本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一肌松藥反轉劑舒更葡糖鈉的制備及純化方法。
背景技術：
舒更葡糖鈉(sugammadex)，商品名Bridion(布瑞亭)，是荷蘭歐加農生物科技公司開發(fā)的新型肌肉松弛藥反轉劑，是一種環(huán)糊精的化學修飾物。該藥2008獲得歐盟批準上市，其作用機理是：選擇性地包裹甾體類神經肌肉陰滯藥物羅庫溴銨和維庫溴銨，形成1:1比例無活性的緊密水溶性復合物，從而阻斷肌肉松弛藥物的功能，且沒有抗膽堿脂酶藥相關的副作用。臨床研究結果顯示，它能立即逆轉成人使用過的羅庫溴銨作用、常規(guī)逆轉兒童和青少年使用過的羅庫溴銨作用，是首個和唯一的選擇性松弛結合劑，是近幾十年來麻醉學領域第一個重大藥物進展。舒更葡糖鈉是一種改良的γ-環(huán)糊精衍生物，由8個葡萄糖分子以α-1,4糖苷鍵相連，類似一個中空的錐形圓桶型，具有內疏水、外親水的性質。其整個分子的所有不對稱碳在生產過程中構型保持不變。
在合成舒更葡糖鈉的過程中，需要使每個分子中的八個相同官能團完全參與化學反應，導致高純度舒更葡糖鈉的制備極其復雜，將產生大量的與其結構及理化性質相似的雜質，這些雜質很難鑒定及除去，使產品工藝及質量控制困難。另外，舒更葡糖鈉特殊的中空錐形圓桶型結構及較強的水溶性特點，使其在生產過程中很容易包裹無機鹽及小分子有機物等雜質。因此，合成工藝及純化工藝的選擇在制備舒更葡糖鈉的過程中十分關鍵，決定了能否獲得高純度的舒更葡糖鈉。到目前為止，僅有少量文獻報道了舒更葡糖鈉的合成路線及純化方法。
歐加農公司的張明強等人(J.Med.Chem.2002,45,1806-1816.)公布了舒更葡糖鈉的制備方法：將6-全脫氧-6-全溴代-γ-環(huán)糊精，3-巰基丙酸甲酯及碳酸銫在加熱條件下反應，再通過氫氧化鈉水解甲酯獲得粗品，該反應液直接通過透析袋透析6小時得純品水溶液，再減壓濃縮獲得目標產物。該方法反應時間長，使用較昂貴的碳酸銫，成本較高，我們實驗發(fā)現產品純度最高僅94％。在舒更葡糖鈉的純化過程中使用透析技術，透析時間較長，透析規(guī)模較小，僅適合實驗室使用，因此使用該純化工藝面臨工業(yè)化應用的難題。
專利CN1188428公布了舒更葡糖鈉的另一種合成方法，將6-全脫氧-6-全碘代-γ-環(huán)糊精與3-巰基丙酸的二鈉鹽加熱反應，再經乙醇沉淀和透析純化獲得產品，經實驗發(fā)現產品純度僅92％左右。和上述方法一樣，使用透析方法進行舒更葡糖鈉的純化，純化過程較長，效率低，且不適用于工業(yè)化應用。
文獻(Chem.Asian J.2011,6,2390-2399)報道利用商品化的γ-環(huán)糊精在三苯基膦和碘的作用下選擇性碘代伯羥基，將剩余的所有仲羥基乙?；苑奖阃ㄟ^柱層析純化，再用甲醇鈉將乙?；ケＷo從而獲得6-全脫氧-6-全碘代-γ-環(huán)糊精，最后在有機堿三乙胺的存在下和3-巰基丙酸加熱反應3天，再經超濾得到純品。該方法的合成方法操作繁瑣，使用柱層析純化中間體6-全脫氧-6-全碘代-γ-環(huán)糊精，面臨工業(yè)化應用難題，而且最后一步反應時間相當長，耗能較高。
專利WO2014125501報道了一種關鍵中間體6-全脫氧-6-全氯代-γ-環(huán)糊精的制備方法，以及利用該中間體在甲醇鈉存在下與3-巰基丙酸反應制備舒更葡糖鈉及純化方法，其產品純度高達99％以上。但我們經實驗發(fā)現產品純度僅有60％左右，與其文獻報道值相差甚遠，且甲醇鈉在3-巰基丙酸反應過程中容易成果凍狀，需要大量的溶劑。
