本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種稠和雜環(huán)類(lèi)衍生物合成及其應(yīng)用。更具體地，本發(fā)明涉及稠和雜環(huán)類(lèi)衍生物、包含該稠和雜環(huán)類(lèi)衍生物的藥物組合物以及該組合物和該稠和雜環(huán)類(lèi)衍生物在制備預(yù)防或治療神經(jīng)精神類(lèi)疾病的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

精神分裂癥是以認(rèn)知力和情感深度分裂為特征的一種疾病,表現(xiàn)為最基本的人類(lèi)行為受到影響,例如語(yǔ)言、思想、知覺(jué)和自我感知等。該疾病的癥狀所包含的范圍較廣,最常見(jiàn)的為精神方面的障礙,比如產(chǎn)生幻覺(jué)、妄想癥和錯(cuò)覺(jué)等。

精神分裂癥是最嚴(yán)重的心理疾病，全球范圍內(nèi)約有1％的人患精神分裂癥，而在所有接受治療的患者中只有5％最終能夠得以完全康復(fù)。此外，由于精神分裂癥通常會(huì)引發(fā)合并癥，例如焦慮障礙、抑郁或精神性藥物濫用等,據(jù)Datamonitor的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，超過(guò)1/3的精神分裂癥患者要遭受至少一項(xiàng)或多項(xiàng)并發(fā)的精神病或認(rèn)知障礙等疾病的困擾。

傳統(tǒng)上習(xí)慣把通過(guò)阻斷多巴胺D2受體發(fā)揮藥理作用的抗精神病藥物稱(chēng)為第一代抗精神病藥物，即“典型”抗精神病藥物(如氟哌啶醇)，它們治療精神分裂癥陽(yáng)性癥狀有突破性，但未能治療陰性癥狀和認(rèn)知障礙。典型抗精神病藥物一般有嚴(yán)重的EPS副作用，并且對(duì)三分之一的精神分裂癥病人無(wú)效。

20世紀(jì)60年代以后，又陸續(xù)開(kāi)發(fā)了一系列新一代抗精神病藥，包括齊拉西酮(Ziprasidone，)、利培酮(Risperidone)等，被稱(chēng)為第二代抗精神病藥物，即新型抗精神病藥，雖然它們各自的藥理作用不完全一致，但卻具有共同的藥理特征，即對(duì)5-羥色胺(5-HT)受體(5-HT1A、2A、2c)和去甲腎上腺素(NA)受體(α1、α2)的親和力遠(yuǎn)比對(duì)D2受體的要高，導(dǎo)致D2/5-HT2A的比值較低。其臨床效果與第一代抗精神病藥物相比有更多優(yōu)勢(shì)，不但對(duì)陽(yáng)性癥狀與傳統(tǒng)抗精神病藥同樣有效，而且對(duì)陰性癥狀、認(rèn)知缺陷癥狀有效，作用譜更廣，但是這些藥物有QT間隙延長(zhǎng)，高泌乳素血癥和體重增加等不良反應(yīng)。因此尋找能對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性、陰性癥狀和認(rèn)知障礙有效，而且副作用小的藥物是現(xiàn)在研究的熱點(diǎn)。

阿立哌唑是一種苯丁哌唑嗪類(lèi)化合物，2002年11月已獲FDA批準(zhǔn)上市。該藥具有獨(dú)特的作用機(jī)制，與多巴胺D2、D3、5-HT1A和5-HT2A受體有很高的親和力，與D4、5-HT2c、5-HT7、α1、H1受體及5-HT重吸收位點(diǎn)具有中度親和力。阿立哌唑是通過(guò)對(duì)D2和5-HT1A受體的部分 激動(dòng)作用及對(duì)5-HT2A受體的拮抗作用來(lái)產(chǎn)生抗精神分裂癥，具有穩(wěn)定多巴胺系統(tǒng)活性的作用。臨床試驗(yàn)研究表明，阿立哌唑?qū)穹至寻Y陽(yáng)性和陰性癥狀都有效，長(zhǎng)期應(yīng)用還能降低精神分裂癥的復(fù)發(fā)率，改善情緒和認(rèn)知功能障礙。其EPS不良反應(yīng)及升高血清催乳素水平的作用比傳統(tǒng)的抗精神病藥物或前述的非典型抗精神病藥都小。

