本申請要求2014年3月5日提交的美國臨時(shí)專利申請No.61/948,529和2014年10月8日提交的美國臨時(shí)專利申請No.62/061,417的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益。前述臨時(shí)申請全文以引用方式并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療個(gè)體的抑郁癥諸如重性抑郁障礙(MDD)以及鑒定罹患抑郁癥諸如MDD的個(gè)體對沃替西汀的治療將產(chǎn)生有利反應(yīng)和/或在接受沃替西汀治療時(shí)經(jīng)歷增強(qiáng)的治療效果的可能性的方法和試劑盒。這些方法和試劑盒基于檢測以下各者的多態(tài)性的存在：XXVI型膠原α1(COL26A1)基因和/或L型電壓依賴性鈣通道α1C亞單位(CACNA1C)基因和/或CUB和Sushi多結(jié)構(gòu)域1(CSMD1)基因和/或鋅指蛋白494(ZSCAN4)基因和/或鋅指蛋白551(ZNF551)基因和/或迪格弗-梅爾基奧爾-克勞森綜合征蛋白(dymeclin)(DYM)基因和/或LINC00348基因和/或FOXL2NB基因和/或基因間區(qū)。
背景技術(shù)：
：抑郁癥是情緒低落且厭惡活動的狀態(tài)，其可能影響個(gè)人的思想、行為、感覺和幸福感。抑郁的人可能感覺悲傷、焦慮、空虛、沒希望、擔(dān)憂、無助、無價(jià)值、罪惡、易激怒、傷心或不安寧。許多精神病綜合征的特征是作為主要癥狀的抑郁情緒。情緒障礙是被視為原發(fā)性情緒紊亂的一群病變，諸如重性抑郁障礙(MDD；通常稱為重性抑郁癥或臨床抑郁癥)，其中病人具有至少兩周抑郁情緒或在幾乎所有活動中均喪失興趣或樂趣。更明確地講，重性抑郁障礙(MDD)是一種失能的嚴(yán)重心智障礙，其特征在于持續(xù)性情緒低落發(fā)作，伴隨自我評價(jià)低落，以及對平時(shí)應(yīng)該感到愉快的活動喪失興趣或樂趣。這種疾病傾向于慢性的，并會反復(fù)發(fā)作。MDD的其他癥狀可包括易激怒或挫折感、睡眠紊亂、疲倦及缺乏活力、食欲改變、焦慮、激動、不安寧、無價(jià)值感或罪惡感、無法思考與集中注意力以及無原由的身體問題，諸如背痛或頭痛。該障礙成為造成全球疾病負(fù)擔(dān)的重要原因，并影響全世界所有社區(qū)人群(Ferrari，2013)。MDD是一種極普遍發(fā)生的精神障礙，在雙胞胎研究中顯示，高達(dá)40％MDD病例由遺傳決定(Kendler，2006)。雖然MDD的確切原因仍未知，但據(jù)信其可涉及多種因素，諸如腦部化學(xué)與物理性腦差異、激素、遺傳特質(zhì)和生活事件。許多類型的抗抑郁劑藥物可用來治療MDD和與抑郁癥一起出現(xiàn)的其他情緒障礙。一些可用的藥物包括選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素和去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、去甲腎上腺素和多巴胺再吸收抑制劑(NDRI)、三環(huán)類抗抑郁劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)和非典型抗抑郁劑(諸如沃替西汀)。然而，盡管有許多種治療選項(xiàng)可以采用，但個(gè)體對抗抑郁劑藥物的反應(yīng)仍欠佳且多變。即，并非所有個(gè)體均對給定的抗抑郁劑產(chǎn)生同等反應(yīng)。有多達(dá)一半的患者無法接受適當(dāng)?shù)腗DD治療且許多患者僅對治療出現(xiàn)部分反應(yīng)或完全沒有反應(yīng)。沃替西汀是一種適用于治療MDD的雙-芳基-硫烷基胺精神藥物。雖然沃替西汀的抗抑郁劑效應(yīng)機(jī)制尚未完全了解，但已知沃替西汀可通過抑制血清素再吸收(例如，通過作為5-HT受體拮抗劑)來增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的血清素活性。據(jù)信，此活性會影響沃替西汀的抗抑郁效應(yīng)。沃替西汀還具有數(shù)種其他活性，包括5-HT3受體拮抗性和5-HT1A受體激動性。然而，這些活性對沃替西汀的抗抑郁劑效應(yīng)的貢獻(xiàn)仍未確立。據(jù)信，遺傳特質(zhì)可在抗抑郁劑如何影響個(gè)體的過程中扮演某種角色，但除了遺傳以外的其他變量也會影響對藥物的反應(yīng)。因此，不容易預(yù)測哪一種藥物才是對給定患者最佳的治療選項(xiàng)。因此，若能設(shè)計(jì)一種鑒定對特定MDD藥物諸如沃替西汀可能產(chǎn)生最有利反應(yīng)的罹患抑郁癥和/或MDD的患者亞群的方法將是有益的。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個(gè)方面提供治療個(gè)體的抑郁癥和/或MDD的方法，該個(gè)體經(jīng)鑒定為(i)COL26A1rs4045陽性，(ii)CACNA1C變體陽性，(iii)CSMD1變體陽性，(iv)ZSCAN4變體陽性，(v)ZNF551變體陽性，(vi)COL26A1rs4045陽性和CACNA1C變體陽性，(vii)COL26A1rs4045、CACNA1C和CSMD1變體陽性，(viii)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4變體陽性，(ix)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551變體陽性，(x)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因間變體陽性，或(xi)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因間變體陽性，該方法包括對該個(gè)體施用沃替西汀。本發(fā)明的另一方面提供治療個(gè)體的抑郁癥和/或MDD的方法，其包括確定個(gè)體為(i)COL26A1rs4045陽性，(ii)CACNA1C變體陽性，(iii)CSMD1變體陽性，(iv)ZSCAN4變體陽性，(v)ZNF551變體陽性，(vi)COL26A1rs4045陽性和CACNA1C變體陽性，(vii)COL26A1rs4045、CACNA1C和CSMD1變體陽性，(viii)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4變體陽性，(ix)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551變體陽性，(x)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因間變體陽性，或(xi)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因間變體陽性，并對該個(gè)體施用沃替西汀。本發(fā)明的另一方面提供確定罹患抑郁癥和/或MDD的個(gè)體對沃替西汀的治療將產(chǎn)生有利反應(yīng)的可能性的方法。一些方面包括從個(gè)體取得生物樣品。一些方面包括分析來自該個(gè)體的生物樣品，以確定來自該個(gè)體的核酸中COL26A1rs4045和/或CACNA1C變體和/或CSMD1變體和/或ZSCAN4變體和/或ZNF551變體和/或DYM變體和/或LINC00348變體和/或FOXL2NB變體和/或基因間變體的存在。一些方面包括當(dāng)個(gè)體為(i)COL26A1rs4045純合的；(ii)具有CACNA1C變體；(iii)具有CSMD1變體，(iv)具有ZSCAN4變體，(v)具有ZNF551變體，(vi)為COL26A1rs4045純合的且具有CACNA1C變體，(vii)為COL26A1rs4045純合的且具有CACNA1C變體和CSMD1變體，或(viii)為COL26A1rs4045純合的且具有CACNA1C變體、CSMD1變體和ZSCAN4變體，(ix)為COL26A1rs4045純合的且具有CACNA1C變體、CSMD1變體、ZSCAN4變體和ZNF551變體，(x)為COL26A1rs4045純合的且具有CACNA1C變體、CSMD1變體、ZSCAN4變體、DYM變體和基因間變體，或(x)為COL26A1rs4045純合的且具有CACNA1C變體、CSMD1變體、ZSCAN4變體、DYM變體、LINC00348變體、FOXL2NB變體和基因間變體時(shí)，則確定該個(gè)體可能對沃替西汀的治療產(chǎn)生有利反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，該方法還包括分析生物樣品，以確定來自該個(gè)體的核酸中COL26A1rs4045和/或CACNA1C變體和/或CSMD1變體和/或ZSCAN4變體和/或ZNF551變體和/或DYM變體和/或LINC00348變體和/或FOXL2NB變體和/或基因間變體的存在，且當(dāng)該個(gè)體為(i)COL26A1rs4045純合的；(ii)具有CACNA1C變體；或(iii)具有CSMD1變體，(iv)具有ZSCAN4變體，(v)具有ZNF551變體，(vi)為COL26A1rs4045純合的且具有CACNA1C變體，(vii)為COL26A1rs4045純合的且具有CACNA1C變體和CSMD1變體，(viii)為COL26A1rs4045純合的且具有CACNA1C變體、CSMD1變體和ZSCAN4變體，(ix)為COL26A1rs4045純合的且具有CACNA1C變體、CSMD1變體、ZSCAN4變體和ZNF551變體，(x)為COL26A1rs4045純合的且具有CACNA1C變體、CSMD1變體、ZSCAN4變體、DYM變體和基因間變體，或(ix)為COL26A1rs4045純合的且具有CACNA1C變體、CSMD1變體、ZSCAN4變體、DYM變體、LINC00348變體、FOXL2NB變體和基因間變體時(shí)，則確定該個(gè)體可能對沃替西汀的治療產(chǎn)生有利反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，具有CACNA1C變體和/或CSMD1變體和/或ZSCAN4變體和/或ZNF551變體和/或DYM變體和/或LINC00348變體和/或FOXL2NB變體和/或基因間變體的個(gè)體經(jīng)確定為該變體純合的。本發(fā)明的又一方面提供確定罹患抑郁癥和/或MDD的個(gè)體在接受沃替西汀治療時(shí)將經(jīng)歷增強(qiáng)的治療效果的可能性的方法，其包括分析來自該個(gè)體的生物樣品，以確定來自該個(gè)體的核酸中是否存在COL26A1rs4045和/或CACNA1C變體和/或CSMD1變體和/或ZSCAN4變體和/或ZNF551變體和/或DYM變體和/或LINC00348變體和/或FOXL2NB變體和/或基因間變體；以及當(dāng)在樣品中檢測到COL26A1rs4045和/或CACNA1C變體和/或CSMD1變體和/或ZSCAN4變體和/或ZNF551變體和/或DYM變體和/或LINC00348變體和/或FOXL2NB變體和/或基因間變體時(shí)，則確定該個(gè)體是否可能在接受沃替西汀治療時(shí)經(jīng)歷增強(qiáng)的治療效果。在本發(fā)明方法的在一些實(shí)施方案中，該個(gè)體罹患和/或曾經(jīng)經(jīng)臨床診斷患有重性抑郁障礙(MDD)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，沃替西汀可用于治療認(rèn)知損害的個(gè)體，其中該個(gè)體經(jīng)確定或經(jīng)鑒定為(i)COL26A1rs4045陽性，(ii)CACNA1C變體陽性，(iii)CSMD1變體陽性，(iv)ZSCAN4變體陽性，(v)ZNF551變體陽性，(vi)COL26A1rs4045陽性和CACNA1C變體陽性，(vii)COL26A1rs4045、CACNA1C和CSMD1變體陽性，(viii)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4變體陽性，(ix)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551變體陽性，(x)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因間變體陽性，或(xi)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因間變體陽性。一些實(shí)施方案包括在罹患認(rèn)知損害的個(gè)體經(jīng)確定為(i)COL26A1rs4045陽性，(ii)CACNA1C變體陽性，(iii)CSMD1變體陽性，(iv)ZSCAN4變體陽性，(v)ZNF551變體陽性，(vi)COL26A1rs4045陽性和CACNA1C變體陽性，(vii)COL26A1rs4045、CACNA1C和CSMD1變體陽性，(viii)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4變體陽性，(ix)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551變體陽性，(x)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因間變體陽性，或(xi)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因間變體陽性時(shí)，確定該個(gè)體在接受沃替西汀治療時(shí)將經(jīng)歷增強(qiáng)的治療效果的可能性的方法。