綜上所述，由于舒更葡糖鈉自身的結構特點，在合成過程中產生大量的與其理化性質相近的雜質，這些雜質通過常規(guī)純化手段如層析、透析、結晶等方法很難制備出高質量的舒更葡糖鈉。另外，目前公布的舒更葡糖鈉合成方法大多是在易燃易爆的堿性試劑氫化鈉存在下，通過6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環(huán)糊精和巰基丙酸反應完成，在工業(yè)應用上存在嚴重的安全問題。因此，開發(fā)新型的舒更葡糖鈉制備工藝獲取高質量的產品勢在必行。
技術實現要素：
本發(fā)明的目的旨在克服現有技術存在的問題，提供一種操作簡便，低成本，規(guī)?；a高純度舒更葡糖鈉的方法。
具體地說，本發(fā)明提供了一種如式(I)所示的舒更葡糖鈉的制備方法，以及采用結晶分離技術實現高質量產品的快速化，規(guī)?；a技術。
本發(fā)明提供的技術解決方案包括以下步驟：
a)巰基丙酸和堿性試劑在一定的溶劑中反應獲得相應的鹽；
b)將6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環(huán)糊精加入到a)步的巰基丙酸的鹽中，加熱反應完全；
c)將反應液濃縮至小體積，向其加入有機溶劑，攪拌，過濾得舒更葡糖鈉粗品；
d)將粗品溶于一定量的蒸餾水中，在一定溫度下滴加有機溶劑使產品析出，過濾得精制品。
本發(fā)明公布的舒更葡糖鈉制備方法，步驟a)的特征在于，所述的堿性試劑為叔丁醇鈉，氫化鈉，氫 氧化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，甲醇鈉，乙醇鈉；所述的反應溶媒選自N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亞砜，四氫呋喃，1,2-二甲氧基乙烷，甲苯，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯，丙酮，甲醇，乙醇，異丙醇，水中的一種或混合溶劑。
本發(fā)明公布的舒更葡糖鈉制備方法，其特征在于，6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環(huán)糊精選自6-全脫氧-6-全碘代-γ-環(huán)糊精，6-全脫氧-6-全溴代-γ-環(huán)糊精和6-全脫氧-6-全氯代-γ-環(huán)糊精。
本發(fā)明公布的舒更葡糖鈉制備方法，其特征在于，6-全脫氧-6-全鹵代-γ-環(huán)糊精與巰基丙酸和堿性試劑的摩爾比例為1:8:8～1:15:30。
本發(fā)明公布的舒更葡糖鈉制備方法，其特征在于，所述步驟a)和b)的反應溫度范圍為–30～150℃，優(yōu)選溫度范圍為0～100℃。
本發(fā)明公布的舒更葡糖鈉制備方法，其特征在于，步驟c)中所述溶劑選自：四氫呋喃，二氧六環(huán)，乙腈，乙醇，甲醇，叔丁醇，正丁醇，丙酮，丁酮，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯，二氯甲烷，三氯甲烷，甲苯中的一種或多種，優(yōu)選甲醇，乙醇，丙酮，乙酸乙酯中的一種或多種。
本發(fā)明公布的舒更葡糖鈉制備方法，其特征在于，步驟d)中所述溶劑選自四氫呋喃，二氧六環(huán)，丙酮，甲醇，乙醇，異丙醇，正丁醇，乙腈中的一種或多種，優(yōu)選甲醇，乙醇，丙酮中的一種或多種；所述溫度為0～100℃，優(yōu)選25～80℃。
本發(fā)明舒更葡糖鈉的制備工藝具有以下優(yōu)點：
1)本發(fā)明采用新型的舒更葡糖鈉制備工藝降低其合成過程產生的雜質數量及含量，顯著提高了舒更葡糖鈉的質量和收率。
2)合成過程中盡量使用毒性較低的三類溶劑如丙酮，乙醇，乙酸乙酯等，真正做到了綠色生產，極大地降低了對環(huán)境的污染。