5-羥色胺系統(tǒng)在調(diào)節(jié)的前額葉皮層(PFC)的功能中起著重要作用，包括情緒控制，認(rèn)知行為和工作記憶。PFC的錐體神經(jīng)元和GABA中間神經(jīng)元包含了幾個(gè)具有特別高密度羥色胺受體亞型5-HT1A和5-HT2A。最近得到證明PFC和NMDA受體通道是5-HT1AR的目標(biāo)，這兩個(gè)受體調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性神經(jīng)元，從而影響認(rèn)知功能。實(shí)際上，各種臨床前數(shù)據(jù)表明5-HT1AR可能是抗精神病藥發(fā)展藥物的新目標(biāo)。非典型抗精神藥物(如olanzapine,aripiprazole等)對(duì)5-HT1AR的高親和力及其低的EPS副作用均說(shuō)明5-羥色胺系統(tǒng)在調(diào)節(jié)的前額葉皮層(PFC)的功能中起著重要作用，包括情緒控制、認(rèn)知行為和工作記憶。PFC的錐體神經(jīng)元和GABA中間神經(jīng)元包含了幾個(gè)具有特別高密度5-羥色胺受體亞型5-HT1A和5-HT2A。最近研究表明5-HT1A激動(dòng)劑與非典型抗精神病藥物治療相關(guān)，能改善陰性癥狀和認(rèn)知障礙。在應(yīng)用非典型抗精神病藥物氯氮平治療精神分裂癥中，人們發(fā)現(xiàn)5-HT2A在其中起著很重要的作用，涉及到感知、情緒調(diào)節(jié)以及運(yùn)動(dòng)控制的各個(gè)方面。阻斷5-HT2A受體可使多巴胺的釋放正?；?，而起到抗精神病作用。另外，5-HT2C受體與體重增加密切相關(guān)。

D3受體在腦內(nèi)的分布情況主要選擇性分布于邊緣系統(tǒng)，腦內(nèi)有兩條主要DA神經(jīng)通路，一條是黑質(zhì)紋狀體通路調(diào)控運(yùn)動(dòng)功能，另一條是中腦腹側(cè)被蓋區(qū)伏隔核前額葉皮層DA通路與學(xué)習(xí)認(rèn)知和情感活動(dòng)密切相關(guān)，其功能異常將導(dǎo)致精神分裂癥，該DA通路也是腦內(nèi)獎(jiǎng)賞效應(yīng)(reward efects)的主要通路，D3R在兩條DA神經(jīng)通路中都有分布，并和其他DA受體亞型間存在著復(fù)雜相互作用，可能作為抗精神病藥物治療的一個(gè)目標(biāo)，選擇性D3受體的拮抗作用能減少精神分裂癥的消極和認(rèn)知癥狀，此外能阻止錐體外系副作用，包括遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，帕金森病。因此，尋找一個(gè)多受體結(jié)合副作用小的抗精神分裂癥藥物對(duì)臨床治療具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
：

本發(fā)明旨在至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問(wèn)題之一。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出一種能夠用于治療精神分裂癥的新化合物。

一方面，本發(fā)明提供一種化合物，其為式I所示化合物或者式I所示化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，

