本發(fā)明屬于醫(yī)藥工業(yè)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種小分子抑制劑——可博美（fg-4592）的純化方法。

背景技術(shù)：

可博美（fg-4592）(roxadustat)屬于異喹啉類化合物，化學(xué)名為2-（4-羥基-1-甲基-7-苯氧基異喹啉-3-甲酰胺基）乙酸，分子式：c19h16n2o5，cas號:808118-40-3，結(jié)構(gòu)式如下：

可博美（fg-4592）是由美國菲布羅根(fibrogen)公司研發(fā)的一種抑制缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶活性的小分子抑制劑。缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（hif-phis）是一種蛋白轉(zhuǎn)錄因子，可使機體模擬低氧狀態(tài)產(chǎn)生自然生理反應(yīng)，啟動紅細胞生成系統(tǒng)（紅細胞產(chǎn)生過程）以及其他保護系統(tǒng)。經(jīng)證實，在沒有靜脈補鐵的情況下，該藥便可幫助尚未接受透析的慢性腎病患者和正在接受透析的終末期腎病患者糾正貧血并維持血紅蛋白水平。相比其它治療貧血的方法包括重組人促紅細胞生成素、紅細胞生成刺激藥物（esas）和靜脈注射鐵劑，可有效的降低安全隱患，是一種前景廣闊的貧血治療藥物的替代品。

因此，為了能夠得到純度為原料藥級別的可博美，需要開發(fā)一種純化方法。而目前文獻中，未見關(guān)于可博美純化方法的報道。

此前我已經(jīng)發(fā)明了一種工業(yè)上容易操作的、優(yōu)化的可博美的生產(chǎn)方法。該生產(chǎn)方法簡便、經(jīng)濟、有效；同時，該路線的實施可以有效減少反應(yīng)過程中的副反應(yīng)，提高中間體的純度，簡化中間體的純化方式，使反應(yīng)的產(chǎn)率得到大幅的提升、反應(yīng)的工藝流程得到大幅的簡化，極大地降低了生產(chǎn)成本。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的是提供一種簡便、有效的用于純化可博美的方法，該純化方法去除雜質(zhì)效果顯著，能將5.5%左右的總雜質(zhì)水平降至0.20%及以下，經(jīng)純化后的可博美純度約為99.80%以上，最大單雜0.1%以下，收率在75%以上。

本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：一種純化可博美的方法,

(a)將可博美粗品溶于第一種溶劑，加熱攪拌，常溫冷卻過濾，收集濾餅；

(b)收集的濾餅加入第二種混合溶劑，加熱攪拌，常溫冷卻；

(c)過濾，洗滌濾餅，真空干燥即得可博美純品。

本發(fā)明提供可博美的純化方法，步驟（a）中所用的第一種溶劑選自二氯甲烷、乙腈、丙酮、四氫呋喃、異丙醇、甲苯中的一種或多種，優(yōu)選丙酮。

本發(fā)明提供可博美的純化方法，步驟（a）中所用的第一種溶劑的用量是可博美粗品重量的3～8倍，優(yōu)選5倍量。

本發(fā)明提供可博美的純化方法，步驟（a）中所述的加熱溫度為40oc～70oc，優(yōu)選60oc。

本發(fā)明提供可博美的純化方法，步驟（a）中所述的加熱攪拌時間為5-20h,優(yōu)選12h。

本發(fā)明提供可博美的純化方法，步驟（a）中所述的常溫是指溫度小于或者等于20℃，優(yōu)選5oc～10oc。

本發(fā)明提供可博美的純化方法，步驟（b）中所用的第二種混合溶劑選自丙酮、異丙醇、四氫呋喃、甲苯中的兩種或多種，優(yōu)選異丙醇/甲苯。

本發(fā)明提供可博美的純化方法，步驟（b）中所用的第二種優(yōu)選混合溶劑異丙醇/甲苯的體積比例為10:1-1:10,優(yōu)選8:1。

本發(fā)明提供可博美的純化方法，步驟（b）中所用的第二種混合溶劑的總用量是可博美粗品重量的3～10倍，優(yōu)選5倍量。

本發(fā)明提供可博美的純化方法，步驟（b）所述的加熱溫度為50oc～110oc，優(yōu)選90oc。

本發(fā)明提供可博美的純化方法，步驟（b）中所述的加熱攪拌時間為5-20h，優(yōu)選10h。

本發(fā)明提供可博美的純化方法，步驟（b）中所述的常溫是指溫度小于或者等于20℃，優(yōu)選10oc～20oc。

本發(fā)明提供可博美的純化方法，步驟（c）中所述的洗滌用溶劑為丙酮，丙酮體積與混合溶劑體積比為1:1～1:10，優(yōu)選1:6；在40oc～50℃真空干燥3h～8h，優(yōu)選45℃，干燥6h。