3)本發(fā)明舒更葡糖鈉的純化過程采用常規(guī)的結晶方法，純化效率高，產品純度高，具有顯著的工業(yè)化應用價值。
具體實施方式
實施例1
在冰浴、氮氣保護條件下，將氫氧化鈉(4.4克，0.11mol)分散于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，緩慢滴加3-巰基丙酸(5.3克，0.05mol)，保持溫度在0-5℃。滴加完畢后，升至室溫，繼續(xù)反應30分鐘。再次降溫至0℃，緩慢滴加6-全脫氧-6-全碘代-γ-環(huán)糊精(10.9克，5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完畢升溫至80℃反應20h。將反應物減壓濃縮至小體積，加入水20mL，150mL乙醇分散，攪拌，過濾得粗產品8.3克，產率76％。
實施例2
在冰浴、氮氣保護條件下，將氫氧化鈉(4.4克，110mmol)分散于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，緩慢滴加3-巰基丙酸(5.3克，50mmol)，保持溫度在0-5℃。滴加完畢后，升至室溫，繼續(xù)反應30分鐘。再次降溫至0℃，緩慢滴加6-全脫氧-6-全溴代-γ-環(huán)糊精(9克，5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完畢升溫至80℃反應20h。將反應物減壓濃縮至小體積，加入水20mL，150mL乙醇分散，攪拌，過濾得粗 產品7.7克，產率71％。
實施例3
在冰浴、氮氣保護條件下，將氫氧化鈉(4.4克，110mmol)分散于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，緩慢滴加3-巰基丙酸(5.3克，50mmol)，保持溫度在0-5℃。滴加完畢后，升至室溫，繼續(xù)反應30分鐘。再次降溫至0℃，緩慢滴加6-全脫氧-6-全溴代-γ-環(huán)糊精(7.2克，5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完畢升溫至100℃反24小時。將反應物減壓濃縮至小體積，加入水20mL，150mL乙醇分散，攪拌，過濾得粗產品6.7克，產率62％。
實施例4
在冰浴、氮氣保護條件下，將叔丁醇鈉(10.6克，110mmol)分散于100mL的干燥N,N-二甲基甲酰胺溶液中，緩慢滴加3-巰基丙酸(5.3克，50mmol)，保持溫度在0-5℃。滴加完畢后，升至室溫，繼續(xù)反應30分鐘。再次降溫至0℃，緩慢滴加6-全脫氧-6-全溴代-γ-環(huán)糊精(9克，5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完畢升溫至80℃反應20h。將反應物減壓濃縮至小體積，加入水20mL，150mL乙醇分散，攪拌，過濾得粗產品8.5克，產率78％。
實施例5
在冰浴、氮氣保護條件下，將碳酸鈉(11.7克，110mmol)分散于100mL的干燥N,N-二甲基甲酰胺溶液中，緩慢滴加3-巰基丙酸(5.3克，50mmol)，保持溫度在0-5℃。滴加完畢后，升至室溫，繼續(xù)反應30分鐘。再次降溫至0℃，緩慢滴加6-全脫氧-6-全溴代-γ-環(huán)糊精(9克，5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完畢升溫至80℃反應20h。將反應物減壓濃縮至小體積，加入水20mL，150mL乙醇分散，攪拌，過濾得粗產品9.0克，產率83％。
實施例6
