a.m.,methodsinmolecularbiology,vol.248,lo,b.k.c.(ed.),humanapress,totowa,nj(2004),pp.255-268。c.測定法可通過本領域已知的多種測定法對本文中提供的抗tim3抗體鑒定、篩選、或表征其物理/化學特性和/或生物學活性。1.結(jié)合測定法和其它測定法一方面，對本發(fā)明的抗體測試其抗原結(jié)合活性，例如通過已知方法諸如elisa、western印跡、等。另一方面，可使用競爭測定法來鑒定與tim3_0016(包含vh序列seqidno:7和vl序列seqidno:8)(或者與具有相同的6種hvr的tim3_0016變體抗體tim3_0018)競爭對tim3的結(jié)合的抗體。如此，本發(fā)明的一個實施方案是與包含vh序列seqidno:7的所有3種hvr和vl序列seqidno:8的所有3種hvr和的抗tim3抗體競爭對人tim3的結(jié)合的抗體。在某些實施方案中，此類競爭性抗體結(jié)合與抗tim3抗體tim3_0016所結(jié)合表位相同的表位(例如線性或構(gòu)象表位)。用于定位抗體所結(jié)合表位的詳細例示性方法參見morris(1996)“epitopemappingprotocols,”inmethodsinmolecularbiology,vol.66(humanapress,totowa,nj)。在一種例示性競爭測定法中，在包含第一經(jīng)標記抗體(其結(jié)合tim3，例如抗tim3抗體tim3_0016)和第二未標記抗體(其要測試與第一抗體競爭對tim3的結(jié)合的能力)的溶液中溫育固定化tim3(-ecd)。第二抗體可存在于雜交瘤上清液中。作為對照，在包含第一經(jīng)標記抗體但不包含第二未標記抗體的溶液中溫育固定化tim3。在允許第一抗體結(jié)合tim3的條件下溫育后，除去過量的未結(jié)合抗體，并測量與固定化tim3聯(lián)合的標記物的量。如果測試樣品中與固定化tim3聯(lián)合的標記物的量相對于對照樣品實質(zhì)性減少，那么這指示第二抗體與第一抗體競爭對tim3的結(jié)合。參見harlow,e.andlane,d.,antibodies:alaboratorymanual,chapter14,coldspringharborlaboratory,coldspringharbor,ny(1988)。另一種例示性競爭測定法見實施例4。2.活性測定法一方面，提供了用于鑒定具有生物學活性的抗tim3抗體的測定法。生物學活性可包括例如tim3受體內(nèi)在化、或細胞因子釋放、或細胞毒性活性(作為綴合至毒素的免疫綴合物)、或食蟹猴結(jié)合交叉反應性、以及對不同細胞類型的結(jié)合。還提供了在體內(nèi)和/或在體外具有此類生物學活性的抗體。在某些實施方案中，對本發(fā)明的抗體測試此類生物學活性，如記載于例如實施例5至15。d.免疫綴合物(僅癌癥或為靶標修飾)本發(fā)明還提供包含本文中的抗tim3抗體的免疫綴合物，該抗體與一種或多種細胞毒劑諸如化療劑或藥物、生長抑制劑、毒素(例如蛋白質(zhì)毒素、細菌、真菌、植物、或動物起源的酶活性毒素、或其片段)、或放射性同位素綴合。在一個實施方案中，免疫綴合物是抗體-藥物綴合物(adc)，其中抗體與一種或多種藥物綴合，包括但不限于美登木生物堿(maytansinoid)(參見us5,208,020、us5,416,064和ep0425235b1)；auristatin諸如單甲基auristatin藥物模塊de和df(mmae和mmaf)(參見us5,635,483，us5,780,588，及us7,498,298)；多拉司他汀(dolastatin)；加利車霉素(calicheamicin)或其衍生物(參見us5,712,374、us5,714,586、us5,739,116、us5,767,285、us5,770,701、us5,770,710、us5,773,001、和us5,877,296；hinman,l.m.等人，cancerres.53:3336-3342(1993)；及l(fā)ode,h.n.等人，cancerres.58:2925-2928(1998))；蒽環(huán)類抗生素諸如道諾霉素(daunomycin)或多柔比星(doxorubicin)(參見kratz,f.等人，currentmed.chem.13:477-523(2006)；jeffrey,s.c.等人，bioorgmed.chem.letters16:358-362(2006)；torgov,m.y.等人，bioconjug.chem.16:717-721(2005)；nagy,a.等人，proc.natl.acad.sci.usa97:829-834(2000)；dubowchik,g.m.等人，bioorg.&med.chem.letters12:1529-1532(2002)；king,h.d.等人，j.med.chem.45:4336-4343(2002)；及美國專利no.6,630,579)；甲氨蝶呤；長春地辛(vindesine)；紫杉烷諸如多西他賽(docetaxel)、帕利他賽(paclitaxel)、larotaxel、tesetaxel、和ortataxel；單端孢菌素(trichothecene)；和cc1065。在另一個實施方案中，免疫綴合物包含本文所述抗體，該抗體與酶活性毒素或其片段綴合，包括但不限于白喉毒素a鏈、白喉毒素的非結(jié)合活性片段、外毒素a鏈(來自銅綠假單胞菌pseudomonasaeruginosa)、蓖麻毒蛋白(ricin)a鏈、相思豆毒蛋白(abrin)a鏈、蒴蓮根毒蛋白(modeccin)a鏈、α-帚曲霉素(sarcin)、油桐(aleuritesfordii)毒蛋白、香石竹(dianthin)毒蛋白、美洲商陸(phytolacaamericana)毒蛋白(papi、papii和pap-s)、苦瓜(momordicacharantia)抑制物、麻瘋樹毒蛋白(curcin)、巴豆毒蛋白(crotin)、肥皂草(sapaonariaofficinalis)抑制物、白樹毒蛋白(gelonin)、絲林霉素(mitogellin)、局限曲菌素(restrictocin)、酚霉素(phenomycin)、依諾霉素(enomycin)和單端孢菌素(tricothecenes)。在另一個實施方案中，免疫綴合物包含與假單胞菌外毒素a(或其變體)綴合的本文所述抗體。假單胞菌外毒素a(pe)是一種具有細胞毒性活性的細菌毒素，它對于不想要的細胞(例如癌細胞)的破壞或生長抑制可能是有效的。因而，pe對于治療或預防諸如例如癌癥等疾病可能是有用的。本領域已知數(shù)種去免疫化假單胞菌外毒素(pe)。與含有域ii的pe38相比，域ii刪除型式(例如pe24)可能免疫原性更低且可能引起更少的副作用(諸如例如毛細血管滲漏綜合征和肝毒性)。pe24變體中可以采用不同的弗林蛋白酶可切割接頭。此類去免疫化假單胞菌外毒素(pe)記載于例如國際專利申請公開文本wo2005052006，wo2007016150，wo2007014743，wo2007031741，wo200932954，wo201132022，wo2012/154530，和wo2012/170617。如本文中使用的，術語“假單胞菌外毒素a”涵蓋野生型和去免疫化假單胞菌外毒素(pe)。在一個優(yōu)選的實施方案中，“假單胞菌外毒素a”指去免疫化pe24變體，如記載于例如但不限于wo2009/32954，wo2011/32022，wo2012/154530，wo2012/170617，liuw,etal.,pnas109(2012)11782-11787，mazorr,etal.,pnas111(2014)8571-8576及alewinec,etal.,molcancerther.(2014)2653-61。在一個優(yōu)選的實施方案中，“假單胞菌外毒素a”包含seqidno：69的氨基酸序列或包含seqidno：70的氨基酸序列(它們的制備也記載于mazorr,etal.,pnas111(2014)8571-8576及alewinec,etal.,molcancerther.(2014)2653-61)。在另一個實施方案中，免疫綴合物包含與鵝膏蕈毒素或其變體綴合的本文所述抗體物。鵝膏蕈毒素(α-鵝膏蕈堿，β-鵝膏蕈堿，鵝膏素)是由8個氨基酸構(gòu)成的環(huán)肽。它們可以自鬼筆鵝膏(amanitaphalloides)蘑菇分離或通過合成自構(gòu)件塊制備。鵝膏蕈毒素特異性抑制哺乳動物細胞的dna依賴性rna聚合酶ii，并由此影響細胞的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)生物合成。細胞中的轉(zhuǎn)錄抑制引起生長和增殖停止。雖然不是共價結(jié)合，但是鵝膏蕈堿和rna聚合酶ii之間的復合物是非常緊密的(kd＝3nm)。鵝膏蕈堿自酶解離是一個很慢的過程，這使得受影響細胞不太可能恢復。當在細胞中轉(zhuǎn)錄抑制會持續(xù)太久時，細胞經(jīng)歷編程性細胞死亡(凋亡)，如與α-鵝膏蕈堿一起溫育的jurkat細胞的培養(yǎng)物中顯示的，或以高得多的效率在與膜透性o-甲基-α-鵝膏蕈堿油酸酯一起溫育的jurkat細胞中顯示的。在一個優(yōu)選的實施方案中，如本文中使用的，術語“鵝膏蕈毒素”指α-鵝膏蕈堿或其變體，如記載于例如wo2010/115630，wo2010/115629，wo2012/119787，wo2012/041504，和wo2014135282，優(yōu)選的變體記載于wo2012/041504(例如經(jīng)由鵝膏蕈毒素氨基酸4的6'c原子綴合，特別是經(jīng)由結(jié)合至鵝膏蕈毒素氨基酸的6'c原子的氧原子，且其中該tim3抗體是經(jīng)由脲模塊通過接頭連接的)和wo2014135282。在另一個實施方案中，免疫綴合物包含本文所述抗體，該抗體與放射性原子綴合以形成放射綴合物。多種放射性同位素可用于生成放射綴合物。實例包括at211、i131、i125、y90、re186、re188、sm153、bi212、p32、pb212和lu的放射性同位素。在將放射綴合物用于檢測時，它可包含放射性原子用于閃爍照相研究，例如tc99m或i123，或自旋標記物用于核磁共振(nmr)成像(也稱為磁共振成像，mri)，諸如碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。可使用多種雙功能蛋白質(zhì)偶聯(lián)劑來制備抗體和細胞毒劑的綴合物，諸如n-琥珀酰亞氨基-3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯(spdp)、琥珀酰亞氨基-4-(n-馬來酰亞氨基甲基)環(huán)己烷-1-羧酸酯(smcc)、亞氨基硫烷(it)、亞氨酸酯(諸如鹽酸己二酰亞氨酸二甲酯)、活性酯類(諸如辛二酸二琥珀酰亞氨基酯)、醛類(諸如戊二醛)、雙疊氮化合物(諸如雙(對-疊氮苯甲?；?己二胺)、雙重氮衍生物(諸如雙(對-重氮苯甲酰基)乙二胺)、二異氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)、和雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)的雙功能衍生物。例如，可如vitetta,e.s.等,science238:1098-1104(1987)中所述制備蓖麻毒蛋白免疫毒素。碳-14標記的1-異硫氰酸苯甲基-3-甲基二亞乙基三胺五乙酸(mx-dtpa)是用于將放射性核苷酸與抗體綴合的例示性螯合劑。參見wo94/11026。接頭可以是便于在細胞中釋放細胞毒藥物的“可切割接頭”。例如，可使用酸不穩(wěn)定接頭、肽酶敏感接頭、光不穩(wěn)定接頭、二甲基接頭、或含二硫化物接頭(chari,r.v.等,cancerres.52:127-131(1992)；美國專利no.5,208,020)。本文中的免疫綴合物或adc明確涵蓋但不限于用下列交聯(lián)劑制備的此類綴合物，包括但不限于：商品化(如購自piercebiotechnologyinc.,rockford,il,u.s.a)的bmps、emcs、gmbs、hbvs、lc-smcc、mbs、mpbh、sbap、sia、siab、smcc、smpb、smph、sulfo-emcs、sulfo-gmbs、sulfo-kmus、sulfo-mbs、sulfo-siab、sulfo-smcc、和sulfo-smpb、和svsb(琥珀酰亞胺基-(4-乙烯基砜)苯甲酸酯)。e.用于診斷和檢測的方法和組合物在某些實施方案中，本文中提供的任何抗tim3抗體對于檢測生物學樣品中tim3的存在是有用的。如本文中使用的，術語“檢測”涵蓋定量或定性檢測。在某些實施方案中，生物學樣品包括細胞或組織，諸如aml干癌細胞。在一個實施方案中，提供在診斷或檢測方法中使用的抗tim3抗體。在又一方面，提供檢測生物學樣品中tim3的存在的方法。在某些實施方案中，該方法包括在允許抗tim3抗體結(jié)合tim3的條件下使生物學樣品與本文所述抗tim3抗體接觸，并檢測是否在抗tim3抗體與tim3之間形成復合物。此類方法可以是體外或體內(nèi)方法。在一個實施方案中，使用抗tim3抗體來選擇適合用抗tim3抗體治療的受試者，例如其中tim3是一種用于選擇患者的生物標志物?？