其中，

Z為取代或未取代的-(CH2)m-，m為2～5的整數(shù)，所述取代基為羥基、羰基或甲基，或者碳鏈上含有雙鍵；

Y為O或S；

Q為N或CH；

n＝1,2,3；

R1、R2、R3或R4分別獨(dú)立地為氫、鹵素、取代或未取代的C1-5烷基，所述取代基為鹵素、氨基或羥基；

R為取代或未取代苯基、式II化合物、式III化合物、式IV化合物，所述取代基為鹵素、氰基、C1-5烷基或羥基；

其中，式II中，X為O或S；R5為H，鹵素。

上述式I所示的化合物中，進(jìn)一步，所述Z為取代或未取代的-(CH2)m-，m為2～5的整數(shù)，所述取代基為羥基、羰基和甲基中的一種或幾種；所述鹵素為氟、氯、溴、碘。

上述式I所述的化合物中，進(jìn)一步的，R為式II化合物，X為O，R5選自氟、氯、溴和碘，X為S,R5為氫；R為取代的苯基，所述的取代基選自甲氧基、甲基、乙基氟、氯、溴、碘、氰基中的一種或幾種。

上述式I所述的化合物中，進(jìn)一步的，所述R1、R2、R3或R4分別獨(dú)立地為氫、苯基、鹵代苯基、C1-5烷基、鹵代的C1-5烷基或C1-5羥烷基；進(jìn)一步，所述R1、R2、R3或R4分別獨(dú)立地為氫、氟、苯基、甲基、乙基、丙基、三氟甲基或羥甲基。

上述式I所述的化合物中，更進(jìn)一步的，所述Z為取代或未取代的-(CH2)m-，m為2～5的整數(shù)，所述取代基為羥基、羰基；

Y為O或S；

Q為N或CH；

n＝1,2,3；

R1、R2、R3或R4分別獨(dú)立地為氫、氟、苯基、甲基、乙基或丙基；

R為苯基、式III化合物、式IV化合物；

R為式II化合物，X為O，R5選自氟、氯，X為S,R5為氫；

R為取代的苯基，所述的取代基選自甲氧基、甲基、乙基氟、氯、溴、氰基中的一種或幾種。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述化合物為下列化合物的至少之一，或者所述下列化合物的至少之一的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥：

9-(2-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)乙?；?-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮；

9-(3-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丙?；?-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮；

9-(3-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)-1-羥基丙基)-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮；

9-(2-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丙基)-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮；

9-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丁?；?-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮；

9-(2-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)-1-羥基丁基)-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮；

9-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丁基)-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮；

9-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丁?；?-1-甲基-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮；

9-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)-1-羥基丁基)-1-甲基-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮；

9-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丁基)-1-甲基-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮；

9-(5-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)戊?；?-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮；

9-(5-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)-1-羥基戊基)-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮；

9-(5-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)戊基)-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮；

8-(2-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)乙?；?-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮；

8-(3-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丙?；?-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮；

8-(3-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)-1-羥基丙基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮；

8-(3-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丙基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮；

8-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丁酰基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮；

8-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)-1-羥基丁基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮；

8-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丁基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮；

8-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丁?；?-6-甲基-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮；

8-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)-1-羥基丁基)-6-甲基-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮；

8-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丁基)-6-甲基-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮；

8-(5-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)戊?；?-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮；

8-(5-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)-1-羥基戊基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮；

8-(5-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)戊基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮；

9-氟-8-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丁?；?-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮；

7-氟-8-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丁?；?-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮；

9-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙酰基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮；

9-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙?；?-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮；

9-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙?；?-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮；

9-(3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮；

9-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮；

9-(3-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮；

9-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮；

9-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羥基丙基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮；

9-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮；

9-(3-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丙?；?-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮；

9-(4-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丁?；?-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮；

9-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁?；?-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮；

9-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮；

9-(4-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丁?；?-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮；

9-(4-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮；

8-(3-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丙?；?-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮；

3-氟-4-(4-(3-氧代-3-(4-氧代-2,4,5,6-四氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-8-基)丙基)哌嗪-1-基)苯甲腈；

8-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙?；?-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮；

8-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮；

8-(3-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丙?；?-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮；

8-(3-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮；

8-(4-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮；

8-(4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮；

8-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁?；?-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮；

8-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮；

8-(4-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丁基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮；

8-(4-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丁酰基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮；