在冰浴、氮氣保護條件下，將碳酸鈉(11.7克，110mmol)分散于100mL N,N-二甲基乙酰胺中，緩慢滴加3-巰基丙酸(5.3克，50mmol)，保持溫度在0-5℃。滴加完畢后，升至室溫，繼續(xù)反應30分鐘。再次降溫至0℃，緩慢滴加6-全脫氧-6-全溴代-γ-環(huán)糊精(9克，5mmol)的N,N-二甲基乙酰胺溶液，滴加完畢升溫至80℃反應20h。將反應物減壓濃縮至小體積，加入水20mL，150mL乙醇分散，攪拌，過濾得粗產品8.4克，產率77％。
實施例7
在冰浴、氮氣保護條件下，將碳酸鈉(11.7克，110mmol)分散于100mL甲醇中，緩慢滴加3-巰基丙酸(5.3克，50mmol)，保持溫度在0-5℃。滴加完畢后，升至室溫，繼續(xù)反應30分鐘。再次降溫至0℃，緩慢加入6-全脫氧-6-全溴代-γ-環(huán)糊精(9克，5mmol)，升溫至80℃反應20h。冷卻至室溫，加入水20mL，攪拌，過濾得粗產品6.8克，產率63％。
實施例8
在冰浴、氮氣保護條件下，將碳酸氫鈉(9.2克，110mmol)分散于100mL的干燥N,N-二甲基甲酰胺溶液中，緩慢滴加3-巰基丙酸(5.3克，50mmol)，保持溫度在0-5℃。滴加完畢后，升至室溫，繼續(xù)反應30分鐘。再次降溫至0℃，緩慢滴加6-全脫氧-6-全溴代-γ-環(huán)糊精(9克，5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完畢升溫至80℃反應20h。將反應物減壓濃縮至小體積，加入水20mL，150mL乙醇分散，攪拌，過濾得粗產品7.6克，產率70％。
實施例9
在冰浴、氮氣保護條件下，將甲醇鈉(5.9克，110mmol)分散于100mL N,N-二甲基甲酰胺中，緩慢滴加3-巰基丙酸(5.3克，50mmol)，保持溫度在0-5℃。滴加完畢后，升至室溫，繼續(xù)反應30分鐘。再次降溫至0℃，緩慢滴加6-全脫氧-6-全溴代-γ-環(huán)糊精(9克，5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完畢升溫至80℃反應20h。將反應物減壓濃縮至小體積，加入水20mL，150mL乙醇分散，攪拌，過濾得粗產品7.4克，產率68％。
實施例10
將實施例5所得的舒更葡糖鈉粗品5克溶于蒸留水中，加熱至40℃，滴加5倍量體積的丙酮，析出白色固體，滴完后于室溫繼續(xù)攪拌2小時，過濾，烘干獲得純品4.3克，經HPLC測定純度為99.3％。1HNMR(D2O):δ＝2.41(brs,16H),2.78(brs,16H),2.91-3.07(m,16H),3.55(brs,16H),3.85-3.96(m,16H),5.10(s,8H).13CNMR(D2O):δ＝180.7,101.6,83.1,72.8,72.5,71.3,37.7,33.2,29.5。
實施例11
將實施例1所得的舒更葡糖鈉粗品5克溶于蒸留水中，加熱至50℃，滴加5倍量體積的甲醇，析出白色固體，滴完后于室溫繼續(xù)攪拌2小時，過濾，烘干得純品4.5克，經HPLC測定純度為98.5％。
實施例12
將實施例2所得的舒更葡糖鈉粗品5克溶于蒸留水中，加熱至50℃，滴加5倍量體積的乙醇，析出白色固體，滴完后于室溫繼續(xù)攪拌2小時，過濾，烘干得純品3.7克，經HPLC測定純度為98.8％。
雖然已通過上述具體實施方式和實施例詳細說明了本發(fā)明的多個方面和不同實施方案，但本領域技術人員基于上述教導，將很容易預見到本發(fā)明所述方法、反應條件可具有適當的變化和調整，以適應具體的需要和實際情況，并且這些變化和調整均認為在本發(fā)明的范圍內，即權利要求所限定的范圍內。