墒褂帽景l(fā)明的抗體來診斷的例示性病癥包括癌癥，包括不同形式的血液學癌癥，像aml或多發(fā)性骨髓瘤(mm)。在某些實施方案中，提供經(jīng)標記的抗tim3抗體。標記物包括但不限于直接檢測的標記物或模塊(諸如熒光、發(fā)色、電子致密、化學發(fā)光、和放射性標記物)、以及例如經(jīng)由酶促反應或分子相互作用間接檢測的模塊，諸如酶或配體。例示性標記物包括但不限于放射性同位素32p、14c、125i、3h、和131i，熒光團諸如稀土螯合物或熒光素及其衍生物、羅丹明(rhodamine)及其衍生物、丹酰、傘形酮、螢光素酶例如螢火蟲螢光素酶和細菌螢光素酶(美國專利no.4,737,456)、螢光素、2,3-二氫酞嗪二酮、辣根過氧化物酶(hrp)、堿性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡糖淀粉酶、溶菌酶、糖氧化酶例如葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶、和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、雜環(huán)氧化酶諸如尿酸酶和黃嘌呤氧化酶(其與采用過氧化氫氧化染料前體的酶諸如hrp偶聯(lián))、乳過氧化物酶、或微過氧化物酶、生物素/親合素、自旋標記物、噬菌體標記物、穩(wěn)定的自由基、等等。f.藥物配制劑通過混合具有期望純度的本文所述抗tim3抗體與一種或多種任選的藥學可接受載劑來制備此類抗體的藥物配制劑(remington'spharmaceuticalsciences,16thedition,osol,a.(ed.)(1980))，處于凍干配制劑或水性溶液形式。一般地，藥學可接受載劑在所采用的劑量和濃度對接受者是無毒的，而且包括但不限于：緩沖劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽、和其它有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸和甲硫氨酸；防腐劑(諸如氯化十八烷基二甲基芐基銨；氯化己烷雙胺；苯扎氯銨；芐索氯銨；酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烴基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯；鄰苯二酚；間苯二酚；環(huán)己醇；3-戊醇；和間甲酚)；低分子量(少于約10個殘基)多肽；蛋白質(zhì)，諸如血清清蛋白、明膠、或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，諸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、組氨酸、精氨酸、或賴氨酸；單糖、二糖、和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合劑，諸如edta；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽反荷離子，諸如鈉；金屬復合物(例如zn-蛋白質(zhì)復合物)；和/或非離子表面活性劑，諸如聚乙二醇(peg)。本文中的例示性藥學可接受載劑進一步包括間質(zhì)藥物分散劑，諸如可溶性中性活性透明質(zhì)酸酶糖蛋白(shasegp)，例如人可溶性ph-20透明質(zhì)酸酶糖蛋白，諸如rhuph20(baxterinternational,inc.)。某些例示性shasegp和使用方法(包括rhuph20)記載于美國專利公開文本no.2005/0260186和no.2006/0104968。在一方面，將shasegp與一種或多種別的糖胺聚糖酶諸如軟骨素酶組合。例示性凍干抗體配制劑記載于美國專利no.6,267,958。水性抗體配制劑包括那些記載于美國專利no.6,171,586和wo2006/044908的，后一種配制劑包含組氨酸-乙酸鹽緩沖液。本文中的配制劑還可含有所治療具體適應癥所必需的多于一種活性組分，優(yōu)選活性互補且彼此沒有不利影響的那些。例如，可能想要進一步提供[[可以與抗tim3抗體組合的列出藥物]]。合適的是，此類活性組分以對于預定目的有效的量組合存在?；钚越M分可包載于例如通過凝聚技術或通過界面聚合制備的微膠囊中(例如分別是羥甲基纖維素或明膠微膠囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)，在膠狀藥物投遞系統(tǒng)中(例如脂質(zhì)體、清蛋白微球體、微乳劑、納米顆粒和納米膠囊)或在粗滴乳狀液中。此類技術披露于例如remington'spharmaceuticalsciences16thedition,osol,a.(ed.)(1980)。可制備持續(xù)釋放制劑。持續(xù)釋放制劑的合適例子包括含有抗體的固體疏水性聚合物的半透性基質(zhì)，該基質(zhì)為成形制品形式，例如膜或微膠囊。用于體內(nèi)施用的配制劑一般是無菌的。無菌性可容易地實現(xiàn)，例如通過穿過無菌濾膜過濾。g.治療性方法和組合物本文中提供的任何抗tim3抗體(或抗原結(jié)合蛋白)或抗tim3抗體(或抗原結(jié)合蛋白)綴合細胞毒劑的免疫綴合物可用于治療方法。一方面，提供了抗tim3抗體或抗tim3抗體綴合細胞毒劑的免疫綴合物，其用作藥物。又一些方面，提供了抗tim3抗體或抗tim3抗體綴合細胞毒劑的免疫綴合物，其用于治療癌癥。在某些實施方案中，提供了抗tim3抗體或抗tim3抗體綴合細胞毒劑的免疫綴合物，其用于治療方法。在某些實施方案中，本發(fā)明提供抗tim3抗體或抗tim3抗體綴合細胞毒劑的免疫綴合物，其用于治療具有癌癥的個體的方法，包括對該個體施用有效量的抗tim3抗體或抗tim3抗體綴合細胞毒劑的免疫綴合物。在又一些實施方案中，本發(fā)明提供抗tim3抗體或抗tim3抗體綴合細胞毒劑的免疫綴合物，其用于在癌細胞中誘導凋亡和/或抑制癌細胞增殖。在某些實施方案中，本發(fā)明提供抗tim3抗體或抗tim3抗體綴合細胞毒劑的免疫綴合物，其用于在個體中誘導癌細胞凋亡和/或抑制癌細胞增殖的方法，包括對該個體施用有效量的抗tim3抗體或抗tim3抗體綴合細胞毒劑的免疫綴合物以誘導癌細胞凋亡和/或抑制癌細胞增殖。在又一些實施方案中，本發(fā)明提供抗tim3抗體，其用作免疫刺激劑/或用于刺激ifnγ分泌。在某些實施方案中，本發(fā)明提供抗tim3抗體，其用于在個體中免疫刺激/或刺激ifnγ分泌的方法，包括對該個體施用有效量的抗tim3抗體來免疫刺激/或刺激ifnγ分泌。依照任何上述實施方案，“個體”優(yōu)選為人。又一方面，本發(fā)明提供抗tim3抗體或抗tim3抗體綴合細胞毒劑的免疫綴合物在制造或制備藥物中的用途。在一個實施方案中，該藥物用于治療癌癥。在又一個實施方案中，該藥物用于治療癌癥的方法，包括對具有癌癥的個體施用有效量的藥物。在又一個實施方案中，該藥物用于誘導癌細胞凋亡和/或抑制癌細胞增殖。在又一個實施方案中，該藥物用于在罹患癌癥的個體中誘導癌細胞凋亡和/或抑制癌細胞增殖的方法，包括對該個體施用有效量的藥物以誘導癌細胞凋亡和/或抑制癌細胞增殖。依照任何上述實施方案，“個體”可以為“人”。又一方面，本發(fā)明提供用于治療癌癥的方法。在一個實施方案中，該方法包括對具有癌癥的個體施用有效量的抗tim3抗體。依照任何上述實施方案，“個體”可以為人。又一方面，本發(fā)明提供用于在罹患癌癥的個體中誘導癌細胞凋亡和/或抑制癌細胞增殖的方法。在一個實施方案中，該方法包括對該個體施用有效量的抗tim3抗體或抗tim3抗體綴合細胞毒性化合物的免疫綴合物以在罹患癌癥的個體中誘導癌細胞凋亡和/或抑制癌細胞增殖。在一個實施方案中，“個體”為人。又一方面，本發(fā)明提供包含本文中提供的任何抗tim3抗體的藥物配制劑，其用于例如任何上述治療方法。在一個實施方案中，藥物配制劑包含本文中提供的任何抗tim3抗體和藥學可接受載體。可以通過任何合適手段，包括胃腸外、肺內(nèi)、和鼻內(nèi)，及若期望用于局部治療的話，損傷內(nèi)施用來施用本發(fā)明的抗體(和任何別的治療劑)。胃腸外輸注包括肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、或皮下施用。部分根據(jù)施用是短暫的還是長期的，劑量給藥可以通過任何合適路徑(例如通過注射，諸如靜脈內(nèi)或皮下注射)進行。本文中涵蓋各種劑量給藥日程表，包括但不限于單次施用或在多個時間點的多次施用、推注施用、和脈沖輸注。本發(fā)明的抗體應當以一種與較好醫(yī)學實踐一致的方式配制、定劑量、和施用。關于這一點考慮的因素包括所治療的具體病癥、所治療的具體哺乳動物、患者個體的臨床狀態(tài)、病癥的起因、藥劑遞送部位、施用方法、施用日程表、及醫(yī)學從業(yè)人員知道的其它因素?？贵w無需但任選與一種或多種當前用于預防或治療所討論病癥的藥劑一起配制。此類其它藥劑的有效量取決于配制劑中存在的抗體的量、病癥或治療的類型、及上文討論的其它因素。這些通常以與本文所述相同的劑量和施用路徑，或者以本文所述劑量的約1-99％，或者以憑經(jīng)驗/在臨床上確定為適宜的任何劑量和任何路徑使用。對于疾病的預防或治療，本發(fā)明的抗體(當單獨地或與一種或多種其它別的治療劑組合地使用時)的適宜劑量會取決于要治療的疾病的類型、抗體的類型、疾病的嚴重性和病程、施用抗體是出于預防還是治療目的、之前的療法、患者的臨床史和對抗體的響應、及主治醫(yī)師的判斷?？贵w恰當?shù)匾砸淮位蛞幌盗兄委熓┯糜诨颊?。取決于疾病的類型和嚴重性，約1μg/kg至15mg/kg(例如0.5mg/kg至10mg/kg)的抗體可作為施用于患者的初始候選劑量，無論是例如通過一次或多次分開的施用或是通過連續(xù)輸注。取決于上文所述因素，一個典型日劑量的范圍可以為約1μg/kg至100mg/kg或更多。對于幾天或更長時間的重復施用，取決于狀況，治療一般會持續(xù)直至出現(xiàn)疾病癥狀的期望遏制?？贵w的一種例示性劑量會在約0.05mg/kg至約10mg/kg的范圍中。如此，可以對患者施用一劑或多劑約0.5mg/kg、2.0mg/kg、4.0mg/kg或10mg/kg(或其任意組合)。此類劑量可間歇施用，例如每周或每三周(例如使得患者接受約2劑至約20劑，或例如約6劑抗體)?？墒┯靡粋€較高的初始加載劑量，接著是一個或多個較低的劑量。一種例示性劑量給藥方案包括施用約4mg/kg的初始加載劑量，接著是約2mg/kg抗體的每周一次維持劑量。然而，其它劑量攝生法可能是有用的。這種療法的進展易于通過常規(guī)技術和測定方法來監(jiān)測。應當理解，可使用本發(fā)明的免疫綴合物實施任何上述配制劑或治療性方法，作為抗tim3抗體的替代或補充。應當理解，可使用本發(fā)明的免疫綴合物實施任何上述配制劑或治療性方法，作為抗tim3抗體的替代或補充。iii.制品在本發(fā)明的另一方面，提供一種制品，其包含對于治療、預防和/或診斷上文所述病癥有用的材料。制品包括容器和容器上或與容器聯(lián)合的標簽或包裝插頁。合適的容器包括例如瓶、管形瓶、注射器、iv溶液袋、等。容器可以自多種材料諸如玻璃或塑料形成。容器裝有單獨或與另一種組合物組合有效治療、預防和/或診斷疾患的組合物，并且可具有無菌存取口(例如，容器可以是具有由皮下注射針可刺穿的塞子的管形瓶或靜脈內(nèi)溶液袋)。組合物中的至少一種活性劑是本發(fā)明的抗體。標簽或包裝插頁指示使用組合物來治療選擇的狀況。此外，制品可包括(a)其中裝有組合物的第一容器，其中該組合物包含本發(fā)明的抗體；和(b)其中裝有組合物的第二容器，其中該組合物包含別的細胞毒性或其它方面治療性的藥劑。在本發(fā)明的這個實施方案中的制品可進一步包括包裝插頁，其指示可使用組合物來治療特定狀況。或者/另外，制品可進一步包括第二(或第三)容器，其裝有藥學可接受緩沖液，諸如抑菌性注射用水(bwfi)、磷酸鹽緩沖鹽水、林格(ringer)氏溶液和右旋糖溶液。它可進一步包括從商業(yè)和用戶立場看期望的其它材料，包括其它緩沖液、稀釋劑、濾器、針、和注射器。應當理解，任何上述制品可包括本發(fā)明的免疫綴合物，作為抗tim3抗體的替代或補充。