同樣地，本文還描述在罹患認(rèn)知損害的個(gè)體為(i)COL26A1rs4045純合的陽性，(ii)CACNA1C變體陽性，(iii)CSMD1變體陽性，(iv)ZSCAN4變體陽性，(v)ZNF551變體陽性，(vi)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C變體陽性，(vii)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C和CSMD1變體陽性，(viii)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4變體陽性，(ix)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551變體陽性，(x)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因間變體陽性，或(xi)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因間變體陽性時(shí)，確定該個(gè)體對沃替西汀的治療將產(chǎn)生有利反應(yīng)的可能性的方法。在本發(fā)明的一些方面，該公開的方法考慮使用沃替西汀治療以改善認(rèn)知功能。在一些實(shí)施方案中，該接受治療、對治療產(chǎn)生有利反應(yīng)和/或經(jīng)歷增強(qiáng)的治療效果的個(gè)體被鑒定為COL26A1rs4045純合的及CACNA1C變體陽性、CSMD1變體陽性和ZSCAN4變體陽性。在一些方面，患有認(rèn)知損害的個(gè)體還罹患或經(jīng)診斷為患有抑郁癥和/或MDD。在一些方面，該公開的方法考慮使用沃替西汀治療經(jīng)診斷為罹患抑郁癥和/或MDD的個(gè)體，以改善認(rèn)知功能。在一些實(shí)施方案中，該公開的方法包括確定該個(gè)體為CACNA1C變體和/或CSMD1變體和/或ZSCAN4變體和/或ZNF551變體和/或DYM變體和/或LINC00348變體和/或FOXL2NB變體和/或基因間變體雜合的。在其他實(shí)施方案中，該方法包括確定該個(gè)體為CACNA1C變體和/或CSMD1變體和/或ZSCAN4變體和/或ZNF551變體和/或DYM變體和/或LINC00348變體和/或FOXL2NB變體和/或基因間變體純合的。在一些實(shí)施方案中，該公開的方法包括確定該個(gè)體為COL26A1rs4045純合的。在一些實(shí)施方案中，該CACNA1C變體選自：rs7297992、rs7297582(位置2355806，等位基因C/T)、rs2239042(位置2428487，等位基因G/A)、rs3819532、rs2239079、rs2239080、kgp5074525、rs4765961、kgp1052923、kgp1390211、rs7311147(位置2707821，等位基因G/A)、rs12312322、rs2108636、rs2238043、rs7295089、kgp3964892、rs10848664、kgp2586442、rs4765700、rs2238095、rs12312322、rs7972947、rs10848664、rs1006737(位置2345295，等位基因G/A)、rs2370602及其組合。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，該CACNA1C變體選自：rs7297582(位置2355806，等位基因C/T)、rs2239042、rs7311147(位置2707821，等位基因G/A)及其組合。在一些實(shí)施方案中，該CSMD1變體為rs59420002。在一些實(shí)施方案中，該ZSCAN4變體選自：rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604、rs12162232及其組合。在一些實(shí)施方案中，該ZNF551變體為rs12162230。在一些實(shí)施方案中，該DYM變體為rs62104612。在一些實(shí)施方案中，該LINC00348變體為rs145136593。在一些實(shí)施方案中，該FOXL2NB變體為rs116191388。在一些實(shí)施方案中，該基因間變體選自：rs1998609、rs4142192及其組合。本發(fā)明的方法可包括分析來自個(gè)體的樣品，以確定該個(gè)體基因組中rs4045變體和/或CACNA1C變體和/或CSMD1變體和/或ZSCAN4變體和/或ZNF551變體和/或DYM變體和/或LINC00348變體和/或FOXL2NB變體和/或基因間變體的存在。該樣品可選自：體液、組織樣品、細(xì)胞和分離的核酸。分離核酸的樣品可包括來自個(gè)體的DNA和/或RNA。在一些實(shí)施方案中，來自個(gè)體的樣品的分析涉及RNA的逆轉(zhuǎn)錄，以產(chǎn)生cDNA。本發(fā)明的一個(gè)方面提供試劑盒，諸如包含以下各者的試劑盒：(i)與本文所公開的遺傳變體特異性雜交的至少一對引物，以及(ii)與該遺傳變體雜交的以可檢測的方式標(biāo)記的探針。在一些實(shí)施方案中，該遺傳變體獨(dú)立選自：rs4045、rs59420002、rs7297582、rs2239042和rs7311147。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒包含與rs4045特異性雜交的一對引物；與rs59420002特異性雜交的一對引物；與rs7297582特異性雜交的一對引物；與rs2239042特異性雜交的一對引物；與rs7311147特異性雜交的一對引物；與rs12983596特異性雜交的一對引物；與rs9749513特異性雜交的一對引物。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒包含與rs4045特異性雜交的一對引物；與rs59420002特異性雜交的一對引物；與rs7297582特異性雜交的一對引物；與rs2239042特異性雜交的一對引物；與rs7311147特異性雜交的一對引物；與rs12983596特異性雜交的一對引物；與rs9749513特異性雜交的一對引物；與rs62104612特異性雜交的一對引物；與rs1998609特異性雜交的一對引物；以及與rs4142192特異性雜交的一對引物。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒包含與rs4045特異性雜交的一對引物；與rs59420002特異性雜交的一對引物；與rs7297582特異性雜交的一對引物；與rs2239042特異性雜交的一對引物；與rs7311147特異性雜交的一對引物；與rs12983596特異性雜交的一對引物；與rs9749513特異性雜交的一對引物；與rs62104612特異性雜交的一對引物；與rs1998609特異性雜交的一對引物；與rs145136593特異性雜交的一對引物；以及與rs116191388特異性雜交的一對引物。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒包含與rs4045特異性雜交的一對引物；與rs59420002特異性雜交的一對引物；與rs7297582特異性雜交的一對引物；與rs2239042特異性雜交的一對引物；與rs7311147特異性雜交的一對引物；與rs9304796特異性雜交的一對引物；與73064580特異性雜交的一對引物；與rs12983596特異性雜交的一對引物；與rs12984275特異性雜交的一對引物；與rs9749513特異性雜交的一對引物；與rs12609579特異性雜交的一對引物；與rs4239480特異性雜交的一對引物；與rs9676604特異性雜交的一對引物；以及與rs12162232特異性雜交的一對引物。附圖說明圖1顯示研究中的個(gè)體在質(zhì)量控制(QC)過程之后的基因型的概要。QC過程評價(jià)了變體細(xì)胞率(每種變體，采用所有樣品)、次要等位基因頻率(每種變體，采用所有樣品)和哈溫平衡檢驗(yàn)(Hardy-WeinbergEquilibriumtest)p值(每種變體，每種人種采用所有樣品)。圖2提供質(zhì)量控制后的統(tǒng)計(jì)分析的概要。圖3匯總亞組鑒定結(jié)果。具有rs4045和CACNA1C變體的MDD個(gè)體對沃替西汀的治療經(jīng)歷顯著增強(qiáng)的反應(yīng)，如通過MADRS和HAM-A得分來度量。圖4提供從沃替西汀相對于安慰劑亞組鑒定研究所得的數(shù)據(jù)的圖形結(jié)果。圖5示出具有指定rs1006737等位基因(GG＝G等位基因純合的；GA＝雜合的；而AA＝A純合的)的個(gè)體的MADRS得分(5(B))、HAM-A得分(5(C))和總體反應(yīng)(RESP)得分(5(D))的最小二乘(LS)均值圖。對于每個(gè)圖表(B至D)，最左邊3個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表治療組(20mg沃替西汀)，而最右邊3個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表安慰劑組。圖6示出具有指定rs7297582等位基因(CC＝C等位基因純合的；CT＝雜合的；而TT＝T等位基因純合的)的個(gè)體的MADRS得分(6(B))、HAM-A得分(6(C))和總體反應(yīng)(RESP)得分(6(D))的最小二乘(LS)均值圖。對于每個(gè)圖表(B至D)，最左邊3個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表治療組(20mg沃替西汀)，而最右邊3個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表安慰劑組。圖7示出具有指定rs2239042等位基因(AA＝A等位基因純合的；AG＝雜合的；而GG＝G等位基因純合的)的個(gè)體的MADRS得分(7(B))、HAM-A得分(7(C))和總體反應(yīng)(RESP)得分(7(D))的最小二乘(LS)均值圖。對于每個(gè)圖表(B至D)，最左邊3個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表治療組(20mg沃替西汀)，而最右邊3個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表安慰劑組。圖8示出具有指定rs7311147等位基因(AA＝A等位基因純合的；AG＝雜合的；而GG＝G等位基因純合的)的個(gè)體的MADRS得分(8(B))、HAM-A得分(8(C))和總體反應(yīng)(RESP)得分(8(D))的最小二乘(LS)均值圖。對于每個(gè)圖表(B至D)，最左邊3個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表治療組(20mg沃替西汀)，而最右邊3個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)代表安慰劑組。圖9提供得自以下的數(shù)據(jù)的圖形或表格結(jié)果：(i)所有受試者(9(A))、非西班牙裔白人受試者(9(B))和初始426位受試者亞組內(nèi)的所有受試者(9(C))的沃替西汀相對于安慰劑的5變體模型亞組鑒定研究；(ii)采用5變體模型的研究中受試者的基線和人口學(xué)特征概要(9(D))；(iii)由LOCF確定的第8周時(shí)的有反應(yīng)者和緩解率(9E和9F)；(iv)在5變體模型中使用20mg沃替西汀相對于安慰劑治療后的MADRS得分離基線的變化(9G-I)，(v)5變體模型中的CGI-I得分(9J)，(vi)兩個(gè)5變體模型在第8周時(shí)的HAM-A總得分離基線的變化(圖9K)，(vii)在5變體模型中，基于人種的有反應(yīng)者比例(圖9L)，(viii)在5變體模型中，施用20mg沃替西汀后的惡心比例(9M)，(ix)所有受試者的沃替西汀相對于度洛西汀相對于安慰劑的5變體模型亞組鑒定研究(9(N))；以及(iii)具有A/GEMID2等位基因(9(O))、A/Grs2239042等位基因(9(P))、C/Trs7297582等位基因(9(Q))、A/Grs1006737等位基因(9(R))和A/Grs7311147等位基因(9(S))的個(gè)體的總體反應(yīng)狀態(tài)圖。在圖中，PK＜LLQ表示該藥物動力學(xué)低于定量下限。