8-(4-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮。

另一方面，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其中含有上述任一項(xiàng)所述的化合物，任選地進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑、溶媒或它們的組合。

另一方面，本發(fā)明所述的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療精神類(lèi)疾病，任選地所述精神類(lèi)疾病為精神分裂癥。

定義和一般術(shù)語(yǔ)

除非另外說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表CAS版，和《化學(xué)和物理手冊(cè)》(第75版，1994)一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動(dòng)物。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，“患者”是指人。

術(shù)語(yǔ)“任選”或“任選地”是指隨后描述的事件或情形可以但不一定出現(xiàn)，并且該描述包括其中所述事件或情形出現(xiàn)的情況以及其中它不出現(xiàn)的情況。例如，“任選的鍵”是指該鍵可以存在或可以不存在，并且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。

術(shù)語(yǔ)“包含”為開(kāi)放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。

術(shù)語(yǔ)“不飽和”或“不飽和的”表示部分含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度。

像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實(shí)施例里面特殊的例子，子類(lèi)，和本發(fā)明所包含的一類(lèi)化合物。應(yīng)了解“任選取代的”這個(gè)術(shù)語(yǔ)與“取代或未取代的”這個(gè)術(shù)語(yǔ)可以交換使用。一般而言，術(shù)語(yǔ)“取代的”表示所給結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個(gè)任選的取代基團(tuán)可以在基團(tuán)各個(gè)可取代的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不只一個(gè)位置能被選自具體基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個(gè)位置取代。

另外，需要說(shuō)明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式“…分別獨(dú)立地為”應(yīng)做廣義理解，其既可以是指在不同基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響，也可以表示在相同的基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響。

在本說(shuō)明書(shū)的各部分，本發(fā)明公開(kāi)化合物的取代基按照基團(tuán)種類(lèi)或范圍公開(kāi)。特別指出， 本發(fā)明包括這些基團(tuán)種類(lèi)和范圍的各個(gè)成員的每一個(gè)獨(dú)立的次級(jí)組合。例如，術(shù)語(yǔ)“C1-5烷基”特別指獨(dú)立公開(kāi)的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基和C5烷基。烷基基團(tuán)的實(shí)例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。

術(shù)語(yǔ)“羰基”，無(wú)論是單獨(dú)使用還是和其他術(shù)語(yǔ)連用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。

術(shù)語(yǔ)“H”表示單個(gè)氫原子。這樣的原子團(tuán)可以與其他基團(tuán)連接，譬如與氧原子相連，形成羥基基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

術(shù)語(yǔ)“烷氧基”表示烷基基團(tuán)通過(guò)氧原子與分子其余部分相連，其中烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。除非另外詳細(xì)說(shuō)明，所述烷氧基基團(tuán)含有1-12個(gè)碳原子。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，烷氧基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，烷氧基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子；根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，烷氧基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。所述烷氧基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明描述的取代基所取代。

烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)”包括碳環(huán)，雜環(huán)，芳環(huán)，雜芳環(huán)，等等，其中所述碳環(huán)，雜環(huán)，芳環(huán)，雜芳環(huán)基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示含有3-12個(gè)碳原子的，單價(jià)或多價(jià)的飽和單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)體系。雙環(huán)或三環(huán)體系可以包括稠環(huán)、橋環(huán)和螺環(huán)。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，環(huán)烷基包含3-10個(gè)碳原子；根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，環(huán)烷基包含3-8個(gè)碳原子；根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，環(huán)烷基包含3-6個(gè)碳原子。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，等等。所 述環(huán)烷基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。