氨基酸序列的描述seqidno：1重鏈hvr-h1，tim3_0016seqidno：2重鏈hvr-h2，tim3_0016seqidno：3重鏈hvr-h3，tim3_0016seqidno：4輕鏈hvr-l1，tim3_0016seqidno：5輕鏈hvr-l2，tim3_0016seqidno：6輕鏈hvr-l3，tim3_0016seqidno：7重鏈可變域vh，tim3_0016seqidno：8輕鏈可變域vl，tim3_0016seqidno：9重鏈可變域vh，tim3_0016變體(0018)seqidno：10輕鏈可變域vl，tim3_0016變體(0018)seqidno：11輕鏈hvr-l1，tim3_0016_hvr-l1變體1_nq(通過n至q突變?nèi)コ腔稽c)seqidno：12輕鏈hvr-l1，tim3_0016_hvr-l1變體2_ns(通過n至s突變?nèi)コ腔稽c)seqidno：13重鏈hvr-h1，tim3_0021seqidno：14重鏈hvr-h2，tim3_0021seqidno：15重鏈hvr-h3，tim3_0021seqidno：16輕鏈hvr-l1，tim3_0021seqidno：17輕鏈hvr-l2，tim3_0021seqidno：18輕鏈hvr-l3，tim3_0021seqidno：19重鏈可變域vh，tim3_0021seqidno：20輕鏈可變域vl，tim3_0021seqidno：21重鏈hvr-h1，tim3_0022seqidno：22重鏈hvr-h2，tim3_0022seqidno：23重鏈hvr-h3，tim3_0022seqidno：24輕鏈hvr-l1，tim3_0022seqidno：25輕鏈hvr-l2，tim3_0022seqidno：26輕鏈hvr-l3，tim3_0022seqidno：27重鏈可變域vh，tim3_0022seqidno：28輕鏈可變域vl，tim3_0022seqidno：29重鏈hvr-h1，tim3_0026seqidno：30重鏈hvr-h2，tim3_0026seqidno：31重鏈hvr-h3，tim3_0026seqidno：32輕鏈hvr-l1，tim3_0026seqidno：33輕鏈hvr-l2，tim3_0026seqidno：34輕鏈hvr-l3，tim3_0026seqidno：35重鏈可變域vh，tim3_0026seqidno：36輕鏈可變域vl，tim3_0026seqidno：37重鏈hvr-h1，tim3_0028seqidno：38重鏈hvr-h2，tim3_0028seqidno：39重鏈hvr-h3，tim3_0028seqidno：40輕鏈hvr-l1，tim3_0028seqidno：41輕鏈hvr-l2，tim3_0028seqidno：42輕鏈hvr-l3，tim3_0028seqidno：43重鏈可變域vh，tim3_0028seqidno：44輕鏈可變域vl，tim3_0028seqidno：45重鏈hvr-h1，tim3_0030seqidno：46重鏈hvr-h2，tim3_0030seqidno：47重鏈hvr-h3，tim3_0030seqidno：48輕鏈hvr-l1，tim3_0030seqidno：49輕鏈hvr-l2，tim3_0030seqidno：50輕鏈hvr-l3，tim3_0030seqidno：51重鏈可變域vh，tim3_0030seqidno：52輕鏈可變域vl，tim3_0030seqidno：53重鏈hvr-h1，tim3_0033seqidno：54重鏈hvr-h2，tim3_0033seqidno：55重鏈hvr-h3，tim3_0033seqidno：56輕鏈hvr-l1，tim3_0033seqidno：57輕鏈hvr-l2，tim3_0033seqidno：58輕鏈hvr-l3，tim3_0033seqidno：59重鏈可變域vh，tim3_0033seqidno：60輕鏈可變域vl，tim3_0033seqidno：61重鏈hvr-h1，tim3_0038seqidno：62重鏈hvr-h2，tim3_0038seqidno：63重鏈hvr-h3，tim3_0038seqidno：64輕鏈hvr-l1，tim3_0038seqidno：65輕鏈hvr-l2，tim3_0038seqidno：66輕鏈hvr-l3，tim3_0038seqidno：67重鏈可變域vh，tim3_0038seqidno：68輕鏈可變域vl，tim3_0038seqidno：69一種例示性假單胞菌外毒素a變體1(去免疫化pe24例子)seqidno：70一種例示性假單胞菌外毒素a變體2(去免疫化pe24例子)seqidno：71人κ輕鏈恒定區(qū)seqidno：72人λ輕鏈恒定區(qū)seqidno：73自igg1衍生的人重鏈恒定區(qū)seqidno：74自igg1衍生的具有突變l234a和l235a的人重鏈恒定區(qū)seqidno：75自igg1衍生的具有突變l234a，l235a和p329g的人重鏈恒定區(qū)seqidno：76自igg4衍生的人重鏈恒定區(qū)seqidno：77例示性人tim3序列seqidno：78人tim3胞外域(ecd)seqidno：79tim3_0016變體(0018)(＝tim3-0433)的vh人源化型式seqidno：80tim3_0016變體(0018)(＝tim3-0433)的vl人源化型式seqidno：81tim3_0016變體(0018)(＝tim3-0434)的vh人源化型式seqidno：82tim3_0016變體(0018)(＝tim3-0434)的vl人源化型式seqidno：83tim3-0028(＝tim3-0438)的vh人源化型式seqidno：84tim3-0028(＝tim3-0438)的vl人源化型式seqidno：85tim3-0028(＝tim3-0443)的vh人源化型式seqidno：86tim3-0028(＝tim3-0443)的vl人源化型式下面列出抗tim3抗體tim3-0016，tim3-0016變體(0018)及其人源化型式tim3-0433和tim3-0434，tim3-0021，tim3-0022，tim3-0026，tim3-0028及其人源化型式tim3-0438和tim3-0443，tim3-0030，和tim3-0033，tim3-0038的vh和vl域的氨基酸序列，包括標示的hvr(hvr為粗體，下劃線字母)：vhtim3_0016：vltim3_0016：vhtim3_0018(＝vltim3_0016變體):vltim3_0018(＝vltim3_0016變體):tim3_0016變體(0018)的vh人源化型式(＝tim3-0433)tim3_0016變體(0018)的vl人源化型式(＝tim3-0433)tim3_0016變體(0018)的vh人源化型式(＝tim3-0434)tim3_0016變體(0018)的vl人源化型式(＝tim3-0434)vhtim3_0021:vltim3_0021:vhtim3_0022:vlatim3_0022:vhtim3_0026:vltim3_0026vhtim3_0028:vltim3_0028:tim3-0028的vh人源化型式(＝tim3-0438)tim3-0028的vl人源化型式(＝tim3-0438)tim3-0028的vh人源化型式(＝tim3-0443)tim3-0028的vl人源化型式(＝tim3-0443)vhatim3_0030:vlatim3_0030:vhatim3_0033:vlatim3_0033:vhatim3_0038:vlatim3_0038:下面列出本發(fā)明的具體實施方案：1.一種分離的結(jié)合tim3的抗體，其中該抗體：·于37℃120分鐘后誘導至少45％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞(ccl-155tm)的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃120分鐘后誘導至少50％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞(ccl-155tm)的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃120分鐘后誘導至少55％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞(ccl-155tm)的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃240分鐘后誘導至少60％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞(ccl-155tm)的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃240分鐘后誘導至少65％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞(ccl-155tm)的facs測定法中)(見實施例6)2.依照實施方案1的抗tim3抗體，其中該抗體：·與包含tim3_0016的vh和vl的抗tim3抗體競爭對tim3的結(jié)合·結(jié)合人和食蟹猴tim3·作為免疫綴合物對tim3表達性細胞顯示細胞毒性活性(在一個實施方案中，該免疫綴合物作為假單胞菌外毒素a綴合物對rpmi-8226細胞具有0.1或更低的細胞毒性活性的相對ic50值(如實施例11中測量的)·誘導干擾素-γ釋放(在mlr測定法中)。3.實施方案1的抗體，其為人，人源化，或嵌合抗體。4.實施方案1的抗體，其為結(jié)合tim3的抗體片段。5.實施方案4的抗體片段，其為fab片段。6.依照前述實施方案任一項的抗tim3抗體，其包含a)(a)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：4的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或b)(a)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：11的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或c)(a)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或d)(a)包含seqidno：13的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：14的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：15的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：16的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：17的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：18的氨基酸序列的hvr-l3；或e)(a)包含seqidno：21的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：22的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：23的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：24的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：25的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：26的氨基酸序列的hvr-l3；或f)(a)包含seqidno：29的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：30的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：31的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：32的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：33的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：34的氨基酸序列的hvr-l3；或g)(a)包含seqidno：37的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：38的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：39的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：40的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：41的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：42的氨基酸序列的hvr-l3；或h)(a)包含seqidno：45的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：46的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：47的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：48的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：49的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：50的氨基酸序列的hvr-l3；或i)(a)包含seqidno：53的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：54的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：55的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：56的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：57的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：58的氨基酸序列的hvr-l3；或j)(a)包含seqidno：61的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：62的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：63的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：64的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：65的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：66的氨基酸序列的hvr-l3。