圖10提供得自以下的數(shù)據(jù)的圖形或表格結(jié)果：(i)所有受試者(10(A))、非西班牙裔白人受試者(10(B))和初始426位受試者亞群中的所有受試者(10(C))的沃替西汀相對于安慰劑的7變體模型亞組鑒定研究，以及(ii)所有個(gè)體的沃替西汀相對于安慰劑的5變體模型亞組鑒定研究(10(D))，(iii)采用7變體模型的研究中受試者的基線和人口學(xué)特征概要(10D)，(iv)由LOCF確定的第8周時(shí)的有反應(yīng)者比例和緩解率(10E和10F)，(v)在7變體模型中使用20mg沃替西汀相對于安慰劑治療后的MADRS得分離基線的變化(10G-I)，(vi)在5變體模型和7變體模型中MADRS總得分離基線的變化的比較在(10J)中示出，(vii)在7變體模型中的CGI-I得分(10K)，(viii)兩個(gè)7變體模型在第8周時(shí)的HAM-A總得分離基線的變化(10L)，(ix)在7變體模型中，基于人種的有反應(yīng)者比例(10M)，以及(x)所有受試者的沃替西汀相對于度洛西汀相對于安慰劑的7變體模型亞組鑒定研究(10N)。圖11提供得自所有受試者的沃替西汀相對于安慰劑的14變體模型亞組鑒定研究的數(shù)據(jù)的圖形結(jié)果。圖12提供得自10mg沃替西汀相對于20mg沃替西汀相對于安慰劑的5變體和7變體模型亞組鑒定研究(即TAK-316研究)的圖形結(jié)果，且該圖包括下列各項(xiàng)的圖形或表格結(jié)果：(i)10mg沃替西汀相對于20mg沃替西汀相對于安慰劑的7變體模型亞組鑒定研究(12A和12D)，(ii)10mg沃替西汀相對于安慰劑的7變體模型亞組鑒定研究(12B)，(iii)10mg沃替西汀相對于20mg沃替西汀相對于安慰劑的5變體模型亞組鑒定研究(12C)，以及(iv)樣品可說明性(accountability)數(shù)據(jù)(12E)。圖13顯示認(rèn)知的改善，其在施用10mg/天和20mg/天的沃替西汀相對于施用安慰劑后，通過認(rèn)知與身體功能問卷(CognitiveandPhysicalFunctioningQuestionnaire)(CPFQ)確定。結(jié)果以表格形式示于圖13A，并以圖形形式示于圖13B。圖13C顯示相對于安慰劑數(shù)據(jù)計(jì)算的10mg/天和20mg/天沃替西汀數(shù)據(jù)的圖形結(jié)果。圖14顯示在10變體模型亞組鑒定研究中，(i)相對于安慰劑施用60mg度洛西汀和20mg沃替西汀(14A和14B)，(ii)相對于安慰劑施用10mg沃替西汀和20mg沃替西汀(14C和14D)，以及(iii)相對于安慰劑施用10mg沃替西汀(14E和14F)后MADRS總得分離基線的變化。圖15提供得自11變體模型亞組鑒定研究的數(shù)據(jù)的圖形結(jié)果，且顯示(i)施用20mg沃替西汀、10mg沃替西汀和/或60mg度洛西汀后MADRS得分離基線的變化(15A-D)，以及(ii)(a)相對于安慰劑施用60mg度洛西汀和20mg沃替西汀(15E和15F)，(b)相對于安慰劑施用10mg沃替西汀和20mg沃替西汀(15G和15H)，和(c)相對于安慰劑施用10mg沃替西汀(15I和15J)后MADRS總得分離基線的變化。具體實(shí)施方式本文提供治療罹患抑郁癥或重性抑郁障礙(MDD)的個(gè)體中的抑郁癥諸如MDD的方法。在一些實(shí)施方案中，該個(gè)體經(jīng)臨床診斷為患有抑郁癥或抑郁癥相關(guān)情緒障礙，諸如MDD。本文還描述鑒定將可能對沃替西汀的治療產(chǎn)生有利反應(yīng)的罹患抑郁癥諸如MDD的個(gè)體的方法。還描述鑒定對沃替西汀將可能經(jīng)歷比另一個(gè)體更強(qiáng)的治療反應(yīng)的罹患抑郁癥諸如MDD的個(gè)體的方法。本文還提供治療罹患認(rèn)知損害的個(gè)體中的認(rèn)知損害的方法。本文還描述鑒定將可能對沃替西汀的治療產(chǎn)生有利反應(yīng)的罹患認(rèn)知損害的個(gè)體的方法。還描述鑒定對沃替西汀將可能經(jīng)歷比另一個(gè)體更強(qiáng)的治療反應(yīng)的罹患認(rèn)知損害的個(gè)體的方法。在一些實(shí)施方案中，該罹患認(rèn)知損害的個(gè)體還罹患抑郁癥和/或MDD。目標(biāo)群體本發(fā)明人驚人地發(fā)現(xiàn)，罹患MDD的為COL26A1rs4045純合的且具有CACNA1C變體、CSMD1變體、ZSCAN4變體、ZNF551變體、DYM變體、LINC00348變體、FOXL2NB變體和/或基因間變體的個(gè)體比不為COL26A1rs4045純合的且不具有CACNA1C變體、CSMD1變體、ZSCAN4變體、ZNF551變體、DYM變體、LINC00348變體、FOXL2NB變體和/或基因間變體的個(gè)體更可能經(jīng)歷對沃替西汀的增強(qiáng)的治療反應(yīng)。具有此基因型的個(gè)體可能對沃替西汀的治療產(chǎn)生有利反應(yīng)，這意味著，該個(gè)體在對為減輕抑郁癥而施用的特定治療方案的反應(yīng)中，其MADRS得分相較于其基線得分產(chǎn)生≥50％的改善。在一些實(shí)施方案中，該治療是施用沃替西汀。如本文所用，“COL26A1”是指XXVI型膠原α1基因，其位于人類第7號染色體上。COL26A1也稱為EMID2。轉(zhuǎn)錄起始和終止位置分別位于101,006,001和101,202,304。COL26A1的示例性基因序列為基因ID：136227，其序列以引用方式并入本文中。如本文所用，“COL26A1rs4045”變體或多態(tài)性描述出現(xiàn)在第7號染色體的位置101067089處的COL26A1基因中的單核苷酸多態(tài)性。包含rs4045的一部分COL26A1基因序列如下：TGTTCTGTTTTGGCCTCCGAACTCC[A/G]AGGAGTGAGTGAGAAGAACTCCCTG(SEQIDNO：1)其中[A/G]代表變異。具有至少一個(gè)COL26A1rs4045變體拷貝的個(gè)體稱為“COL26A1rs4045陽性”或“rs4045陽性”。另外的COL26A1變體包括kgp3405169(第7號染色體位置101,071,257，等位基因＝A，等位基因＝G)和rs6949799(第7號染色體位置101,067,526，等位基因＝C，等位基因＝T)。在一些實(shí)施方案中，該COL26A1變體選自：rs4045、rs6949799、kpg3405169及其組合。如本文所用，“CACNA1C”基因是指L型電壓依賴性鈣通道α1C亞單位基因，其細(xì)胞遺傳學(xué)位置在12p13.3(即，位于第12號染色體的短(p)臂上位置13處)?；诨蚪M參照序列聯(lián)盟(GenomeReferenceConsortium)人類基因組組裝第38版(GRCh38)，轉(zhuǎn)錄起始和終止位置分別位于1,970,786和2,697,949。由CACNA1C基因產(chǎn)生的鈣通道稱為CaV1.2。這些通道出現(xiàn)在許多細(xì)胞類型中，但它們似乎對心臟和腦部細(xì)胞的正常功能尤其重要。CACNA1C基因的示例性核苷酸序列為NCBI基因ID：775，其序列以引用方式并入本文中。已報(bào)導(dǎo)此基因產(chǎn)生超過23種轉(zhuǎn)錄變體，且對應(yīng)于各種mRNA轉(zhuǎn)錄物的示例性cDNA序列是已知的且可公開獲得。已在CACNA1C基因中鑒定出超過528種SNP。如本文所用，“CACNA1C變體”是其序列與NCBI基因ID：775的序列的同一性低于100％的CACNA1C基因。在一些實(shí)施方案中，該變體的序列與NCBI基因ID：775的序列的同一性為約75％至約99％，諸如與NCBI基因ID：775的序列的同一性為約75％、約80％、約85％、約90％、約95％或約99％。因此，與NCBI基因ID：775的序列相比具有單一核苷酸變異的CACNA1C基因即為CACNA1C變體。在一些實(shí)施方案中，CACNA1C變體為相較于NCBI基因ID：775的編碼區(qū)，在CACNA1C編碼區(qū)中表現(xiàn)出至少一種多態(tài)性的CACNA1C多核苷酸。在一些實(shí)施方案中，與個(gè)體對沃替西汀的反應(yīng)有關(guān)的CACNA1C變體為CACNA1C錯(cuò)義突變(也稱為非同義突變)。在一些實(shí)施方案中，與對沃替西汀產(chǎn)生有利反應(yīng)或增強(qiáng)治療效果有關(guān)的CACNA1C變體位于區(qū)間3內(nèi)(位置2333638至2436522)或區(qū)間6內(nèi)(位置2538549至2565920)。在一些實(shí)施方案中，與對沃替西汀產(chǎn)生有利反應(yīng)或增強(qiáng)治療效果有關(guān)的CACNA1C變體選自：rs7297992、rs7297582(位置2355806，等位基因C/T)、rs2239042(位置2428487，等位基因G/A)、rs3819532、rs2239079、rs2239080、kgp5074525、rs4765961、kgp1052923、kgp1390211、rs7311147(位置2707821，等位基因G/A)、rs12312322、rs2108636、rs2238043、rs7295089、kgp3964892、rs10848664、kgp2586442、rs4765700、rs2238095、rs12312322、rs7972947、rs10848664、rs1006737(位置2345295，等位基因G/A)、rs2370602及其組合。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，該CACNA1C變體選自：rs7297582(位置2355806，等位基因C/T)、rs2239042、rs7311147(位置2707821，等位基因G/A)及其組合。在一些實(shí)施方案中，與對沃替西汀產(chǎn)生有利反應(yīng)或增強(qiáng)治療效果有關(guān)的CACNA1C變體選自：rs7297582、rs2239042、rs7311147及其組合。為CACNA1C變體雜合的或純合的個(gè)體為“CACNA1C變體陽性的”。如本文所用，“CSMD1”基因是指CUB和Sushi多結(jié)構(gòu)域1蛋白基因，其位于第8號染色體上?；贕RCh38，轉(zhuǎn)錄起始和終止位置位于2,935,353和4,994,806，它們是互補(bǔ)的。CSMD1的示例性基因序列為NCBI基因ID：64478，其序列以引用方式并入本文中。如本文所用，“CSMD1變體”是其序列與NCBI基因ID：64478的序列的同一性低于100％的CSMD1基因。在一些實(shí)施方案中，該變體的序列與NCBI基因ID：64478的序列的同一性為約75％至約99％，諸如與NCBI基因ID：64478的序列的同一性為約75％、約80％、約85％、約90％、約95％或約99％。在一些實(shí)施方案中，CSMD1變體為相較于NCBI基因ID：64478的編碼區(qū)，在CSMD1編碼區(qū)中表現(xiàn)出至少一種多態(tài)性的CSMD1多核苷酸。在一些實(shí)施方案中，CSMD1變體與對沃替西汀產(chǎn)生有利反應(yīng)有關(guān)。在一些實(shí)施方案中，與對沃替西汀產(chǎn)生有利反應(yīng)有關(guān)的CSMD1變體為rs59420002(等位基因A/G)。為CSMD1變體雜合的或純合的個(gè)體為“CSMD1變體陽性的”。如本文所用，“ZSCAN4”基因是指鋅指蛋白494基因，其位于第19號染色體上?；贕RCh38，轉(zhuǎn)錄起始和終止位置位于57,668,935和57,679,152。ZSCAN4的示例性基因序列為NCBI基因ID：201516，其序列以引用方式并入本文中。如這里所用，“ZSCAN4變體”是其序列與NCBI基因ID：201516的序列的同一性低于100％的ZSCAN4基因。在一些實(shí)施方案中，該變體的序列與NCBI基因ID：201516的序列的同一性為約75％至約99％，諸如約75％、約80％、約85％、約90％、約95％或約99％。在一些實(shí)施方案中，ZSCAN4變體為相較于NCBI基因ID：201516的編碼區(qū)，在ZSCAN4編碼區(qū)中表現(xiàn)出至少一種多態(tài)性的ZSCAN4多核苷酸中。在一些實(shí)施方案中，ZSCAN4變體與對沃替西汀產(chǎn)生有利反應(yīng)有關(guān)。在一些實(shí)施方案中，與對沃替西汀產(chǎn)生有利反應(yīng)有關(guān)的ZSCAN4變體選自：rs9304796(等位基因G/T)、rs73064580(等位基因C/T)、rs12983596(等位基因C/T)、rs12984275(等位基因C/G)、rs9749513(等位基因C/T)、rs12609579(等位基因A/C)、rs4239480(等位基因A/G)、rs9676604(等位基因C/T)、rs12162232(等位基因A/G)、rs10417057(等位基因T/C)、rs10403851(等位基因G/A)、rs56066537(等位基因G/T)、rs112783430(等位基因G/T)、rs9749360(等位基因A/G)及其組合。為ZSCAN4變體雜合的或純合的個(gè)體為“ZSCAN4變體陽性的”。如本文所用，“ZNF551”基因是指鋅指蛋白551基因，其位于第19號染色體上?；贕RCh38，轉(zhuǎn)錄起始和終止位置位于57,681,969和57,689,811。ZNF551的示例性基因序列為NCBI基因ID：90233，其序列以引用方式并入本文中。如這里所用，“ZNF551變體”是其序列與NCBI基因ID：90233的序列的同一性低于100％的ZNF551基因。在一些實(shí)施方案中，該變體的序列與NCBI基因ID：90233的序列的同一性為約75％至約99％，諸如與NCBI基因ID：90233的序列的同一性為約75％、約80％、約85％、約90％、約95％或約99％。