本發(fā)明利用雜質(zhì)與成品在混合溶劑里的溶解性差異予以分離，所得的可博美純品，產(chǎn)率高，純度好，有效的降低了成本，同時生產(chǎn)方法簡單，易于操作，從而達到大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的目的。

具體實施方式

以下提供本發(fā)明的具體實施例，以展示可能的實施過程，但并不限制本發(fā)明。為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結(jié)合實施例，對本發(fā)明進行進一步詳細說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

實施例1

將自制的50g可博美粗品(hplc純度94.5％，雜質(zhì)3.8%)與250g丙酮，升溫至60oc攪拌12h。10oc冷卻，過濾，收集濾餅。濾餅加入250異丙醇/甲苯升溫至80oc攪拌10h，10oc冷卻攪拌，過濾，濾餅用40g丙酮淋洗。45oc真空干燥6小時，得41g類白色固體，hplc純度達99.81％，最大單一雜質(zhì)量0.04％，總雜質(zhì)量0.19％。

實施例2

將自制的50g可博美粗品(hplc純度94.5％，雜質(zhì)5.5%)與300g丙酮，升溫至55oc攪拌8h。20oc冷卻，過濾，收集濾餅。濾餅加入300g四氫呋喃/甲苯升溫至75oc攪拌15h，20oc冷卻攪拌，過濾，濾餅用65g丙酮淋洗。45oc真空干燥6小時，得40g類白色固體，hplc純度達99.79％，最大單一雜質(zhì)量0.08％，總雜質(zhì)量0.21％。

實施例3

將自制的50g可博美粗品(hplc純度94.5％，雜質(zhì)5.5%)與280g丙酮，升溫至60oc攪拌12h。5oc冷卻，過濾，收集濾餅。濾餅加入250g異丙醇/甲苯升溫至90oc攪拌8h，5oc冷卻攪拌，過濾，濾餅用50g丙酮淋洗。45oc真空干燥4小時，得40g類白色固體，hplc純度達99.75％，最大單一雜質(zhì)量0.06％，總雜質(zhì)量0.25％。

實施例4

將自制的50g可博美粗品(hplc純度94.5％，雜質(zhì)5.5%)與280g乙腈，升溫至70oc攪拌12h。18oc冷卻，過濾，收集濾餅。濾餅加入350g異丙醇/甲苯升溫至90oc攪拌10h，18oc冷卻攪拌，過濾，濾餅用70g丙酮淋洗。45oc真空干燥5小時，得43g類白色固體，hplc純度達99.78％，最大單一雜質(zhì)量0.08％，總雜質(zhì)量0.22％。

實施例5

將自制的50g可博美粗品(hplc純度94.5％，雜質(zhì)5.5%)與200g四氫呋喃，升溫至70oc攪拌8h。10oc冷卻，過濾，收集濾餅。濾餅加入300g異丙醇/甲苯升溫至90oc攪拌10h，10oc冷卻攪拌，過濾，濾餅用50g丙酮淋洗。45oc真空干燥5小時，得39g類白色固體，hplc純度達99.75％，最大單一雜質(zhì)量0.07％，總雜質(zhì)量0.25％。

實施例6

將自制的50g可博美粗品(hplc純度94.5％，雜質(zhì)5.5%)與200g乙腈，升溫至70oc攪拌6h。15oc冷卻，過濾，收集濾餅。濾餅加入300g異丙醇/甲苯升溫至80oc攪拌8h，15oc冷卻攪拌，過濾，濾餅用60g丙酮淋洗。45oc真空干燥8小時，得38g類白色固體，hplc純度達99.77％，最大單一雜質(zhì)量0.07％，總雜質(zhì)量0.23％。