7.一種分離的結(jié)合人tim3的抗體，其中該抗體包含(a)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3。8.依照實施方案7的抗體，其中該抗體包含i)seqidno：79的vh序列和seqidno：80的vl序列，或ii)seqidno：81的vh序列和seqidno：82的vl序列。9.依照實施方案7的抗體，其中該抗體包含seqidno：79的vh序列和seqidno：80的vl序列。10.依照實施方案7的抗體，其中該抗體包含seqidno：81的vh序列和seqidno：82的vl序列。11.一種分離的結(jié)合人tim3的抗體，其中該抗體包含(a)包含seqidno：37的氨基酸序列的hvr-h1；(b)包含seqidno：38的氨基酸序列的hvr-h2；(c)包含seqidno：39的氨基酸序列的hvr-h3；(d)包含seqidno：40的氨基酸序列的hvr-l1；(e)包含seqidno：41的氨基酸序列的hvr-l2；和(f)包含seqidno：42的氨基酸序列的hvr-l3。12.依照實施方案11的抗體，其中該抗體包含i)seqidno：83的vh序列和seqidno：84的vl序列，或ii)seqidno：85的vh序列和seqidno：86的vl序列。13.依照實施方案11的抗體，其中該抗體包含seqidno：83的vh序列和seqidno：84的vl序列。14.依照實施方案11的抗體，其中該抗體包含seqidno：85的vh序列和seqidno：86的vl序列。15.前述實施方案任一項的抗tim3抗體，其包含a)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：4的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或b)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：11的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或c)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或d)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：13的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：14的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：15的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：16的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：17的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：18的氨基酸序列的hvr-l3；或e)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：21的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：22的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：23的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：24的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：25的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：26的氨基酸序列的hvr-l3；或f)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：29的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：30的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：31的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：32的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：33的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：34的氨基酸序列的hvr-l3；或g)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：37的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：38的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：39的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：40的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：41的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：42的氨基酸序列的hvr-l3；或h)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：45的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：46的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：47的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：48的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：49的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：50的氨基酸序列的hvr-l3；或i)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：53的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：54的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：55的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：56的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：57的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：58的氨基酸序列的hvr-l3；或j)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：61的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：62的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：63的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：64的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：65的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：66的氨基酸序列的hvr-l3。16.一種分離的結(jié)合人tim3的抗體，其中該抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3。17.依照實施方案16的抗體，其中該抗體包含i)seqidno：79的vh序列和seqidno：80的vl序列，或ii)seqidno：81的vh序列和seqidno：82的vl序列。18.依照實施方案16的抗體，其中該抗體包含seqidno：79的vh序列和seqidno：80的vl序列。19.依照實施方案16的抗體，其中該抗體包含seqidno：81的vh序列和seqidno：82的vl序列。20.一種分離的結(jié)合人tim3的抗體，其中該抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：37的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：38的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：39的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：40的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：41的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：42的氨基酸序列的hvr-l3。21.依照實施方案20的抗體，其中該抗體包含i)seqidno：83的vh序列和seqidno：84的vl序列，或ii)seqidno：85的vh序列和seqidno：86的vl序列。22.依照實施方案20的抗體，其中該抗體包含seqidno：83的vh序列和seqidno：84的vl序列。23.依照實施方案20的抗體，其中該抗體包含seqidno：85的vh序列和seqidno：86的vl序列。24.依照前述實施方案任一項的抗tim3抗體，其包含a)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：4的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或b)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：11的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或c)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；或d)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：13的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：14的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：15的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：16的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：17的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：18的氨基酸序列的hvr-l3；或e)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：21的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：22的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：23的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：24的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：25的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：26的氨基酸序列的hvr-l3；或f)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：29的