在一些實(shí)施方案中，ZNF551變體為相較于NCBI基因ID：90233的編碼區(qū)，在ZNF551編碼區(qū)中表現(xiàn)出至少一種多態(tài)性的ZNF551多核苷酸。在一些實(shí)施方案中，ZNF551變體與對沃替西汀產(chǎn)生有利反應(yīng)有關(guān)。在一些實(shí)施方案中，與對沃替西汀產(chǎn)生有利反應(yīng)有關(guān)的ZNF551變體為rs12162230(等位基因G/A)。為ZNF551變體雜合的或純合的個(gè)體為“ZNF551變體陽性的”。如本文所用，“DYM”基因是指迪格弗-梅爾基奧爾-克勞森綜合征蛋白基因，其位于第18號染色體上?；贕RCh38，轉(zhuǎn)錄起始和終止位置位于49,043,026和49,460,709。示例性基因序列為NCBI基因ID：54808，其序列以引用方式并入本文中。如本文所用，“DYM變體”是其序列與NCBI基因ID：54808的序列的同一性低于100％的DYM基因。在一些實(shí)施方案中，該變體的序列與NCBI基因ID：54808的序列的同一性為約75％至約99％，諸如與NCBI基因ID：54808的序列的同一性為約75％、約80％、約85％、約90％、約95％或約99％。在一些實(shí)施方案中，DYM變體為相較于NCBI基因ID：54808的編碼區(qū)，在DYM編碼區(qū)中表現(xiàn)出至少一種多態(tài)性的DYM多核苷酸。在一些實(shí)施方案中，DYM變體與對沃替西汀產(chǎn)生有利反應(yīng)有關(guān)。在一些實(shí)施方案中，與對沃替西汀產(chǎn)生有利反應(yīng)有關(guān)的DYM變體為rs62104612。為DYM變體雜合的或純合的個(gè)體為“DYM變體陽性的”。如本文所用，“LINC00348”基因是指長基因間非蛋白編碼RNA348基因(LongIntergenicNon-ProteinCodingRNA348gene)，其位于第13號染色體上?；贕RCh38，轉(zhuǎn)錄起始和終止位置位于71,143,183和71,168,417。示例性基因序列為NCBI基因ID：100885781，其序列以引用方式并入本文中。如本文所用，“LINC00348變體”是其序列與NCBI基因ID：100885781的序列的同一性低于100％的LINC00348基因。在一些實(shí)施方案中，該變體的序列與NCBI基因ID：100885781的序列的同一性為約75％至約99％，諸如與NCBI基因ID：100885781序列的同一性為約75％、約80％、約85％、約90％、約95％或約99％。在一些實(shí)施方案中，LINC00348變體為相較于NCBI基因ID：100885781的編碼區(qū)，在LINC00348編碼區(qū)中表現(xiàn)出至少一種多態(tài)性的LINC00348多核苷酸。在一些實(shí)施方案中，該LINC00348變體與對沃替西汀產(chǎn)生有利反應(yīng)有關(guān)。在一些實(shí)施方案中，與對沃替西汀產(chǎn)生有利反應(yīng)有關(guān)的LINC00348變體是rs145136593。為LINC00348變體雜合的或純合的個(gè)體為“LINC00348變體陽性的”。如本文所用，“FOXL2NB”基因(也稱為C3orf72基因)是指FOXL2近鄰基因，其位于第3號染色體上。基于GRCh38，轉(zhuǎn)錄起始和終止位置位于138,947,234和138,953,988。示例性基因序列為NCBI基因ID：401089，其序列以引用方式并入本文中。如本文所用，“FOXL2NB變體”是指其序列與NCBI基因ID：401089序列的同一性低于100％的FOXL2NB基因。在一些實(shí)施方案中，該變體的序列與NCBI基因ID：401089的序列的同一性為約75％至約99％，諸如與NCBI基因ID：401089的序列的同一性為約75％、約80％、約85％、約90％、約95％或約99％。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)OXL2NB變體為相較于NCBI基因ID：401089的編碼區(qū)，在FOXL2NB編碼區(qū)中表現(xiàn)出至少一種多態(tài)性的FOXL2NB多核苷酸。在一些實(shí)施方案中，F(xiàn)OXL2NB變體與對沃替西汀產(chǎn)生有利反應(yīng)有關(guān)。在一些實(shí)施方案中，與對沃替西汀產(chǎn)生有利反應(yīng)有關(guān)的FOXL2NB變體為rs116191388。為FOXL2NB變體雜合的或純合的個(gè)體為“FOXL2NB變體陽性的”。如本文所用，“基因間區(qū)”是指兩個(gè)基因之間的區(qū)。如本文所用，“基因間變體”為兩個(gè)基因之間的相較于野生型基因間區(qū)表現(xiàn)出至少一種多態(tài)性的區(qū)。在一些實(shí)施方案中，基因間變體與對沃替西汀產(chǎn)生有利反應(yīng)有關(guān)。在一些實(shí)施方案中，與對沃替西汀產(chǎn)生有利反應(yīng)有關(guān)的基因間變體選自：rs1998609、rs4142192及其組合。為基因間變體雜合的或純合的個(gè)體為“基因間變體陽性的”。如本文所用，罹患MDD的個(gè)體是符合MDD的精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders)(DSM-IV-TR)標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體。在一些實(shí)施方案中，罹患MDD的個(gè)體已經(jīng)歷重性抑郁障礙發(fā)作(MDE)至少3個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，該個(gè)體在治療之前的MADRS總分≥26和/或CGI-S得分≥4。抑郁癥癥狀和經(jīng)歷治療后的改善程度采用標(biāo)準(zhǔn)抑郁癥癥狀量表來評估，諸如漢密爾頓抑郁量表(HamiltonDepressionRatingScale)(HAM-A)、蒙哥馬利抑郁量表(Montgomery-AsbergDepressionRatingScale)(MADRS)和/或臨床總體印象改善心理學(xué)量表(ClinicalGlobalImpressionImprovementpsychologicalscale)(CGI量表)。治療效力基于由HAM-A總得分、MADRS總得分和/或CGIS總得分離基線的平均變化所度量的一種或多種抑郁癥狀的改善來確定。如本文所用，對藥物諸如沃替西汀產(chǎn)生“增強(qiáng)的治療反應(yīng)”的個(gè)體在接受治療時(shí)，其抑郁癥狀比罹患抑郁癥和/或MDD的已接受治療但不是COL26A1rs4045純合的且不是rs7297582、rs2239042，或rs7311147CACNA1C變體；和/或rs59420002CSMD1變體；和/或rs9304796、rs73064580、rs12983596、rs12984275、rs9749513、rs12609579、rs4239480、rs9676604、rs12162232、rs10417057、rs10403851、rs56066537、rs112783430或rs9749360ZSCAN4變體；和/或rs12162230ZNF551變體；和/或rs62104612DYM變體；和/或rs145136593LINC00348變體；和/或rs116191388FOXL2NB變體；和/或rs1998609或rs4142192基因間變體純合的個(gè)體經(jīng)歷更大的改善。治療方法在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文所提供的治療經(jīng)鑒定為(i)COL26A1rs4045陽性，(ii)CACNA1C變體陽性，(iii)CSMD1變體陽性，(iv)ZSCAN4變體陽性，(v)ZNF551變體陽性，(vi)COL26A1rs4045陽性和CACNA1C變體陽性，(vii)COL26A1rs4045、CACNA1C和CSMD1變體陽性，(viii)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4變體陽性，(ix)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551變體陽性，(x)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因間變體陽性，或(xi)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因間變體陽性的個(gè)體中的抑郁癥和/或MDD的方法包括對該個(gè)體施用沃替西汀。在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療個(gè)體的抑郁癥和/或MDD的方法包括確定個(gè)體為(i)COL26A1rs4045陽性，(ii)CACNA1C變體陽性，(iii)CSMD1變體陽性，(iv)ZSCAN4變體陽性，(v)ZNF551變體陽性，(vi)COL26A1rs4045陽性和CACNA1C變體陽性，(vii)COL26A1rs4045、CACNA1C和CSMD1變體陽性，(viii)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4變體陽性，(ix)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551變體陽性，(x)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因間變體陽性，或(xi)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因間變體陽性，并對該個(gè)體施用沃替西汀或類似的雙-芳基-硫烷基胺精神藥物。沃替西汀可以按包含具有以下結(jié)構(gòu)式的氫溴酸沃替西汀(1-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪氫溴酸鹽)的片劑形式施用或攝入：在一些實(shí)施方案中，沃替西汀的施用或攝入劑量為每天5、10、15或20mg。在一些實(shí)施方案中，起始劑量為10mg/天，最后提高至20mg/天。治療可持續(xù)至少5、6、7或8周。經(jīng)口施用是優(yōu)選的，但可采用其他施用模式。若在本發(fā)明中鑒定的患者群體可能對沃替西汀作出反應(yīng)而經(jīng)歷增強(qiáng)的治療效果時(shí)，可施用較低劑量。例如，可每天施用低于5mg的劑量，諸如每天2.5、3、3.5、4或4.5mg的劑量。在再一個(gè)實(shí)施方案中，公開了確定罹患抑郁癥和/或MDD的個(gè)體在接受沃替西汀治療時(shí)可能經(jīng)歷增強(qiáng)的治療效果的可能性的方法。在一些實(shí)施方案中，該方法包括分析來自罹患抑郁癥和/或MDD的個(gè)體的樣品，以確定來自該個(gè)體的核酸中是否存在COL26A1rs4045變體和/或CACNA1C變體和/或CSMD1變體和/或ZSCAN4變體和/或ZNF551變體和/或DYM變體和/或LINC00348變體和/或FOXL2NB變體和/或基因間變體。若來自該個(gè)體的核酸中存在COL26A1rs4045和/或CACNA1C變體和/或CSMD1變體和/或ZSCAN4變體和/或ZNF551變體和/或DYM變體和/或LINC00348變體和/或FOXL2NB變體和/或基因間變體時(shí)，則確定該個(gè)體可能在用沃替西汀治療時(shí)經(jīng)歷增強(qiáng)的治療效果。預(yù)測對沃替西汀的反應(yīng)的方法本文還提供確定罹患抑郁癥和/或MDD的個(gè)體對沃替西汀的治療將產(chǎn)生有利反應(yīng)的可能性的方法。在一些實(shí)施方案中，該方法包括分析來自個(gè)體的樣品，以確定來自該個(gè)體的核酸中是否存在COL26A1rs4045變體和/或CACNA1C變體和/或CSMD1變體和/或ZSCAN4變體和/或ZNF551變體和/或DYM變體和/或LINC00348變體和/或FOXL2NB變體和/或基因間變體，以及當(dāng)該個(gè)體為CACNA1C變體和/或CSMD1變體和/或ZSCAN4變體和/或ZNF551變體和/或DYM變體和/或LINC00348變體和/或FOXL2NB變體和/或基因間變體純合的時(shí)，則確定該個(gè)體可能對沃替西汀的治療產(chǎn)生有利反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還包括對呈COL26A1rs4045、CACNA1C變體陽性、CSMD1變體陽性、ZSCAN4變體陽性、ZNF551變體陽性、DYM變體陽性、LINC00348變體陽性、FOXL2NB變體陽性和/或基因間變體陽性的個(gè)體施用沃替西汀。在一些實(shí)施方案中，確定個(gè)體為COL26A1rs4045陽性和/或CACNA1C變體陽性和/或CSMD1變體陽性和/或ZSCAN4變體陽性和/或ZNF551變體陽性和/或DYM變體陽性和/或LINC00348變體陽性和/或FOXL2NB變體陽性和/或基因間變體陽性的方法涉及取得個(gè)體的生物樣品及分析該樣品，以確定該個(gè)體的基因組中是否存在COL26A1rs4045和/或CACNA1C序列變體和/或CSMD1序列變體和/或ZSCAN4序列變體和/或ZNF551序列變體和/或DYM序列變體和/或LINC00348序列變體和/或FOXL2NB序列變體和/或基因間序列變體。所分析的樣品可以是從個(gè)體取得的任何物質(zhì)的樣品，其中該物質(zhì)包含來自該個(gè)體的核酸。示例性樣品類型包括體液樣品、組織樣品、糞便樣品、個(gè)體的細(xì)胞和得自個(gè)體的分離核酸。示例性體液樣品包括血液、血漿、血清、腦脊髓液和唾液。示例性組織樣品包括組織活檢樣品。示例性細(xì)胞樣品包括口腔拭子或從取自個(gè)體的任何生物樣品得到的細(xì)胞。從樣品中提取核酸的方法是本領(lǐng)域中熟知的且可容易地適于獲得與所用的系統(tǒng)相容的樣品。從測試樣品中提取核酸的自動化樣品制備系統(tǒng)可商購獲得，例如，RocheMolecularSystems的COBASAmpliPrepSystem、Qiagen的BioRobot9600和AppliedBiosystems的PRISMTM6700樣品制備系統(tǒng)。如本文所用，“分離的核酸”意指已從其來源的細(xì)胞材料中移出達(dá)到至少一定程度的核酸。然而，“分離的”并不要求該核酸是完全純的且不含任何其他組分。分離的核酸的實(shí)例為使用商業(yè)核酸提取試劑盒獲得的那些。在一些實(shí)施方案中，來自個(gè)體的樣品包含來自該個(gè)體的DNA和/或RNA。在一些實(shí)施方案中，樣品的分析涉及從生物樣品提取核酸，以確定該個(gè)體為COL26A1rs4045陽性和CACNA1C變體陽性和/或CSMD1變體陽性和/或ZSCAN4變體陽性和/或ZNF551變體陽性和/或DYM變體陽性和/或LINC00348變體陽性和/或FOXL2NB變體陽性和/或基因間變體陽性的。各種提取方法均適合分離DNA或RNA。合適的方法包括苯酚及氯仿提取法。參見Maniatis等人，MolecularCloning，ALaboratoryManual，第2版，ColdSpringHarborLaboratoryPress，第16.54頁(1989)。許多種商業(yè)試劑盒還可產(chǎn)生DNA和/或RNA。然而，不一定要采用核酸提取，并且比如血液或唾液的樣品可以直接分析，不需要從樣品中提取核酸即可用以確定個(gè)體為COL26A1rs4045陽性和CACNA1C變體陽性和/或CSMD1變體陽性和/或ZSCAN4變體陽性和/或ZNF551變體陽性和/或DYM變體陽性和/或LINC00348變體陽性和/或FOXL2NB變體陽性和/或基因間變體陽性的。在一些實(shí)施方案中，樣品的分析包括將RNA逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生cDNA。在一些實(shí)施方案中，樣品的分析包括擴(kuò)增樣品中的核酸或由樣品中的核酸衍生的核酸(例如，cDNA)。可使用的擴(kuò)增方法包括RT-PCR的變動形式，包括定量RT-PCR，例如，采用由Wang，A.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA86：9717-9721，(1989)或由Karet，F(xiàn).E.等人，AnalyticalBiochemistry220：384-390(1994)描述的方法。另一種可采用的核酸擴(kuò)增或突變檢測方法為連接酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(LCR)，如由Wiedmann等人，PCRMethodsAppl.3：551-564，(1994)所述。另一種擴(kuò)增或突變檢測方法為等位基因特異性PCR(ASPCR)。利用模板與引物3′末端堿基之間的匹配或錯(cuò)配的ASPCR是本領(lǐng)域熟知的。參見例如美國專利No.5,639,611，其以引用方式并入本文中且成為本文的一部分。另一種分析樣品以確定存在遺傳變體的方法包括核酸測序。測序可采用本領(lǐng)域已知的任何方法、試劑盒或系統(tǒng)進(jìn)行。一個(gè)實(shí)例是使用染料終止劑化學(xué)法(dyeterminatorchemistry)和ABI測序儀(AppliedBiosystems，F(xiàn)osterCity，Calif.)。測序還可涉及單堿基確定法，諸如單核苷酸引物延伸(測序法)或等位基因或突變特異性PCR。多重系統(tǒng)(MultiplexSystem)是基于引物延伸的方法，該方法可讓多達(dá)10種SNP(單核苷酸多態(tài)性)進(jìn)行多重反應(yīng)。該化學(xué)基于一種未標(biāo)記的寡核苷酸引物(或多種引物)的二脫氧單堿基延伸。每個(gè)引物在熒光標(biāo)記的ddNTP和DNA聚合酶(DNAPolymerase，F(xiàn)S)的存在下與互補(bǔ)模板結(jié)合。該聚合酶將引物延伸一個(gè)核苷酸，從而在其3′末端增加單個(gè)ddNTP。多重系統(tǒng)可商購獲得(ABIPRISM.多重試劑盒，AppliedBiosystemsFosterCity，Calif.)。使用ABI多重試劑盒產(chǎn)生的產(chǎn)物可用分析軟件3.1版或更高版本，利用ABI310遺傳分析儀(GeneticAnalyzer)、ABI3100遺傳分析儀或ABI3700DNA分析儀分析。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，基于本文所公開的SNP和相關(guān)序列信息，可以開發(fā)檢測試劑并可將其單獨(dú)或組合用于分析本技術(shù)的任何SNP，并且這樣的檢測試劑可并入試劑盒中。本文在SNP檢測試劑的背景中所用的術(shù)語“試劑盒”是指多種SNP檢測試劑的組合，或一種或多種SNP檢測試劑與一種或多種其他類型的元件或組分(例如，其他類型的生化試劑、容器、包裝諸如旨在用于商業(yè)規(guī)模的包裝、欲附連SNP檢測試劑的底物、電子硬件部件等)的組合等等。因此，本技術(shù)還提供SNP檢測試劑盒和系統(tǒng)，其包括但不限于：已包裝的探針和引物組(例如，TaqMan探針/引物組)，核酸分子的陣列/微陣列，以及包含一種或多種探針、引物或其他用于檢測本文所述的一種或多種SNP的檢測試劑的珠粒。該試劑盒可任選地包括各種電子硬件部件。例如，各種制造商所提供的陣列(“DNA芯片”)和微流體系統(tǒng)(“芯片實(shí)驗(yàn)室(lab-on-a-chip)”系統(tǒng))通常包括硬件部件。一些試劑盒(例如，TaqMan探針/引物組)可以不包括電子硬件部件，但可由例如包裝在一個(gè)或多個(gè)容器內(nèi)的一種或多種SNP檢測試劑(連同其他任選的生化試劑)組成。在一些實(shí)施方案中，SNP檢測試劑盒包含一種或多種檢測試劑和其他組分(例如，緩沖劑、試劑、具有聚合酶活性的酶、具有聚合酶活性且缺乏5′→3′外切核酸酶活性或5′→3′與3′→5′兩者的外切核酸酶活性的酶、連接酶、酶輔因子(諸如鎂或錳)、鹽、鏈延伸核苷酸(諸如脫氧核苷三磷酸(dNTP)或生物素化dNTP)、和在Sanger型DNA測序反應(yīng)情況下的鏈終止核苷酸(即，二脫氧核苷三磷酸(ddNTP))、陽性對照序列、陰性對照序列等等)來進(jìn)行分析或反應(yīng)，諸如擴(kuò)增和/或檢測含SNP的核酸分子。在一些實(shí)施方案中，試劑盒包含用于以下方面的裝置：確定目標(biāo)核酸的量，對于多態(tài)性而言或當(dāng)檢測基因轉(zhuǎn)錄物時(shí)確定個(gè)體是雜合的還是純合的，和/或?qū)⑺隽颗c標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒包含使用該試劑盒來檢測所關(guān)注的含SNP核酸分子的說明。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒包含用于執(zhí)行一種或多種分析來檢測一種或多種本文所公開的SNP的試劑。在一些實(shí)施方案中，SNP檢測試劑盒呈核酸陣列或以隔板分開的試劑盒的形式，包括微流體/芯片實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)。該試劑盒還可包含以下一者或多者：洗滌緩沖劑和/或試劑、雜交緩沖劑和/或試劑、標(biāo)記緩沖劑和/或試劑和檢測裝置。可針對該試劑盒旨在用于的特定擴(kuò)增/檢測技術(shù)來優(yōu)化緩沖劑和/或試劑。將這些緩沖劑和試劑用于執(zhí)行不同過程步驟的方案也可包括在試劑盒內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，該SNP檢測試劑盒包含：至少一組引物(例如，包含一個(gè)匹配的等位基因特異性引物和一個(gè)錯(cuò)配的等位基因特異性引物)，和任選地不可延伸的寡核苷酸探針。每個(gè)試劑盒可包含使該過程為特異性的試劑。因此，旨在用于檢測特定SNP的試劑盒可包含：特異性檢測該特定SNP的匹配和錯(cuò)配的等位基因特異性引物組，和任選地不可延伸的寡核苷酸探針。旨在用于多重檢測多種SNP的試劑盒包含：多個(gè)引物組，每組均對檢測一種特定SNP有特異性；和任選地多個(gè)對應(yīng)的不可延伸的寡核苷酸探針。在一些實(shí)施方案中，該SNP檢測試劑盒包含針對一個(gè)或多個(gè)目標(biāo)SNP基因座的多對引物，其中所述引物的設(shè)計(jì)使得來自不同SNP基因座或來自相同SNP基因座的不同等位基因的所述PCR產(chǎn)物的長度足以在毛細(xì)管電泳分析中彼此加以區(qū)分，因而使其適于多重PCR。SNP檢測試劑盒還可包含熒光標(biāo)記的單堿基延伸/終止試劑，即ddNTP，以在多重PCR反應(yīng)期間標(biāo)記引物(例如，SNaPshotMultiplex)。SNP檢測試劑盒的化學(xué)可基于未標(biāo)記的引物的二脫氧單堿基延伸。每個(gè)引物均可在熒光標(biāo)記的ddNTP的存在下與其目標(biāo)SNP基因座結(jié)合，且聚合酶將引物延伸一個(gè)核苷酸，從而在其3′末端增加單個(gè)ddNTP?？赏ㄟ^讀取熒光顏色來確定所并入的核苷酸的種類。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒包含多對引物，以用于同時(shí)檢測至少一個(gè)具有兩個(gè)或更多個(gè)不同等位基因的SNP基因座。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒包含多對引物，以用于在1至8種不同的SNP基因座中同時(shí)檢測不同的基因型。在一些實(shí)施方案中，該SNP檢測試劑盒包含多對引物，該引物具有被設(shè)計(jì)成用于單個(gè)擴(kuò)增反應(yīng)的退火溫度。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒還包含內(nèi)部對照多核苷酸和/或多種對照引物，以使用內(nèi)部對照多核苷酸作為模板來進(jìn)行多重PCR。在一些實(shí)施方案中，SNP檢測試劑盒可包含例如在各目標(biāo)SNP位置處或附近與核酸分子雜交的一個(gè)或多個(gè)探針，或多對探針。該試劑盒可包含多對等位基因特異性探針，以同時(shí)分析多個(gè)SNP，其中至少一個(gè)為本文所公開的SNP。在某些實(shí)施方案中，該試劑盒包含多對等位基因特異性探針，以同時(shí)分析本文所述的所有SNP。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒包含捕獲引物和任選地延伸引物，以用于檢測選自COL26A1、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、ZNF551、DYM、LINC00348和FOXL2NB的一種或多種基因的一個(gè)或多個(gè)SNP。在一些實(shí)施方案中，該SNP檢測試劑盒包含至少一組預(yù)先選擇的核酸序列，該序列充當(dāng)延伸產(chǎn)物的捕獲探針。該預(yù)先選擇的核酸序列(等位基因特異性探針)可以固定在陣列或珠粒(例如，編碼珠粒)上，且可用于檢測至少1、4、10、11個(gè)、所有的本文所公開的SNP、或其任何組合。僅供舉例說明，該試劑盒可包含聚苯乙烯微球，該微球內(nèi)部經(jīng)過兩種不同光譜的熒光染料染色(例如，x-MAPTM微珠，LuminexCorp.(Austin，Tex.))。使用準(zhǔn)確比例的這些熒光團(tuán)，即可產(chǎn)生大量不同的熒光珠粒組(例如，一組100個(gè))。每一組珠?？赏ㄟ^其編碼(或光譜特征)區(qū)分，并可用于檢測單一反應(yīng)容器中大量不同的延伸產(chǎn)物。這些具有可區(qū)分的編碼的熒光珠粒組可用于標(biāo)記延伸產(chǎn)物。可通過任何合適的方式在珠粒上標(biāo)記(或附接)延伸產(chǎn)物，該方式包括但不限于：化學(xué)或親和捕獲、交聯(lián)、靜電附接等等。在一些實(shí)施方案中，延伸產(chǎn)物的標(biāo)記通過等位基因特異性引物和標(biāo)簽探針序列的雜交來進(jìn)行?？刹捎贸洚?dāng)報(bào)告子(reporter)的第三種熒光染料(例如，生物素化dNTP)，來測量在微球表面上發(fā)生的生物分子相互作用的程度。