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：30的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：31的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：32的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：33的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：34的氨基酸序列的hvr-l3；或g)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：37的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：38的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：39的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：40的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：41的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：42的氨基酸序列的hvr-l3；或h)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：45的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：46的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：47的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：48的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：49的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：50的氨基酸序列的hvr-l3；或i)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：53的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：54的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：55的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：56的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：57的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：58的氨基酸序列的hvr-l3；或j)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：61的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：62的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：63的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：64的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：65的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：66的氨基酸序列的hvr-l3；其中該抗體獨立地特征在于下述特性中的一項或多項：·該抗tim3抗體于37℃120分鐘后誘導至少45％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃120分鐘后誘導至少50％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃120分鐘后誘導至少55％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃240分鐘后誘導至少60％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃240分鐘后誘導至少65％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·與包含seqidno：7的vh和seqidno：8的vl的抗tim3抗體競爭對tim3的結(jié)合·結(jié)合人和食蟹猴tim3·作為免疫綴合物對tim3表達性細胞顯示細胞毒性活性(在一個實施方案中，該免疫綴合物作為假單胞菌外毒素a綴合物對rpmi-8226細胞具有0.1或更低的細胞毒性活性的相對ic50值(如實施例11中測量的)·誘導干擾素-γ釋放(在混合淋巴細胞反應(mlr)測定法中，如實施例5中描述的)。25.一種分離的結(jié)合人tim3的抗體，其中該抗體包含(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：1的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：2的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：3的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：12的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：5的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：6的氨基酸序列的hvr-l3；其中該抗體獨立地特征在于下述特性中的一項或多項：·該抗tim3抗體于37℃120分鐘后誘導至少45％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃120分鐘后誘導至少50％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃120分鐘后誘導至少55％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃240分鐘后誘導至少60％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃240分鐘后誘導至少65％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·與包含seqidno：7的vh和seqidno：8的vl的抗tim3抗體競爭對tim3的結(jié)合·結(jié)合人和食蟹猴tim3·作為免疫綴合物對tim3表達性細胞顯示細胞毒性活性(在一個實施方案中，該免疫綴合物作為假單胞菌外毒素a綴合物對rpmi-8226細胞具有0.1或更低的細胞毒性活性的相對ic50值(如實施例11中測量的)·誘導干擾素-γ釋放(在混合淋巴細胞反應(mlr)測定法中，如實施例5中描述的)。26.一種分離的結(jié)合人tim3的抗體，其中該抗體包含g)(a)如下的vh域，該vh域包含(i)包含seqidno：37的氨基酸序列的hvr-h1，(ii)包含seqidno：38的氨基酸序列的hvr-h2，和(iii)包含seqidno：39的氨基酸序列的hvr-h3；和(b)如下的vl域，該vl域包含(i)包含seqidno：40的氨基酸序列的hvr-l1，(ii)包含seqidno：41的氨基酸序列的hvr-l2，和(iii)包含seqidno：42的氨基酸序列的hvr-l3；其中該抗體獨立地特征在于下述特性中的一項或多項：·該抗tim3抗體于37℃120分鐘后誘導至少45％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃120分鐘后誘導至少50％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃120分鐘后誘導至少55％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃240分鐘后誘導至少60％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·在一個實施方案中，該抗體于37℃240分鐘后誘導至少65％的tim3內(nèi)在化(在tim3表達性rpmi8226細胞的facs測定法中)(見實施例6)·與包含seqidno：7的vh和seqidno：8的vl的抗tim3抗體競爭對tim3的結(jié)合·結(jié)合人和食蟹猴tim3·作為免疫綴合物對tim3表達性細胞顯示細胞毒性活性(在一個實施方案中，該免疫綴合物作為假單胞菌外毒素a綴合物對rpmi-8226細胞具有0.1或更低的細胞毒性活性的相對ic50值(如實施例11中描述的)·誘導干擾素-γ釋放(在混合淋巴細胞反應(mlr)測定法中，如實施例5中描述的)。27.依照前述實施方案任一項的抗體，其為全長igg1抗體。28.依照前述實施方案任一項的抗體，其為具有l(wèi)234a，l235a和p329g(編號方式依照kabat的eu索引)的全長igg1抗體。29.一種分離的核酸，其編碼依照前述實施方案任一項的抗體。30.一種宿主細胞，其包含實施方案29的核酸。31.一種生成抗體的方法，其包括培養(yǎng)實施方案30的宿主細胞，使得該抗體生成。32.實施方案31的方法，其進一步包括自該宿主細胞回收該抗體。33.一種免疫綴合物，其包含依照實施方案1至28任一項的抗體和細胞毒劑。34.依照實施方案33的免疫綴合物，其中該細胞毒劑為假單胞菌外毒素a或鵝膏蕈毒素。35.一種藥物配制劑，其包含依照實施方案1至28任一項的抗體和藥學可接受載劑。36.依照實施方案1至28任一項的抗體或?qū)嵤┓桨?3或34任一項的免疫綴合物，其用作藥物。37.依照實施方案1至28任一項的抗體或?qū)嵤┓桨?3或34任一項的免疫綴合物，其用于治療癌癥。38.依照實施方案1至28任一項的抗體或?qū)嵤┓桨?3或34任一項的免疫綴合物用于制造藥物的用途。39.實施方案38的用途，其中該藥物用于治療癌癥。40.一種治療具有癌癥的個體的方法，其包括對該個體施用有效量的實施方案1的抗體或?qū)嵤┓桨?3的免疫綴合物。實施例以下是本發(fā)明的方法和組合物的實施例。應理解鑒于上文提供的一般性描述，可以實踐各種其他實施方案。盡管為了清楚理解的目的已經(jīng)通過舉例說明的方式較為詳細地描述了上述發(fā)明，說明書和實施例不應解釋為限制發(fā)明范圍。通過述及明確收錄本文中引用的所有專利和科學文獻的公開內(nèi)容。實施例1a：抗tim3抗體的生成小鼠的免疫接種對nmri小鼠進行遺傳免疫接種，其使用編碼全長人tim-3的質(zhì)粒表達載體通過皮內(nèi)應用100ug載體dna(質(zhì)粒15304_htim3-fl)，接著電穿孔(2個1000v/cm矩形脈沖，持續(xù)0.1ms，間隔0.125s；接著4個287.5v/cm矩形脈沖，持續(xù)10ms，間隔0.125s)進行。小鼠在第0，14，28，42，56，70，和84天連續(xù)接受6次免疫接種。在第36，78和92天采集血液并制備血清，用于通過elisa進行的滴度測定(見下文)。選擇具有最高滴度的動物在第96天通過靜脈內(nèi)注射50ug重組人tim-3人fc嵌合物進行強化，并通過在強化后3天融合脾細胞與骨髓瘤細胞系通過雜交瘤技術分離單克隆抗體。血清滴度的測定(elisa)在pbs中以0.3ug/ml，100μl/孔在96孔nuncmaxisorp板上固定化人重組tim-3人fc嵌合物，接著是：用含2％croteinc的pbs，200μl/孔封閉板；應用抗血清的連續(xù)稀釋液，一式兩份，在含0.5％croteinc的pbs中，100μl/孔；用hrp綴合的山羊抗小鼠抗體(jacksonimmunoresearch/dianova115-036-071；1/16000)檢測。對于所有步驟，將板于37℃溫育1小時。在所有步驟之間，將板用含0.05％tween20的pbs清洗3次。通過添加bmbluepod底物溶液(roche)，100ul/孔來發(fā)生信號；并通過添加1mhcl，100ul/孔來終止。于450nm讀取吸光度，針對690nm作為參照。滴度定義為產(chǎn)生半最大信號的抗血清的稀釋度。實施例1b：抗tim3抗體的表征針對tim3的elisa將nunc-maxisorp鏈霉親合素板(microcoat#11974998/mc1099)用25μl/孔tim3-ecd-his-生物素(用bira連接酶生物素化)包被，并在400rpm旋轉(zhuǎn)的搖動下于室溫溫育1小時。清洗(3x90μl/孔pbst緩沖液)后，添加25μlatim3樣品或經(jīng)過稀釋的(1:2步幅)參照抗體atim3f38-2e2(biolegend)并于室溫溫育1小時。