由于每一種不同的延伸產(chǎn)物均經(jīng)過熒光珠粒而被獨(dú)特標(biāo)記，因此所捕獲的延伸產(chǎn)物(指示所關(guān)注的SNP的一個(gè)等位基因)可與其他不同的延伸產(chǎn)物(包括指示相同SNP的其他等位基因的延伸產(chǎn)物和指示其他所關(guān)注的SNP的延伸產(chǎn)物)區(qū)分。雜交后，可使用諸如流式細(xì)胞術(shù)的方法分析微珠。在引物延伸反應(yīng)在生物素化dNTP的存在下進(jìn)行的實(shí)施方案中，可在與熒光標(biāo)記的鏈霉親和素(例如，Cy5-鏈霉親和素偶聯(lián)物)反應(yīng)后，使用諸如100TMTotalSystem、100TMISTotalSystem、LuminexTM高通量篩選系統(tǒng)(HighThroughputScreeningSystem))等儀器，由熒光來定量珠粒與延伸產(chǎn)物之間的反應(yīng)。一些實(shí)施方案提供在生物樣品中鑒定本文所公開的SNP的方法，其包括：將得自受試者的核酸的測試樣品與包含對應(yīng)于本文所公開的至少一個(gè)SNP位置的一種或多種探針的陣列一起溫育，并分析來自該測試樣品的核酸與一種或多種探針的結(jié)合。將測試樣品與來自采用一種或多種SNP檢測試劑的試劑盒中的此類SNP檢測試劑一起溫育的條件可以變化。溫育條件取決于諸如分析所采用的格式、所采用的檢測方法和分析所采用的檢測試劑的類型及性質(zhì)等因素。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到，任一種常用的雜交、擴(kuò)增和陣列分析格式均可容易地適于檢測本文所公開的SNP。在一些實(shí)施方案中，本技術(shù)的SNP檢測試劑盒包含加至樣品中的對照分析物、緩沖劑(包括結(jié)合、洗滌和洗脫緩沖劑)、固相載體(諸如珠粒、蛋白A或G或親和素包被的瓊脂糖(sepharose或agarose)等)以及基質(zhì)輔助激光解吸/電離(MALDI)樣品板。該試劑盒還可包含數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫可以呈包含選自COL26A1、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、ZNF551、DYM、LINC00348和FOXL2NB的一種或多種基因的一個(gè)或數(shù)個(gè)SNP的信息的表格、紙張或電子媒介的形式。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒包含編程，以允許機(jī)器人系統(tǒng)執(zhí)行本方法，例如，編程以指導(dǎo)機(jī)器人移液器或者接觸式或噴墨式打印機(jī)來添加、混合和移除試劑。該試劑盒的各種部件可存在于分開的容器中或某些相容的部件可根據(jù)需要預(yù)先在單一容器中組合。在一些實(shí)施方案中，該試劑盒包含用于制備或處理基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜(MALDI-TOF)的分析物樣品的一種或多種其他試劑。該試劑可包括一種或多種基質(zhì)、溶劑、樣品制備試劑、緩沖劑、脫鹽試劑、酶試劑、變性試劑，其中也可提供校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品，諸如陽性和陰性對照。因此，該試劑盒可包括一個(gè)或多個(gè)容器，諸如小瓶或瓶子，其中每個(gè)容器包含用于執(zhí)行樣品處理或準(zhǔn)備步驟和/或用于執(zhí)行MALDI-TOF方案的一個(gè)或多個(gè)步驟的分開的部件。除了上述部件外，該試劑盒還包括使用該試劑盒的部件來準(zhǔn)備MALDI-TOF樣品板和/或評估樣品的說明。該說明(諸如用于制備樣品或經(jīng)由MALDI-TOF來分析樣品)通常記錄在合適的記錄媒介上。例如，該說明書可印刷在基材上，諸如紙張或塑料等。因此，該說明可作為包裝插頁、試劑盒的容器或其部件上的標(biāo)簽(即，與包裝或小包裝相連)等而存在于試劑盒中。在一些實(shí)施方案中，該說明作為存在于合適的計(jì)算機(jī)可讀存儲介質(zhì)上的電子存儲數(shù)據(jù)文件而存在。在一些實(shí)施方案中，實(shí)際的說明不存在于試劑盒中，但提供可從遠(yuǎn)程來源獲得該說明(例如，經(jīng)由互聯(lián)網(wǎng))的方式。此實(shí)施方案的實(shí)例為包括網(wǎng)址的試劑盒，在該網(wǎng)址中可以查看該說明和/或可以從該網(wǎng)址下載該說明。與該說明一樣，獲得說明的該方式也記錄在合適的基材上。除了數(shù)據(jù)庫、編程和說明外，該試劑盒還可以包含一種或多種對照分析混合物，例如，用于測試該試劑盒的兩種或更多種對照樣品。還可采用下一代測序(NGS)來確定個(gè)體的基因型。下一代測序是一種高通量的大量并行測序方法(例如，使用大量處理器或分開的計(jì)算機(jī)的方法)，其可讓經(jīng)過克隆擴(kuò)增的分子和單一核酸分子并行產(chǎn)生多個(gè)測序反應(yīng)。此作法可以提高通量和數(shù)據(jù)產(chǎn)量。NGS方法包括例如使用可逆轉(zhuǎn)的染料終止劑進(jìn)行的合成測序法，和連接酶測序法。常用的NGS平臺的非限制性實(shí)例包括miRNABeadArray(Illumina，Inc.)、Roche454TMGSFLXTM-Titanium(RocheDiagnostics)、(LuminexCorp.)、IONTORRENTTM(LifeTechnologiesCorp.)和ABISOLiDTM系統(tǒng)(AppliedBioSystems，F(xiàn)osterCity，CA)。認(rèn)知在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，沃替西汀可用于治療經(jīng)鑒定為(i)COL26A1rs4045陽性，(ii)CACNA1C變體陽性，(iii)CSMD1變體陽性，(iv)ZSCAN4變體陽性，(v)ZNF551變體陽性，(vi)COL26A1rs4045陽性和CACNA1C變體陽性，(vii)COL26A1rs4045、CACNA1C和CSMD1變體陽性，(viii)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4變體陽性，(ix)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551變體陽性，(x)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因間變體陽性，或(xi)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因間變體陽性的認(rèn)知損害的個(gè)體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一種在罹患認(rèn)知損害的個(gè)體經(jīng)確定為(i)COL26A1rs4045陽性，(ii)CACNA1C變體陽性，(iii)CSMD1變體陽性，(iv)ZSCAN4變體陽性，(v)ZNF551變體陽性，(vi)COL26A1rs4045陽性和CACNA1C變體陽性，(vii)COL26A1rs4045、CACNA1C和CSMD1變體陽性，(viii)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4變體陽性，(ix)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551變體陽性，(x)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因間變體陽性，或(xi)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因間變體陽性時(shí)，確定該個(gè)體將在接受沃替西汀治療時(shí)經(jīng)歷增強(qiáng)的治療效果的可能性的方法。同樣地，本文還描述在罹患認(rèn)知損害的個(gè)體經(jīng)確定為(i)COL26A1rs4045純合的陽性，(ii)CACNA1C變體陽性，(iii)CSMD1變體陽性，(iv)ZSCAN4變體陽性，(v)ZNF551變體陽性，(vi)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C變體陽性，(vii)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C和CSMD1變體陽性，(viii)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4變體陽性，(ix)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551變體陽性，(x)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因間變體陽性，或(xi)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因間變體陽性時(shí)，確定該個(gè)體對沃替西汀的治療將產(chǎn)生有利反應(yīng)的可能性的方法。在本發(fā)明的一些方面，該公開的方法考慮使用沃替西汀治療經(jīng)診斷為患有認(rèn)知功能損害的個(gè)體。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，該接受治療、對治療產(chǎn)生有利反應(yīng)和/或經(jīng)歷增強(qiáng)治療效果的個(gè)體經(jīng)鑒定為COL26A1rs4045純合的及CACNA1C變體陽性、CSMD1變體陽性和ZSCAN4變體陽性。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，沃替西汀可用于治療患有認(rèn)知損害的個(gè)體，其中該個(gè)體罹患抑郁癥和/或MDD且經(jīng)確定或經(jīng)鑒定為(i)COL26A1rs4045陽性，(ii)CACNA1C變體陽性，(iii)CSMD1變體陽性，(iv)ZSCAN4變體陽性，(v)ZNF551變體陽性，(vi)COL26A1rs4045陽性和CACNA1C變體陽性，(vii)COL26A1rs4045、CACNA1C和CSMD1變體陽性，(viii)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4變體陽性，(ix)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551變體陽性，(x)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因間變體陽性，或(xi)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因間變體陽性。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一種在罹患認(rèn)知損害且還罹患抑郁癥和/或MDD的個(gè)體經(jīng)確定為(i)COL26A1rs4045陽性，(ii)CACNA1C變體陽性，(iii)CSMD1變體陽性，(iv)ZSCAN4變體陽性，(v)ZNF551變體陽性，(vi)COL26A1rs4045陽性和CACNA1C變體陽性，(vii)COL26A1rs4045、CACNA1C和CSMD1變體陽性，(viii)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4變體陽性，(ix)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551變體陽性，(x)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因間變體陽性，或(xi)COL26A1rs4045、CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因間變體陽性時(shí)，確定該個(gè)體在接受沃替西汀治療時(shí)將經(jīng)歷增強(qiáng)的治療效果的可能性的方法。同樣地，本文還描述一種當(dāng)罹患認(rèn)知損害的個(gè)體在罹患抑郁癥和/或MDD且經(jīng)確定為(i)COL26A1rs4045純合的陽性，(ii)CACNA1C變體陽性，(iii)CSMD1變體陽性，(iv)ZSCAN4變體陽性，(v)ZNF551變體陽性，(vi)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C變體陽性，(vii)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C與CSMD1變體陽性，(viii)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C、CSMD1和ZSCAN4變體陽性，(ix)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551變體陽性，(x)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM和基因間變體陽性，或(xi)COL26A1rs4045純合的及CACNA1C、CSMD1、ZSCAN4、DYM、LINC00348、FOXL2NB和基因間變體陽性時(shí)，確定該個(gè)體對沃替西汀的治療將產(chǎn)生有利反應(yīng)的可能性的方法。