清洗(3x90μl/孔pbst緩沖液)后，以1:9000稀釋度添加25μl/孔綿羊抗小鼠-pod(gena9310v)并在400rpm旋轉(zhuǎn)的搖動下于室溫溫育1小時。清洗(4x90μl/孔pbst緩沖液)后，添加25μl/孔tmb底物(calbiochem，#cl07)并溫育直至od1.5–2.5。然后通過添加25μl/孔1nhcl溶液來停止反應。于370/492nm進行測量。在下文匯總表2中作為ec50值[ng/ml]列出elisa結(jié)果。實施例：針對tim3的細胞elisa以1.2x10e6細胞/ml的濃度將用編碼全長人tim3的質(zhì)粒15312_htim3-fl_puc_neo穩(wěn)定轉(zhuǎn)染并用g418(質(zhì)粒上的新霉素抗性標志物)選擇的貼壁cho-k1細胞系接種入384孔平底板并生長過夜。在次日，添加25μl/孔tim3樣品或atim3參照抗體f38-2e2(無疊氮化物)(biolegend，354004)并于4℃溫育2小時(以避免內(nèi)在化)。清洗(3x90μl/孔pbst，biotek清洗儀：程序29，1x90)后，通過彈掉殘留緩沖液并添加50μl/孔0.05％戊二醛(25％戊二醛(sigma目錄號：g5882)在1xpbs緩沖液中1:500稀釋)并于室溫溫育1小時來固定細胞。清洗(3x90μl/孔pbst，biotek清洗儀：程序21，3x90greinlysin)后，添加25μl/孔二抗進行檢測(綿羊抗小鼠-pod；辣根pod連接的f(ab')2片段；gena9310)，接著在400rpm搖動下于室溫溫育2小時。清洗(3x90μl/孔pbst，biotek清洗儀：程序21，3x90greinlysin)后，添加25μl/孔tmb底物溶液(roche11835033001)并溫育直至od1.5–2.5。然后通過添加25μl/孔1nhcl溶液來停止反應。于370/492nm進行測量。下文匯總表2中作為“ec50cho-tim3”值[ng/ml]列出細胞elisa結(jié)果。表2：例示性抗體的結(jié)合親和力(elisa和biacore)tim3抗體的biacore表征已經(jīng)使用基于表面等離振子共振(spr)的測定法來測定數(shù)種鼠tim3結(jié)合物以及商業(yè)性人tim3結(jié)合參照之間的結(jié)合的動力學參數(shù)。因此，通過胺偶聯(lián)將抗小鼠igg固定化至(biacore)cm5傳感器芯片的表面。然后捕捉樣品并使單體人/食蟹猴tim3-ecd以及帶fc標簽的人tim3-ecd二聚體結(jié)合至它們。在每個分析循環(huán)后再生傳感器芯片表面。最終通過將數(shù)據(jù)擬合至1:1langmuir相互作用模型來得到平衡常數(shù)kd。通過使用胺偶聯(lián)試劑盒(gehealthcare)于ph5.0將約12000個響應單位(ru)的30μg/ml抗小鼠igg(gehealthcare#br-1008-38)偶聯(lián)到biacoreb4000中的cm5傳感器芯片的流動室1-4的點1，2，4和5上(點1，5是活動的而點2，4是參照點)。樣品和運行緩沖液是hbs-ep+(0.01mhepes，0.15mnacl，3mmedta，0.05％v/v表面活性劑p20，ph7.4)。流動室溫度設定為25℃，而樣品隔室溫度設定為12℃。用運行緩沖液使系統(tǒng)準備好。樣品以200μg/ml的濃度注射30秒，并結(jié)合至每個流動室的點1和5，容許平行測量八份樣品。然后在每份樣品上注射一整套不同(單體食蟹猴，單體人和hufc融合的二聚體人tim3-ecd)濃度(見表x)240秒，接著是解離時間30/1800秒(見表1)。每個分析循環(huán)(樣品捕捉，點1和5–tim3ecd注射)之后用30秒長時間注射甘氨酸-hclph1.7來再生。對于整個運行，流速設定為30μl/min。最終，用biacoreb4000評估軟件將雙重參照數(shù)據(jù)擬合至1:1langmuir相互作用模型。對單體人，食蟹猴tim3和hufc融合的二聚體人tim3的所得親和力顯示于表2和3。對人tim3二聚體的親和力最有可能受到親合力影響，并因此顯然比對單體人tim3的親和力更強。表3a：通過biacore測定的結(jié)合親和力-通過動力學spr測量得到的kd值-n.f.表示沒有可能的擬合，最有可能是由于結(jié)合無或弱。經(jīng)由spr測定對tim3的親和力(嵌合tim3-0016變體(0018)和人源化型式)通過胺偶聯(lián)將蛋白a固定化至(biacore)cm5傳感器芯片的表面。然后捕捉樣品并使人tim3-ecd結(jié)合至它們。在每個分析循環(huán)后再生傳感器芯片表面。最終通過將數(shù)據(jù)擬合至1:1langmuir相互作用模型來得到平衡常數(shù)和動力學速率常數(shù)。使用胺偶聯(lián)試劑盒(gehealthcare)將約2000個響應單位(ru)的20μg/ml蛋白a偶聯(lián)到biacoreb4000儀器中的cm5傳感器芯片的所有流動室的點1，2，4和5上。樣品和運行緩沖液是hbs-ep+(0.01mhepes，0.15mnacl，3mmedta，0.05％v/v表面活性劑p20，ph7.4)。流動室溫度設定為25℃，而樣品隔室溫度設定為12℃。用運行緩沖液使系統(tǒng)準備好。不同樣品以10nm的濃度注射30秒，并連續(xù)結(jié)合至所有流動室中的點1和5。然后在每份樣品上連續(xù)注射一整套單體人tim3-ecd稀釋液(600nm，200nm，66.7nm，2×22.2nm，7.4nm，2.5nm和2×0nm)300秒。每次抗原注射之后是解離時間12s/1000s和甘氨酸-hclph1.5溶液的兩個30s再生步驟，其中最后一個含有20秒的注射后穩(wěn)定化時段。最終，用biacoreb4000評估軟件將雙重參照數(shù)據(jù)擬合至1:1langmuir相互作用模型。所得kd值顯示于表3b。經(jīng)由spr測定對tim3的親和力(嵌合tim3-0028和人源化型式)通過胺偶聯(lián)將抗人fcigg固定化至(biacore)cm5傳感器芯片的表面。然后捕捉樣品并使人tim3-ecd結(jié)合至它們。在每個分析循環(huán)后再生傳感器芯片表面。最終通過將數(shù)據(jù)擬合至1:1langmuir相互作用模型來得到平衡常數(shù)和動力學速率常數(shù)。使用胺偶聯(lián)試劑盒(gehealthcare)將約2500個響應單位(ru)的10μg/ml抗人fcigg(gehealthcare#br-1008-39)偶聯(lián)到biacoreb4000儀器中的cm5傳感器芯片的所有流動室的點1，2，4和5上。樣品和運行緩沖液是hbs-ep+(0.01mhepes，0.15mnacl，3mmedta，0.05％v/v表面活性劑p20，ph7.4)。流動室溫度設定為25℃，而樣品隔室溫度設定為12℃。用運行緩沖液使系統(tǒng)準備好。不同樣品以10nm的濃度注射30秒，并連續(xù)結(jié)合至所有流動室中的點1和5。然后在每份樣品上連續(xù)注射一整套單體人tim3-ecd稀釋液(600nm，200nm，66.7nm，2×22.2nm，7.4nm，2.5nm和2×0nm)300秒。每次抗原注射之后是解離時間12s/700s和3mmgcl2溶液的兩個30s再生步驟，其中最后一個含有運行緩沖液的“注射后額外清洗”。最終，使用biacoreb4000評估軟件將雙重參照數(shù)據(jù)擬合至1:1langmuir相互作用模型。所得kd值顯示于表3b。表3b：通過biacore測定的結(jié)合親和力-通過動力學spr測量得到的kd值樣品hutim3kd(25℃)[m]嵌合tim3-0016變體(0018)2.78e-09tim3-04335.74e-09tim3-04345.76e-09嵌合tim3-00282.35e-07tim3-04383.05e-07tim3-04432.87e-07實施例2：抗tim3抗體衍生物的生成嵌合抗體衍生物產(chǎn)生嵌合tim3抗體，其通過經(jīng)由pcr自抗tim3小鼠抗體tim3-0016，tim3-0016變體(0018)，tim3-0021，tim3-0022，tim3-0026，tim3-0028，tim3-0030，和tim3-0033，tim3-0038擴增可變重和輕鏈區(qū)并將它們作為與人igg1主鏈/人ch1-鉸鏈-ch2-ch3(具有消除效應器功能的lala和pg突變)(亮氨酸234變成丙氨酸，亮氨酸235變成丙氨酸，脯氨酸329變成甘氨酸)的融合蛋白克隆入重鏈表達載體，作為與人c-κ的融合蛋白克隆入輕鏈表達載體。然后將lc和hc質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染入hek293并在7天后通過抗體純化的標準方法自上清液純化。去除糖基化位點nyt：通過將n用q或s替代來修飾tim3-0016，tim3_0016變體(命名為0018或tim3_0018)中的1個hvr-l1位置使用agilent“quickchangelightning定點誘變試劑盒”依照制造商的說明書通過體外誘變生成tim3_0016和tim3_0016變體(0018)的可變輕鏈區(qū)內(nèi)的突變。通過這種方法，將輕鏈hvr-l1(seqidno：4)中的糖基化位點基序nyt的天冬酰胺(n)用谷氨酰胺(q)替換(產(chǎn)生seqidno：11＝tim3_0016_hvr-l1變體1_nq)，或者，將天冬酰胺(n)用絲氨酸(s)替換(產(chǎn)生seqidno：12＝tim3_0016_hvr-l1變體2_ns)。在這兩者中成功修飾了糖基化位點基序nyt。然后將編碼變體的lc和hc質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染入hek293并在7天后通過抗體純化的標準方法自上清液純化。通過人tim3上的elisa，食蟹猴tim3上的elisa和表達全長人tim3的貼壁cho-k1細胞上的細胞elisa測試所生成的突變體。表4：發(fā)現(xiàn)所生成的所有突變體均顯示甚至分別比親本抗體tim3_0016或tim3_0016抗體變體tim3_0018更加功能性的對人tim3(人)，食蟹猴tim3(食蟹猴)或cho細胞上的人timr的結(jié)合。人源化抗體衍生物鼠抗tim3-0016變體(0018)和抗tim3_0028的vh和vl域的人源化基于a)抗tim3抗體tim3_0016變體(0018)(6種hvr的氨基酸序列為seqidno：1，2，3，12，5和6，其中在輕鏈中，使用hvr-l1變體2_ns(通過n至s突變?nèi)コ腔稽c))的vh和vl域的氨基酸序列，生成了人源化抗tim3抗體變體tim3-0433和tim3-0434，并且基于b)抗tim3抗體tim3_0028(6種hvr的氨基酸序列為seqidno：37，38，39，40，41和42)的vh和vl域的氨基酸序列，生成了人源化抗tim3抗體變體tim3-0438和tim3-0443。將重和輕鏈可變區(qū)的人源化氨基酸序列逆翻譯成dna，并合成(genart)所得cdna，然后作為與人igg1主鏈/人ch1-鉸鏈-ch2-ch3(具有消除效應器功能的lala和pg突變)(亮氨酸234變成丙氨酸，亮氨酸235變成丙氨酸，脯氨酸329變成甘氨酸)的融合蛋白克隆入重鏈表達載體，作與人c-κ的為融合蛋白克隆入輕鏈表達載體。然后將lc和hc質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染入hek293并在7天后通過抗體純化的標準方自上清液純化法。如下命名所得人源化tim3-抗體：表：人源化抗體的vh和vl序列表：人源化抗體的hvr序列實施例3：熒光標記經(jīng)過純化的單克隆抗體使用alexafluor488單克隆抗體標記試劑盒(由invitrogen制造)依照制造商的說明書進行雜交瘤衍生的單克隆抗體的熒光標記。標記后，通過tim-3表達性rpmi-8226和pfeiffer細胞的facscalibur(由bdbiosciences制造)分析確認每種抗體是用alexafluor488(此后稱作“alexa-488”)陽性標記的。實施例4：使用基于facs的競爭測定法對結(jié)合表位組分類通過基于facs的結(jié)合競爭測定法分析所生成的抗tim3抗體和六種抗tim3參照抗體之間表位的關系。tim3參照抗體如下：us2012/189617中記載的抗體4177和8213；wo2013/06490中記載的抗體1.7e10和27.12e12；抗體344823(克隆344823，由r&dsystems制造)和抗體f38-2e2(克隆f38-2e2，由biolegend和r&dsystems制造)。簡言之，容許測試抗體與tim-3表達性rpmi-8226細胞(ccl-155tm)相互作用及結(jié)合，然后通過流式細胞術方法評估另一種抗tim-3抗體是否也能結(jié)合tim-3表達性細胞。簡言之，將人tim3表達性rpmi-8226細胞與bd人fc封閉液一起于室溫溫育10分鐘，并在兩種不同實驗設置中染色以排除所測試的抗體的親和力的差異對結(jié)合的影響：1)憑借已公開的經(jīng)過純化的抗tim3(10μg/ml，在bd染色緩沖液中于4℃0.5小時)，依照制造商的說明書(molecularprobesa-20181)綴合有alexa*488，平均每個抗體有2.7個熒光團。