在本發(fā)明的一些方面，所公開的方法考慮使用沃替西汀治療經(jīng)診斷患有抑郁癥和/或MDD的個(gè)體，以改善認(rèn)知功能。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方案中，該接受治療、對治療產(chǎn)生有利反應(yīng)和/或經(jīng)歷增強(qiáng)治療效果的個(gè)體經(jīng)鑒定為COL26A1rs4045純合的及CACNA1C變體陽性、CSMD1變體陽性和ZSCAN4變體陽性。根據(jù)CDC，認(rèn)知損害是指一個(gè)人在記憶、學(xué)習(xí)新事物、集中注意力或下決定時(shí)出現(xiàn)困難而影響其日常生活。認(rèn)知損害的范圍為輕度至重度。對于輕度損害，患者可能開始注意到認(rèn)知功能的變化，但仍然可以進(jìn)行其日?；顒?。重度損害可導(dǎo)致喪失理解某些事物的意義與重要性的能力及談話或書寫的能力，以致無法獨(dú)立生活。認(rèn)知能力可通過例如麻省總醫(yī)院認(rèn)知與身體功能問卷(MassachusettsGeneralHospitalCognitiveandPhysicalFunctioningQuestionnaire)(參見例如，F(xiàn)ava等人，J.Clin.Psychiatry，67：11(2006))和/或數(shù)字符號替換測驗(yàn)(DigitSymbolSubstitutionTest)(DSST)(參見Mahableshwarker等人，Neuropsychopharmacology，出版中2015)來評估。認(rèn)知障礙是一種常見類型的神經(jīng)病變。例如，癡呆是一種由腦功能障礙造成的認(rèn)知損害形式。阿爾茨海默氏癡呆(以及一些其他形式的癡呆)的特征在于記憶功能的破壞。在若干稱為癡呆的病癥中，最常見的是阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知損害(MCI)(其為阿爾茨海默病的臨床前形式)，以及帕金森病癡呆和路易體癡呆。如本文所述，認(rèn)知損害與精神分裂癥、注意力缺陷多動癥、躁郁癥、中風(fēng)后認(rèn)知缺陷、閉合性腦外傷、術(shù)后認(rèn)知缺陷、亨丁頓氏病、廣泛性焦慮癥(GAD)和創(chuàng)傷后壓力障礙(PTSD)有關(guān)。一些實(shí)施方案包括治療與本文所公開的疾病或病癥有關(guān)的認(rèn)知損害。參考文獻(xiàn)：FavaM，GravesLM，BenazziF，ScaliaMJ，IosifescuDV，AlpertJE，&PapakostasGI.Across-sectionalstudyoftheprevalenceofcognitiveandphysicalsymptomsduringlong-termantidepressanttreatment，J.Clin.Psychiatry，67：11(2006)Ferrari，AJ，CharlsonFJ，NormanRE，F(xiàn)laxmanAD，PattenSB，VosT&WhitefordHATheEpidemiologicalModellingofMajorDepressiveDisorder：ApplicationfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy2010.PlosOne8(7)：e69637，2013.KendlerKS，GatzM，GardnerCOandPedersenNL.ASwedishNationalTwinSmdyofLifetimeMajorDepression.AmJPsychiatry163：109-114，2006.Mahableshwarker，AR，Zajecka，J，JacobsenW，ChenY&KeefeRSARandomized，Placebo-Controlled，Active-Reference，Double-Blind，F(xiàn)lexible-DoseStudyoftheEfficacyofVortioxetineonCognitiveFunctioninMajorDepressiveDisorder.Neuropharmacology，F(xiàn)en.17，2015；出版中。本申請中所公開的所有參考文獻(xiàn)的主題全文以引用方式并入本文中。實(shí)施例實(shí)施例1研究設(shè)計(jì)-治療組進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組、安慰劑對照、藥物參考、固定劑量研究來評估沃替西汀(10、15和20mg/天)在急性治療患有MDD的成年患者中的效力和安全性。本研究包括總共595位符合復(fù)發(fā)型MDD的DSM-IV-TR診斷標(biāo)準(zhǔn)的個(gè)體。通過DSM病癥結(jié)構(gòu)性臨床訪談(StructuredClinicalInterviewforDSMDisorders)(SCID)確認(rèn)每位個(gè)體的當(dāng)前重性抑郁障礙。個(gè)體報(bào)告其當(dāng)前MDE已持續(xù)至少3個(gè)月。個(gè)體還在篩選和基線訪視時(shí)得到≥26的總MADRS得分和≥4的CGI-S得分。個(gè)體每天接受10、15或20mg沃替西汀、或不同藥物、或安慰劑治療，持續(xù)8周。參見圖1。在治療的前2周內(nèi)每周觀察受試者，然后每2周一次，直到8周治療期結(jié)束為止。主要結(jié)局測量指標(biāo)為治療8周后的MADRS總得分離基線的變化。蒙哥馬利抑郁量表(Montgomery-DepressionRatingScale)(MADRS)是由10個(gè)項(xiàng)目組成的抑郁癥量表，每一項(xiàng)均分成0級(無癥狀)至6級(嚴(yán)重癥狀)。這10個(gè)項(xiàng)目代表抑郁癥的核心癥狀?；谂c患者臨床訪談最近7天內(nèi)與癥狀有關(guān)的一般廣泛性問題到更詳細(xì)的問題來分級，以便為嚴(yán)重性準(zhǔn)確分級?？偟梅譃?至60，得分越高表示越嚴(yán)重。次要結(jié)局測量指標(biāo)包括在第8周時(shí)有反應(yīng)者的比例(有反應(yīng)者定義為MADRS總得分比基線降低50％)；第8周時(shí)的MADRS總得分離基線的變化；以及第8周時(shí)使用CGI-I得分的臨床狀態(tài)變化。臨床總體印象-總體改善(TheClinicalGlobalImpression-GlobalImprovement)(CGI-I)量表為分成1級(極大改善)至7級(極大惡化)的7級量表。研究者相對于基線來評定患者的總體改善，根據(jù)研究者的意見，不論是否有改善，均完全歸因于藥物治療。研究設(shè)計(jì)-基因型測定將來自個(gè)體的核酸樣品在IlluminaTMHumanOmni5EXOME全基因組珠粒-芯片陣列上根據(jù)制造商的方案運(yùn)行。在質(zhì)量控制(QC)后，將595個(gè)樣品乘以4,641,218個(gè)變體的原始數(shù)據(jù)集縮減至473個(gè)樣品乘以3,923,897個(gè)變體。參見圖1。分析經(jīng)由懲罰回歸法，使用一組被關(guān)注的基因組區(qū)來計(jì)算綜合得分(或遺傳得分)。然后鑒定達(dá)到最大治療特異性效果的遺傳得分的截止點(diǎn)。然后確定由最佳截點(diǎn)所限定的該亞組的治療效果的統(tǒng)計(jì)顯著性(經(jīng)由參數(shù)自助法(parametricbootstrapmethod))。結(jié)果CACNA1C、COL26A1rs4045、CSMD1、ZSCAN4和ZNF551顯示出治療特異性效果的統(tǒng)計(jì)上顯著的證據(jù)。經(jīng)由基于CACNA1C+rs4045的遺傳特征而鑒定的亞組顯示出統(tǒng)計(jì)上顯著增強(qiáng)的治療效果。參見圖2-4。經(jīng)由基于CACNA1C、COL26A1rs4045和CSMD1的遺傳特征而鑒定的亞組也顯示出統(tǒng)計(jì)上顯著增強(qiáng)的治療效果。參見圖9。經(jīng)由基于CACNA1C、COL26A1rs4045、CSMD1和ZSCAN4的遺傳特征而鑒定的亞組也顯示出統(tǒng)計(jì)上顯著增強(qiáng)的治療效果。參見圖10和圖11。實(shí)施例2下表證實(shí)具有COL26A1rs4045和CACNA1C變體的個(gè)體在接受20mg/天的沃替西汀施用持續(xù)8周時(shí)表現(xiàn)出改善的認(rèn)知。表1.根據(jù)治療和亞組的反應(yīng)率。每個(gè)表元為“有反應(yīng)者數(shù)量/樣品數(shù)量”COL26A1rs4045和CACNA1C變體陽性變體陰性N/A總計(jì)Lu20mg14/176/2528/7840/120安慰劑5/176/3021/8148/128總計(jì)19/3412/5549/28232/371表2.所有組合并的亞組反應(yīng)無反應(yīng)有反應(yīng)不在亞組內(nèi)4312在亞組內(nèi)1519<NA>19389表3.僅接受Lu20mg的亞組反應(yīng)無反應(yīng)有反應(yīng)不在亞組內(nèi)196在亞組內(nèi)314<NA>5028表4.僅接受安慰劑的亞組反應(yīng)無反應(yīng)有反應(yīng)不在亞組內(nèi)246在亞組內(nèi)125<NA>6021實(shí)施例3表5顯示其表達(dá)水平可在多基因模型中加以組合的基因和基因組合，所述基因和基因組合與接受20mg/天沃替西汀治療的成年MDD患者中的總體反應(yīng)率顯著相關(guān)。在表中，B等位基因表示次要等位基因，而A等位基因表示主要等位基因。表5：遺傳特征中所用的5種變體MAF＝次要等位基因頻率該5變體(5-SNP)模型顯示出治療特異性效果的統(tǒng)計(jì)上顯著的證據(jù)。經(jīng)由表5所示的遺傳特征組而鑒定的亞組顯示出統(tǒng)計(jì)上顯著增強(qiáng)的治療效果。參見圖9。此外，該亞組外的受試者顯示出統(tǒng)計(jì)上顯著的無反應(yīng)效應(yīng)。參見圖9。使用組合式彈性網(wǎng)(elasticnet)/自助(bootstrapping)法鑒定了顯示出增強(qiáng)治療效果的亞組，類似于Li等人，“Amulti-markermolecularsignatureapproachfortreatment-specificsubgroupidentificationwithsurvivaloutcomes，”ThePharmacogenomicsJournal，14(5)：439-45(2014)中所述，該文獻(xiàn)以引用方式并入本文中且成為本文的一部分。具體地講，數(shù)據(jù)集經(jīng)自助抽樣處理1000次，并將每個(gè)自助抽樣的數(shù)據(jù)集用于采用彈性網(wǎng)重新估算得分。采用此方法，使用1000個(gè)估算值的2.5％和97.5％百分位數(shù)，以95％置信區(qū)間(CI)估算各SNP的系數(shù)范圍。95％CI系數(shù)范圍示于表5。對于每種特征，使用這些系數(shù)，將患者得分計(jì)算為：其中j表示第j個(gè)SNP，且患者的關(guān)系為在此公式中，G為0、1或2，具體取決于患者的等位基因組合(參見表5)，而系數(shù)β選自為每個(gè)特定變體提供的范圍內(nèi)(也參見表5)。采用此公式，使用下式鑒定有反應(yīng)者，其中最佳截止值為τ*＝-0.6：得分i＝(rs4045系數(shù))*rs4045+(rs59420002系數(shù))*rs59420002+(rs7297582系數(shù))*rs7297582+(rs2239042系數(shù))*rs2239042+(rs7311147系數(shù))*rs7311147此實(shí)施例中采用的具體算法如下：得分i＝-0.9*rs4045+1.6*rs59420002-0.3*rs7297582-0.8*rs2239042+0.3*rs7311147本研究中5變體模型的受試者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)與特征示于圖9D，其中SNP5＝1對應(yīng)于由5變體模型鑒定的亞組內(nèi)的患者，而SNP5＝0對應(yīng)于不在該亞組內(nèi)的患者。由這些研究，經(jīng)由LOCF(末次觀察推進(jìn)法(lastobservationcarriedforward))確定第8周時(shí)的有反應(yīng)者比例(圖9E)和第8周時(shí)的緩解率(圖9F)。此外，經(jīng)由MMRM(重復(fù)測量混合模型)確定第8周時(shí)和每次訪視時(shí)的基線MADRS總得分變化(圖9G-I)。還計(jì)算了第8周時(shí)CGI-I得分(9J)和HAM-A總得分離基線的變化(9K)。經(jīng)由LOCF，基于人種計(jì)算了第8周時(shí)的有反應(yīng)者比例，且示于圖9L。在5變體模型中，在施用20mg沃替西汀后測定惡心比例(圖9M)。圖9N比較在5變體模型中使用沃替西汀20mgQD、度洛西汀60mgQD和安慰劑QD的治療效果(即，優(yōu)勢比(OR))。沃替西汀相對于度洛西汀的增強(qiáng)治療效果示于表6，而度洛西汀相對于安慰劑的治療效果示于表7。表6：使用沃替西汀相對于度洛西汀的治療治療OR(95％CL)不在亞組內(nèi)0.24(0.07-0.86)在亞組內(nèi)4.17(1.15-16.67)總體0.82(0.36-1.85)表7：使用度洛西汀相對于安慰劑的治療治療OR(95％CL)不在亞組內(nèi)2.29(0.68-7.71)在亞組內(nèi)1.54(0.46-5.17)總體1.44(0.65-3.18)圖9O-S示出具有A/GEMID2等位基因(9O)、A/Grs2239042等位基因(9P)、C/Trs7297582等位基因(9Q)、A/Grs1006737等位基因(9R)和A/Grs7311147等位基因(9S)的個(gè)體的總體反應(yīng)狀態(tài)圖。實(shí)施例4表8顯示其表達(dá)水平可在多基因模型中加以組合的基因和基因組合，所述基因和基因組合與接受20mg/天沃替西汀治療的成年MDD患者中的總體反應(yīng)率顯著相關(guān)。在表中，B等位基因表示次要等位基因，而A等位基因表示主要等位基因。表8：遺傳特征中所用的7種變體MAF＝次要等位基因頻率該7變體(7-SNP)模型顯示出治療特異性效果的統(tǒng)計(jì)上顯著的證據(jù)。經(jīng)由表8所示的遺傳特征而鑒定的亞組顯示出統(tǒng)計(jì)上顯著增強(qiáng)的治療效果。參見圖10。此外，該亞組外的受試者顯示出統(tǒng)計(jì)上顯著的無反應(yīng)效應(yīng)。參見圖10。采用實(shí)施例3所示的彈性網(wǎng)/自助法鑒定了顯示出增強(qiáng)治療效果的亞組。具體地講，采用下式鑒定有反應(yīng)者，其中最佳截止值為τ*＝-0.6；得分i＝(rs4045系數(shù))*rs4045+(rs59420002系數(shù))*rs59420002+(rs7297582系數(shù))*rs7297582+(rs2239042系數(shù))*rs2239042+(rs7311147系數(shù))*rs7311147+(rs12983596系數(shù))*rs12983596+(rs9749513系數(shù))*rs9749513此實(shí)施例中采用的具體算法如下：得分i＝-0.8*rs4045+1.3*rs59420002-0.1*rs7297582-0.6*rs2239042+0.4*rs7311147-0.5*rs12983596-0.4*rs9749513本研究中7變體模型的受試者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)與特征示于圖10D，其中SNP7＝1對應(yīng)于由7變體模型鑒定的亞組內(nèi)的患者，而SNP7＝0對應(yīng)于不在該亞組內(nèi)的患者。由這些研究，經(jīng)由LOCF確定第8周時(shí)的有反應(yīng)者比例(圖10E)和第8周時(shí)的緩解率(圖10F)。此外，經(jīng)由MMRM確定第8周時(shí)和每次訪視時(shí)的基線MADRS總得分變化(圖10G-I)。5變體模型和7變體模型中MADRS總得分離基線的變化的比較示于圖10J。還計(jì)算了第8周時(shí)的CGI-I得分(10K)和HAM-A總得分離基線的變化(10L)。經(jīng)由LOCF，基于人種計(jì)算了第8周時(shí)的有反應(yīng)者比例，且示于圖10M。圖10N比較使用沃替西汀20mgQD、度洛西汀60mgQD和安慰劑QD的治療效果。增強(qiáng)的治療效果的比較示于表9和表10。表9：使用沃替西汀相對于度洛西汀的治療治療OR(95％CL)不在亞組內(nèi)0.30(0.09-0.98)在亞組內(nèi)6.25(1.41-33.33)總體0.82(0.36-1.85)表10：使用度洛西汀相對于安慰劑的治療治療OR(95％CL)不在亞組內(nèi)1.51(0.51-4.42)在亞組內(nèi)1.87(0.49-7.15)總體1.44(0.65-3.18)實(shí)施例5表11顯示其表達(dá)水平可在多基因模型中加以組合的基因和基因組合，所述基因和基因組合與接受20mg/天沃替西汀治療的成年MDD患者中的總體反應(yīng)率顯著相關(guān)。在表中，B等位基因表示次要等位基因，而A等位基因表示主要等位基因。表11：遺傳特征中所用的14種變體該14變體模型顯示出治療特異性效果的統(tǒng)計(jì)上顯著的證據(jù)。經(jīng)由表11所示的遺傳特征而鑒定的亞組顯示出統(tǒng)計(jì)上顯著增強(qiáng)的治療效果。參見圖11。此外，該亞組外的受試者顯示出統(tǒng)計(jì)上顯著的無反應(yīng)效應(yīng)。參見圖11。采用實(shí)施例3所示的彈性網(wǎng)/自助法鑒定了顯示出增強(qiáng)治療效果的亞組。具體地講，采用下式鑒定有反應(yīng)者，其中最佳截止值為τ*＝-1.4：得分i＝(rs4045系數(shù))*rs4045+(rs59420002系數(shù))*rs59420002+(rs7297582系數(shù))*rs7297582+(rs2239042系數(shù))*rs2239042+(rs7311147系數(shù))*rs7311147+(rs9304796系數(shù))*rs9304796+(rs73064580系數(shù))*rs73064580+(rs12983596系數(shù))*rs12983596+(rs12984275系數(shù))*rs12984275+(rs9749513系數(shù))*rs9749513+(rs12609579系數(shù))*rs12609579+(rs4239480系數(shù))*rs4239480+(rs9676604系數(shù))*rs9676604+(rs12162232系數(shù))*rs12162232此實(shí)施例中采用的具體算法如下：得分i＝-0.8*rs4045+1.2*rs59420002-0.1*rs7297582-0.7*rs2239042+0.3*rs7311147-0.1*rs9304796+0.1*rs73064580-0.4*rs12983596-0.1*rs12984275-0.3*rs9749513+0.1*rs12609579+0.1*rs4239480+0.1*rs9676604-0.05*rs12162232實(shí)施例6表12顯示其表達(dá)水平可在多基因模型中加以組合的基因和基因組合，所述基因和基因組合與接受20mg/天沃替西汀治療的成年MDD患者中的總體反應(yīng)率顯著相關(guān)。經(jīng)證實(shí)表12所列的SNP可與上文所示的7基因和14基因模型中的SNP交換，在治療反應(yīng)效應(yīng)或無反應(yīng)效應(yīng)中無任何顯著變化。表12：第19號染色體上的SNP：ZSCAN4和ZNF551實(shí)施例7上文討論的5變體和7變體模型顯示了10mg沃替西汀和20mg沃替西汀兩者的治療特異性效果的證據(jù)。該效果由20mg沃替西汀和10mg沃替西汀治療期間所得的MADRS得分證實(shí)。參見圖12A，其顯示了7-SNP模型中所得的MADRS得分。在10mg沃替西汀治療期間，使用7變體模型得到的MADRS得分的最小二乘均值圖在圖12B中示出。利用5變體模型對20mg沃替西汀、10mg沃替西汀和安慰劑的治療效果的比較示于圖12C，而7變體模型中治療的比較示于圖12D。圖12E顯示了本實(shí)施例中提及的3項(xiàng)單獨(dú)研究在排除對應(yīng)于20位依從性差患者的數(shù)據(jù)后的樣品可說明性。實(shí)施例8上文實(shí)施例4中所討論的7變體模型顯示了成年MDD患者在接受10mg/天和20mg/天沃替西汀施用后認(rèn)知力均得到改善的證據(jù)。該效果由圖13A中所示的認(rèn)知與身體功能問卷(CognitiveandPhysicalFunctioningQuestionnaire)(CPFQ)結(jié)果證實(shí)。該數(shù)據(jù)在圖13B中以圖形方式表示為CPFQ總得分離基線的變化。圖13C顯示了10mg/天和20mg/天沃替西汀數(shù)據(jù)相對于安慰劑數(shù)據(jù)的圖形表示。在圖13中，術(shù)語“SNP7＝1”對應(yīng)于由7變體模型鑒定的亞組內(nèi)的患者；術(shù)語“SNP7＝0”對應(yīng)于不在該亞組內(nèi)的患者。實(shí)施例9表13顯示其表達(dá)水平可在多基因模型中加以組合的基因和基因組合，所述基因和基因組合與接受20mg/天沃替西汀治療的成年MDD患者中的總體反應(yīng)率顯著相關(guān)。在表中，B等位基因表示次要等位基因，而A等位基因表示主要等位基因。表13：遺傳特征中所用的10種變體該10變體模型顯示出治療特異性效果的統(tǒng)計(jì)上顯著的證據(jù)。經(jīng)由表13所示的遺傳特征而鑒定的亞組顯示出統(tǒng)計(jì)上顯著增強(qiáng)的治療效果。參見圖14。此外，該亞組外的受試者顯示出統(tǒng)計(jì)上顯著的無反應(yīng)效應(yīng)。參見圖14。采用實(shí)施例3所示的彈性網(wǎng)/自助法鑒定了顯示出增強(qiáng)治療效果的亞組。具體地講，采用下式鑒定有反應(yīng)者，其中最佳截止值為τ*＝-0.9：得分i＝(rs4045系數(shù))*rs4045+(rs59420002系數(shù))*rs59420002+(rs7297582系數(shù))*rs7297582+(rs2239042系數(shù))*rs2239042+(rs7311147系數(shù))*rs7311147+(rs12983596系數(shù))*rs12983596+(rs9749513系數(shù))*rs9749513+(rs62104612系數(shù))*rs62104612+(rs1998609系數(shù))*rs1998609+(rs4142192系數(shù))*rs4142192此實(shí)施例中采用的具體算法如下：得分i＝-1.0*rs4045+1.5*rs59420002-0.3*rs7297582-0.7*rs2239042+0.5*rs7311147-0.5*rs12983596-0.4*rs9749513+0.6*rs62104612-0.9*rs1998609+0.5*rs4142192在采用10變體模型鑒定為有反應(yīng)者和無反應(yīng)者的患者中，經(jīng)由MMRM確定了MADRS總得分的變化。圖14A-F顯示了3個(gè)單獨(dú)的研究組在施用度洛西汀、10mg沃替西汀和/或20mg沃替西汀后MADRS總得分離基線的變化。在圖中，“SNP10陽性”對應(yīng)于在該亞組內(nèi)的患者，而“SNP10陰性”對應(yīng)于不在該亞組中的患者。實(shí)施例10表14顯示其表達(dá)水平可在多基因模型中加以組合的基因和基因組合，所述基因和基因組合與接受20mg/天沃替西汀治療的成年MDD患者中的總體反應(yīng)率顯著相關(guān)。在表中，B等位基因表示次要等位基因，而A等位基因表示主要等位基因。表14：遺傳特征中所用的11種變體該11變體模型顯示出治療特異性效果的統(tǒng)計(jì)上顯著的證據(jù)。經(jīng)由表14所示的遺傳特征而鑒定的亞組顯示出統(tǒng)計(jì)上顯著增強(qiáng)的治療效果。此外，該亞組外的受試者顯示出統(tǒng)計(jì)上顯著的無反應(yīng)效應(yīng)。使用實(shí)施例3所示的彈性網(wǎng)/自助法鑒定了顯示出增強(qiáng)治療效果的亞組。具體地講，使用下式鑒定有反應(yīng)者，其中最佳截止值為τ*＝-1.3：得分i＝(rs4045系數(shù))*rs4045+(rs59420002系數(shù))*rs59420002+(rs7297582系數(shù))*rs7297582+(rs2239042系數(shù))*rs2239042+(rs7311147系數(shù))*rs7311147+(rs12983596系數(shù))*rs12983596+(rs9749513系數(shù))*rs9749513+(rs62104612系數(shù))*rs62104612+(rs1998609系數(shù))*rs1998609+(rs145136593系數(shù))*rs145136593+(rs116191388系數(shù))*rs116191388此實(shí)施例中采用的具體算法如下：得分i＝-1.1*rs4045+2.2*rs59420002-0.1*rs7297582-0.8*rs2239042+0.5*rs7311147-0.4*rs12983596-0.5*rs9749513+0.7*rs62104612-1.2*rs1998609+2.5*rs145136593+1.4*rs116191388經(jīng)由MMRM確定了第8周時(shí)和每次訪視時(shí)的基線MADRS得分的變化(圖15A-D)。MADRS總得分離基線的變化的比較示于圖15E-J。在圖中，“SNP11陽性”對應(yīng)于在該亞組內(nèi)的患者，而“SNP11陰性”對應(yīng)于不在該亞組內(nèi)的患者。當(dāng)前第1頁1 2 3