然后添加a)未標記的(1-4)參照重組抗tim3抗體或同種型對照(10μg/ml)，在bdsb中于4℃0.5小時，并在用bdsb清洗后用pe標記的抗hufcγ抗體染色(jir，109-116-098，1:200，在bd染色緩沖液中于4℃0.5小時)?；蛘?，添加b)pe標記的(5-6)可得參照抗tim3抗體或適宜的同種型對照(10μg/ml)，在bd染色緩沖液中于4℃0.5小時。在清洗和離心后，通過bdbiosciencesfacscanto流式細胞儀分析染色的rpmi-8226細胞的mfi信號。表5：表位表征的匯總-tim3抗體關于tim3結(jié)合的競爭來自基于facs的表位組定位的結(jié)果顯示，tim3_0016和tim3_0016變體tim3_0018顯示與任何所測試的抗tim-3參照抗體沒有結(jié)合競爭，而且提示這些抗體識別與所有先前記載的tim3參照抗體識別的表位不同的新表位，而tim3_0022，tim3_0026，tim3_0028和tim3_0038與多種競爭者不同程度地競爭對jrpmi-8226細胞上表面表達的tim3的結(jié)合。實施例5：在混合淋巴細胞反應(mlr)中人抗tim-3抗體對細胞因子生成的影響使用混合淋巴細胞反應來展現(xiàn)阻斷tim-3途徑對淋巴細胞效應細胞的影響。在抗tim-3單抗存在或缺失下在該測定法中對t細胞測試活化和ifn-γ分泌。使用leukosep(greinerbioone，227288)通過密度梯度離心自健康供體的外周血分離人淋巴細胞。簡言之，用三倍體積的pbs稀釋肝素化血液，并在50mlleukosep管中將稀釋血液的25ml小樣分層。于室溫以800xg離心15分鐘(無中斷)后，收獲含有淋巴細胞的級分，在pbs中清洗，并在功能測定法中直接使用，或者在冷凍介質(zhì)(10％dmso，90％fcs)中以1.0e+07個細胞/ml重懸浮并在液氮中保存。在mlr測定法中使用1:1靶/響應細胞比(即每份mlr培養(yǎng)物在總體積200μl中含有來自每位供體的-2.0e+05個pbmc。以不同抗體濃度將抗tim3單克隆抗體tim3_0016，tim3_0016變體(tim3_0018)，tim3_0021，tim3_0022，tim3_0026，tim3_0028，tim3_0030，tim3_0033，tim3_0038和f38-2e2(biolegend)添加至每份培養(yǎng)物?；蚴遣惶砑涌贵w或是添加同種型對照抗體作為陰性對照，并添加重組人il-2(20eu/ml)作為陽性對照。將細胞于37℃培養(yǎng)6天。在第6天后，自每份培養(yǎng)物取出100μl培養(yǎng)基用于細胞因子測量。使用opteiaelisa試劑盒(bdbiosciences)測量ifn-γ的水平。結(jié)果顯示于表6(ifn-g分泌/釋放)。抗tim-3單克隆抗體以濃度依賴性方式促進t細胞活化和ifn-γ分泌。抗tim3抗體tim3_0021，tim3_0022，tim3_0028，和tim3_0038比f38-2e2抗體更多地降低炎性細胞因子ifn-γ)的釋放。tim3_0016，tim3_0016變體(tim3_0018)，tim3_0033和tim3_0038顯示與f38-2e2抗體相比相似的釋放。與之對比，含有同種型對照抗體的培養(yǎng)物沒有顯示ifn-γ分泌升高。表6a：與作為陽性對照重組人il-2(20eu/ml)(＝100％)和作為陰性對照的無抗體相比抗tim3抗體誘導的ifnγ釋放的百分比在進一步的實驗中，測量下述嵌合和人源化抗體(如上所述生成)與0.1μg/ml抗pd1單抗組合的ec50值：用不同淋巴細胞供體混合物(分別為d2和d3，或d1和d5)測量嵌合chi_tim3_018抗體及其人源化型式tim3-433和tim3-434，嵌合chi_tim3_028抗體及其人源化型式tim3-438和tim3-443。結(jié)果顯示于表6b。表6b：抗tim3抗體誘導的(ifn-g分泌/釋放)的ec50實施例6：抗tim-3抗體進入tim-3表達性細胞的內(nèi)在化本文中描述的tim-3特異性抗體能內(nèi)在化入tim-3表達性細胞，包括tim-3表達性淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤和aml細胞。例如，已公開的tim-3特異性抗體及其片段顯示出內(nèi)在化入穩(wěn)定表達人tim-3的重組tim3cho細胞，如通過基于細胞的elisa，流式細胞術(facs)和共焦顯微術評估的。例如，使用新鮮培養(yǎng)基將穩(wěn)定的tim3轉(zhuǎn)染cho-k1細胞(克隆8)(4x104個細胞/孔/100μl)接種入98孔mtp。在細胞貼壁過夜后，去除細胞培養(yǎng)基，將測試抗體添加至細胞(10μg/ml，在細胞培養(yǎng)基中)，并于4℃溫育0.5小時。作為參照，使用商業(yè)性小鼠抗人抗體(tim3mab11e365，usbiological，t5469-92p)。清洗(2次，用細胞培養(yǎng)基)和離心后，將細胞在200μl細胞培養(yǎng)基中于a)4℃或b)37℃溫育3小時。典型地，內(nèi)在化發(fā)生于37℃，但是不發(fā)生于4℃，這為反應提供另一項對照。然后，將細胞用100μl/孔1xpbs中的0.05％戊二醛(sigma目錄號：g5882)于室溫(rt)固定10分鐘。這之后是三個200μlpbs-t清洗步驟，并添加二抗綿羊抗小鼠-pod(辣根pod連接的f(ab')2片段；gena9310))，于室溫1小時。最終的清洗步驟(3xpbs-t)后，添加tmb底物(roche定購號11835033001)達15分鐘，并使用1nhcl停止顯色。通過elisa讀數(shù)儀中的450/620nm處的測量來測定最終的od。將這種細胞elisa規(guī)程用于自雜交瘤上清液純化的測試抗體的內(nèi)在化能力的中等通量評估。如下計算內(nèi)在化的百分比：內(nèi)在化[％]＝(1-od樣品_37℃/od樣品_4℃)*100結(jié)果顯示于圖1a和b(內(nèi)在化)。幾乎所有測試的抗tim-3單克隆抗體于37℃溫育3小時后相似好地內(nèi)在化入穩(wěn)定的tim3轉(zhuǎn)染cho-k1細胞(未顯示所有數(shù)據(jù))。通過facs對選定的候選物評估ec50內(nèi)在化值(時間依賴性)的測定以及依賴于單價性對二價性的內(nèi)在化的動力學的比較。簡言之，使用新鮮培養(yǎng)基將人tim3穩(wěn)定表達性cho-k1細胞接種(4x105個細胞/孔/50μl)入98孔v底mtp，并與nf液一起于室溫溫育10分鐘以封閉非特異性結(jié)合。然后添加50μl/孔選定的經(jīng)過純化的抗tim3(10μg/ml，在細胞培養(yǎng)基中)，并于4℃溫育1小時。清洗(用細胞培養(yǎng)基)和離心后，將細胞在200μl細胞培養(yǎng)基中于a)4℃或b)37℃溫育0.25，0.5，1，2，3，4，6和24小時。然后用pbs/1％bsa清洗細胞，并添加二抗alexafluor488山羊抗小鼠igg，f(ab)2，于4℃1小時。清洗和離心后，添加125μl細胞固定液(bdbioscience，1:1000)，并通過bdbiosciencesfacscanto流式細胞儀分析染色的細胞的mfi信號。如下計算內(nèi)在化的百分比：內(nèi)在化[％]＝(1-mfi樣品_37℃/mfi樣品_4℃)*100在rpmi-8226細胞(ccl-155tm)上評估抗tim3抗體tim3_0016，tim3_0016變體(tim3_0018)，tim3_0021，tim3_0028，tim3_0030，tim3_0033，tim3_0038的時間依賴性內(nèi)在化的實施例：當前公開的抗tim3抗體以高水平快速內(nèi)在化入tim3表達性rpmi-8226細胞(ccl-155tm)。如上文所述用tim3表達性rpmi-8226細胞(ccl-155tm)代替表達hutim-3的重組chok1細胞進行實驗。結(jié)果顯示于表7。使用下述抗體作為tim3參照抗體：us2012/189617中記載的抗體8213，wo2013/06490中記載的抗體27.12e12。以人igg1嵌合型式使用tim3_0016，tim3_0016變體(tim3_0018)，tim3_0038。表7：指示時間點時的百分比內(nèi)在化(0分鐘設定為0百分比)根據(jù)結(jié)果，與參照抗體相比，本發(fā)明的抗體在rpmi-8226細胞(ccl-155tm)上以高百分比快速內(nèi)在化。實施例7：抗tim-3抗體對分離的表達tim-3的人單核細胞的結(jié)合使用ficoll-paque(gehealthcare)(見用戶手冊中的通用方案或拜訪www.miltenyibiotec.com/protocols)通過密度梯度離心自健康供體的抗凝外周血分離cd14+單核細胞，隨后經(jīng)由cd14微珠進行正選擇。首先用cd14微珠磁標記cd14+細胞。然后將細胞懸浮液加載到放置在macs分離儀的磁場中的柱上。磁標記的cd14+細胞保留在柱中。未標記的細胞運行穿過，此細胞級分消減了cd14+細胞。自磁場取出柱后，可以作為正選擇的細胞級分洗脫磁保留的cd14+細胞。于室溫以200xg離心10分鐘后，收獲單核細胞，并在結(jié)合測定法中直接使用，或者以1.0e+07個細胞/ml在冷凍培養(yǎng)基(10％dmso，90％fcs)中重懸浮并在液氮中保存。如文獻中顯示的，單核細胞在它們的表面上組成性表達tim3。在新鮮培養(yǎng)基中將1x105個cd14+分離的人單核細胞(50μl/孔)放入98孔v底mtp，并與nf液一起于室溫溫育15分鐘以封閉非特異性結(jié)合。然后添加50μl/孔公開的抗tim3單抗或參照抗tim-3單抗344823(r&d)和f38-2e2(biolegend)(10μg/ml，在細胞培養(yǎng)基中)，并于4℃溫育1小時。然后用pbs/1％bsa清洗細胞，并添加二抗pe標記的山羊抗小鼠f(ab')2(jacksonlab115-006-072)，于4℃1小時。清洗和離心后，通過bdbiosciencesfacscanto流式細胞儀分析染色的細胞的mfi信號。如下計算特異性結(jié)合：特異性結(jié)合[mfi]＝幾何均值mfi樣品-幾何均值mfi同種型對照結(jié)果顯示于表8：(對人單核細胞的結(jié)合)。tim3克隆tim3_0016，tim3_0018，tim3_0020，tim3_0028和tim3_0038結(jié)合不同供體的人單核細胞，甚至好于參照抗tim-3抗體。表8：對人單核細胞的結(jié)合實施例8：抗tim-3抗體對分離的食蟹猴單核細胞表達tim-3的結(jié)合使用ficoll-paque(gehealthcare)(見用戶手冊中的通用方案或拜訪www.miltenyibiotec.com/protocols)通過密度梯度離心自食蟹猴抗凝外周血(covance)分離cd14+單核細胞，隨后經(jīng)由nhpcd14微珠進行正選擇。首先用cd14微珠磁標記cd14+細胞。然后將細胞懸浮液加載到放置在macs分離儀的磁場中的柱上。磁標記的cd14+細胞保留在柱中。未標記的細胞運行穿過，此細胞級分消減了cd14+細胞。自磁場取出柱后，可以作為正選擇的細胞級分洗脫磁保留的cd14+細胞。于室溫以200xg離心10分鐘后，收獲單核細胞，并在結(jié)合測定法中直接使用，或者以1.0e+07個細胞/ml在冷凍培養(yǎng)基(10％dmso，90％fcs)中重懸浮并在液氮中保存。如文獻中顯示的，單核細胞在它們的表面上組成性表達tim3。在新鮮培養(yǎng)基中將1x105個cd14+分離的食蟹猴單核細胞(50μl/孔)放入98孔v底mtp，并與nf液一起于室溫溫育15分鐘以封閉非特異性結(jié)合。然后添加50μl/孔alexa488標記的抗tim3(10μg/ml，在細胞培養(yǎng)基中)，并于4℃溫育1小時。清洗和離心后，通過bdbiosciencesfacscanto流式細胞儀分析染色的細胞的mfi信號。如下計算特異性結(jié)合：特異性結(jié)合[mfi]＝幾何均值mfi樣品-幾何均值mfi同種型對照結(jié)果顯示于表9(對食蟹猴單核細胞的結(jié)合)。tim3克隆tim3_0016，tim3_0018，tim3_0026，tim3_0028，和tim3_0030結(jié)合不同食蟹猴供體的食蟹猴單核細胞。表9：對食蟹猴單核細胞的結(jié)合實施例9：抗tim-3抗體對表達tim-3的nhl和mm細胞系的結(jié)合通過facs分析公開的抗tim3抗體和兩種抗tim3參照抗體克隆(1)4177和(2)8213(kyowa)的結(jié)合能力。簡言之，將人tim3表達性b細胞淋巴瘤細胞(以pfeiffer細胞例示)和多發(fā)性骨髓瘤細胞(以rpmi-8226細胞例示)與bd人fc封閉液一起于室溫溫育10分鐘以封閉非特異性結(jié)合。然后將2x105個細胞(50μl/孔)放置入98孔v底mtp，添加50μl/孔alexa488標記的抗tim3(10μg/ml，在bd染色緩沖液中)，并于4℃溫育1小時。清洗和離心后，通過bdbiosciencesfacscanto流式細胞儀分析染色的細胞的mfi信號。如下計算特異性結(jié)合：特異性結(jié)合[mfi]＝幾何均值mfi樣品-幾何均值mfi同種型對照結(jié)果顯示于圖2a和2b(對rpmi-8226和pfeiffer細胞的結(jié)合)。實施例10：抗tim-3抗體對tim-3表達性nhl和mm細胞的細胞毒性活性綴合有假單胞菌外毒素(pe24)的tim3特異性抗體有效殺傷tim3表達性細胞。用promegacelltiter-glo發(fā)光細胞存活力測定法分析公開的抗tim3抗體和一種可商購抗tim3參照抗體克隆11e365(可得自usbiological)的細胞毒性活性。簡言之，對5x103個(50μl/孔，在98孔mtp中，一式三份)穩(wěn)定表達人tim-3的重組chok1或2x104個細胞(50μl/孔，在98孔mtp中，一式三份)人tim3表達性b細胞淋巴瘤細胞(以pfeiffer細胞例示)或多發(fā)性骨髓瘤細胞(以rpmi-8226細胞例示)添加25μl/孔公開的抗tim-3抗體的1:5連續(xù)稀釋液，最高濃度10μg/ml，或者將適宜培養(yǎng)基添加至未處理細胞或?qū)⑼N型對照添加至非靶向處理細胞。處理的范圍為10μg/ml至1ng/ml，一式三份。以全長小鼠fcγ型式使用所有抗體。為了綴合假單胞菌外毒素，添加10μg/ml綴合有pe24的小鼠fcγ片段特異性fab，并于37℃溫育3天。作為真核細胞中的一種已知的蛋白質(zhì)合成抑制劑，使用環(huán)己酰亞胺作為陽性對照。用promegacelltiter-glo發(fā)光細胞存活力測定法測量經(jīng)過處理的細胞的存活力。如下計算細胞毒性活性：相對抑制[％]＝(1-(e樣品-e陰性對照)/(e陽性對照-e陰性對照))*100結(jié)果顯示于表10(抗tim3單抗對tim-3表達性重組nhl和mm細胞系的細胞毒性活性，三明治格式)。表10：所有測試的tim3克隆對穩(wěn)定表達人tim-3的重組chok1和表達高和中等水平tim-3的pfeiffer細胞高度有力(ic50范圍0.01-0.2nm)，而且在它們的細胞毒性活性方面甚至比強內(nèi)在化參照抗tim-3抗體克隆11e365，usbiological更加有力。tim3克隆0016，0018，0021，0022，0033和0038對rpmi-8226細胞(表達與重組chotim-3細胞相比低5倍的tim-3水平)也是有力的。實施例11：公開的抗tim3抗體與兩種抗tim3參照抗體1.7.e10和27-12e12(如wo2013/06490中記載的)的細胞毒性活性的比較。如上文所述用promegacelltiter-glo發(fā)光細胞存活力測定法分析公開的抗tim3抗體和兩種抗tim3參照抗體(wo2013/06490中記載的tim3參照抗體1.7e10和27.12e12)的細胞毒性活性。以包括人fcγ部分的全長人igg1格式使用所有抗體。在這項實驗中，假單胞菌外毒素的綴合經(jīng)由綴合有pe24的人fcγ片段特異性fab(10μg/ml)來實現(xiàn)，添加并于37℃溫育5天。結(jié)果顯示于表11。-抗tim3單抗對tim-3表達性nhl和mm細胞系的細胞毒性活性的比較表11：抗tim3單抗對tim-3表達性nhl和mm細胞系的細胞毒性活性的比較所有公開的tim3克隆對表達tim-3的pfeiffer和rpmi-8226細胞是高度有活性的(ic50范圍0,02-0,08nm)，而且在它們的細胞毒性活性方面甚至比強內(nèi)在化參照抗tim-3抗體克隆27-12e12更加有力。在相同條件下使用相同假單胞菌外毒素作為假單胞菌外毒素(pe24)綴合物比較所有抗體。實施例12：公開的抗tim3抗體的fab-pe24構(gòu)建物對mm，nhl和aml細胞系(表達tim3，但不表達psma)的細胞毒性活性。如上文所述用promegacelltiter-glo發(fā)光細胞存活力測定法分析細胞毒性活性。將直接綴合至pe24的公開的抗tim3抗體的fab片段的1:5連續(xù)稀釋液(最高濃度50μg/ml)或適宜培養(yǎng)基(對未處理細胞)或非結(jié)合性抗psmafab-pe24對照(對非靶向處理細胞)與7.5x103個pfeiffer細胞或2x103個rpmi-8226細胞(50μl/孔，在98孔mtp中)一起于37℃溫育4天。處理的范圍為50μg/ml至8ng/ml，一式三份。使用環(huán)己酰亞胺作為陽性對照。結(jié)果顯示于表12(公開的抗tim3抗體的fab-pe24構(gòu)建物對mm，nhl和aml細胞系的細胞毒性活性)。表12：公開的抗tim3抗體的fab-pe24構(gòu)建物對不同mm，nhl和aml細胞系(rpmi-8226，karpas-299，cmk，tf-1，molm-13)的細胞毒性活性所有測試的公開的抗tim3抗體的fab-pe24構(gòu)建物對表達中等水平tim-3的mm(rpmi-8226)和nhl(karpas-299)細胞是高度有力的(ic50范圍1-10nm)，而且對表達很低水平tim-3的aml細胞系(cmk，tf-1，molm-13)展現(xiàn)顯著的細胞毒性活性。實施例13：公開的抗tim3的免疫綴合物(假單胞菌外毒素a綴合物)(fab-pe24構(gòu)建物)對來自復發(fā)性/頑固性患者的原代白血病干/祖aml細胞的細胞毒性活性來自復發(fā)性/頑固性患者外周血的cd34+細胞是自allcell，llc，alameda，ca獲得的。表13：aml患者的臨床表征確認所有樣品的純度和存活力(純度范圍84-94％和存活力范圍95-99％)后，如實施例7中所述使用抗tim-3單抗344823(r&d)通過facs評估tim-3表達水平(見圖3)。所有測試的(4/4)來自復發(fā)性/頑固性患者的原代白血病干/祖(cd34+)aml樣品以不同水平展現(xiàn)均質(zhì)tim-3表達。為了評估公開的抗tim3克隆0016和0022的fab-pe24構(gòu)建物對原代cd34+aml細胞的細胞毒性活性，將1x104個細胞(50μl/孔，在98孔mtp中，一式三份)與fab片段的1:5連續(xù)稀釋液(最高濃度50μg/ml)或適宜培養(yǎng)基(對未處理細胞)或非結(jié)合性抗psmafab-pe24對照(對非靶向處理細胞)一起于37℃溫育3天。使用環(huán)己酰亞胺作為陽性對照。如上文實施例12中所述用promegacelltiter-glo發(fā)光細胞存活力測定法分析細胞毒性活性。結(jié)果顯示于表14(公開的抗tim3抗體的fab-pe24構(gòu)建物對原代cd34+aml細胞的細胞毒性活性)。表14：公開的抗tim3抗體的fab-pe24構(gòu)建物對原代cd34+aml細胞的細胞毒性活性抗tim3抗體tim3_0016和tim3_0022的fab-pe24構(gòu)建物對(2/4)原代aml樣品(pb0142和pb0135)是高度有力的(ic50范圍30-116nm)，而且對所有(4/4)表達不同水平tim-3的原代白血病干/祖(cd34+)aml細胞展現(xiàn)顯著的細胞毒性活性。實施例14：選定的抗tim3抗體的fab-pe24構(gòu)建物對nhl和mm細胞系的效力的比較如上文實施例12中描述的用promegacelltiter-glo發(fā)光細胞存活力測定法分析選定的公開的抗tim3抗體的分選酶偶聯(lián)的fab-pe24構(gòu)建物的細胞毒性活性的評估。結(jié)果顯示于表15(選定的抗tim3抗體的fab-pe24構(gòu)建物對nhl和mm細胞的細胞毒性活性)。表15：選定的抗tim3抗體fab-pe24構(gòu)建物對nhl和mm細胞的細胞毒性活性所有選定的公開的抗tim3抗體的fab-pe24構(gòu)建物對表達中等水平tim-3的nhl(pfeiffer)和mm(rpmi-8226)細胞展現(xiàn)高細胞毒性效力(ic50范圍0.3-5nm)。對公開的抗tim3抗體tim3_0016和tim3_0038的fab-pe24構(gòu)建物觀察到最高細胞毒性活性。實施例15：公開的抗tim-3抗體的相同克隆的fab-pe24構(gòu)建物與整個igg-鵝膏蕈毒素綴合物對pfeiffer細胞的細胞毒性活性的比較如上文實施例12中描述的用promegacelltiter-glo發(fā)光細胞存活力測定法分析公開的抗tim3克隆0016的綴合的fab-pe24構(gòu)建物與綴合有鵝膏蕈毒素的相同克隆的整個igg(依照wo2012/041504中記載的規(guī)程，經(jīng)由鵝膏蕈毒素氨基酸4的6'c原子綴合，特別是經(jīng)由結(jié)合至鵝膏蕈毒素氨基酸6'c原子的氧原子，且其中該tim3抗體是經(jīng)由脲模塊通過接頭連接的)的細胞毒性活性的評估。結(jié)果顯示于表16(抗tim3克隆0016的fab-pe24構(gòu)建物與整個igg-鵝膏蕈毒素綴合物對nhl細胞的細胞毒性活性)。表16：抗tim3克隆0016的fab-pe24構(gòu)建物與整個igg-鵝膏蕈毒素綴合物對nhl細胞的細胞毒性活性pfeiffer細胞最大殺傷ic50[nm]環(huán)己酰亞胺100[％]163同種型higg1-鵝膏蕈毒素28[％]n.a.tim-30016-鵝膏蕈毒素93.3[％]0,81tim-30016-pe2499.8[％]0,25鵝膏蕈堿綴合的抗tim-3克隆0016(ic500.8nm)對表達中等水平tim-3的nhl(pfeiffer)細胞的細胞毒性活性與相同克隆的fab-pe24構(gòu)建物的細胞毒性活性(ic500.3nm)相當。實施例15：tim3抗體對不同外周血單個核細胞(pbmc)的結(jié)合的直接比較結(jié)合測定法用alexa647直接綴合的抗tim抗體tim3-0018，tim3-0028或其嵌合化或人源化型式對新鮮分離的pbmc或3天多克隆活化的(板結(jié)合的抗cd3和可溶性抗cd28抗體，各1ug/ml，均來自bdpharmingen)cd4t細胞于4℃染色1小時。然后清洗細胞以消除未結(jié)合的抗體，并于4℃對表面標志物染色30分鐘以區(qū)分單核細胞(cd14+(bdpharmingen))，nk細胞(cd16+(ebioscience)，cd56+(biolegend)和cd3-)和t細胞(cd3+(ebioscience))，之后用bd細胞固定液固定。在lsrfortessa，bdbiosciences獲取細胞。結(jié)果顯示于圖4a至4d(在圖中使用下述名稱：對于tim3-0018：0018(atim-3)，對于人源化tim3-0018型式tim3-0434：0434(h0018)，對于tim3-0028：0028(atim-3)，對于嵌合tim3-0028：chi0028，對于人源化tim3-0028型式tim3-0438：0438(h0028))。數(shù)據(jù)顯示人源化抗體具有與親本抗體相比改善的結(jié)合和對cd4t細胞的結(jié)合特異性。序列表<110>豪夫邁·羅氏有限公司（f.hoffmann-larocheag）<120>抗tim3抗體及使用方法<130>32411<150>ep14192175.9<151>2014-11-06<150>ep15188056.4<151>2015-10-02<160>86<170>patentinversion3.5<210>1<211>9<212>prt<213>小鼠（musmusculus）<400>1glypheserleuserthrserglymet15<210>2<211>3<212>prt<213>小鼠（musmusculus）<400>2leuasnasp1<210>3<211>8<212>prt<213>小鼠（musmusculus）<400>3asnglytyrleutyralaleuasp15<210>4<211>6<212>prt<213>小鼠（musmusculus）<400>4serserservalasntyr15<210>5<211>3<212>prt<213>小鼠（musmusculus）<400>5aspalaphe1<210>6<211>7<212>prt<213>小鼠（musmusculus）<400>6trpsersertyrprotrpthr15<210>7<211>120<212>prt<213>小鼠（musmusculus）<400>7glnvalthrleulysgluserglyproglyileleuglnprosergln151015thrleuargleuthrcysserpheserglypheserleuserthrser202530glymetservalglytrpileargglnproserglylysglyleuglu354045trpleualahisiletrpleuasnaspaspvalphepheasnproala505560leulysserargleuthrileserlysaspthrserasnasnglnval65707580pheleuglnilealaservalvalthralaaspthralathrtyrtyr859095cysvalargalaasnglytyrleutyralaleuasptyrtrpglygln100105110glythrservalthrvalserser115120<210>8<211>106<212>prt<213>小鼠（musmusculus）<400>8glnilevalleuthrglnserproalailemetseralaserp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