術(shù)語(yǔ)“芳基”表示含有6-14個(gè)環(huán)原子，或6-12個(gè)環(huán)原子，或6-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中至少有一個(gè)環(huán)是芳香族的。芳基基團(tuán)通常，但不必須地通過(guò)芳基基團(tuán)的芳香性環(huán)與母體分子連接。芳基基團(tuán)的實(shí)例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”，代表一個(gè)化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。關(guān)于前體藥物的詳細(xì)討論可以參考以下文獻(xiàn)：Higuchi et al.,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series；Roche et al.,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987；Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Reviews Drug Discovery,2008,7,255-270,and Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345,每篇文獻(xiàn)通過(guò)引用包含于此。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“代謝產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過(guò)代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個(gè)化合物的代謝產(chǎn)物可以通過(guò)所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來(lái)進(jìn)行鑒定，其活性可以通過(guò)如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗(yàn)的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過(guò)給藥化合物經(jīng)過(guò)氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動(dòng)物充分接觸一段時(shí)間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。

本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：S.M.Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences,66：1-19,1977所記載的。藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無(wú)機(jī)酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來(lái)酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過(guò)書(shū)籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來(lái)得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋(píng)果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過(guò)硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過(guò)適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過(guò)季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無(wú)毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽(yáng)離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本發(fā)明的有益技術(shù)效果：

本發(fā)明提供的化合物對(duì)D2、D3、5HT1A和5HT2A較強(qiáng)的親和力，具有潛在的改善精神分裂癥陽(yáng)性癥狀，并對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知障礙有潛在的改善作用。而對(duì)5HT2C、H1和α1的親和力低，進(jìn)而具有對(duì)體重增加小的優(yōu)點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，本發(fā)明的化合物具有小的錐體外系副作用。

一般合成方案

本發(fā)明的化合物的通用合成方法是先合成一個(gè)三環(huán)稠和母體，然后使之與一個(gè)直鏈的氯代酰氯反應(yīng)后，再與氮端反應(yīng)而制得。例如：

具體實(shí)施方式

下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施例。下面描述的實(shí)施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。

A、合成方面的實(shí)施例

實(shí)施例1、9-(2-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)乙?；?-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮

反應(yīng)式1

1)取1，2，3，四氫喹啉5.0g，加入50ml丙酮，然后慢慢加入3-氯丙酰氯5.1g,攪拌至回流，4小時(shí)后反應(yīng)完畢。冷至室溫，濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯溶解后，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，得油狀物8.0g,收率96.4％。

2)取第一步產(chǎn)物8g，加入無(wú)水三氯化鋁7.2g，攪拌加熱反應(yīng)3小時(shí)，冷至室溫后，加入冰水淬滅體系，過(guò)濾，用乙酸乙酯萃取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，得固體6.05g,收率90.3％。

3)取第二步產(chǎn)物5.0g，加入2.30mL2-氯乙酰氯和25mL1,2-二氯乙烷，冰水浴降溫至0℃左右，分批次加入7.2g無(wú)水三氯化鋁,內(nèi)溫控制0℃左右，加完后保溫半小時(shí)，撤去冰水浴，室溫反應(yīng)2小時(shí)。在無(wú)水加入冰水淬滅體系，過(guò)濾，用乙酸乙酯萃取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，柱層析(PE：EA＝6:1)得固體6.75g,收率80.0％。

4)取第三步產(chǎn)物0.66g，加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽0.52g，無(wú)水碳酸鉀1g，碘化鉀0.2g和乙腈25ml，加熱回流反應(yīng)12小時(shí)，冷至室溫，蒸干溶劑，加入適量二氯甲烷，水洗，分去水層，有機(jī)層加無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑，得淺黃色油狀物，柱層析得白色固體0.65g。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.77(s,1H),7.72(dd,J＝8.7,5.1Hz,1H),7.25–7.22(m,1H),7.05(ddd,J＝9.0,7.9,2.0Hz,1H),5.31(s,2H),4.14(t,J＝8.5Hz,3H),3.84(s,2H),3.24(t,J＝8.5Hz,2H),3.16(d,J＝11.5Hz,2H),3.04(t,J＝7.8Hz,2H),2.73(t,J＝7.8Hz,2H),2.45–2.38(m,2H),2.24–2.15(m,2H),2.09(d,J＝12.6Hz,2H).MS(ESI)m/z448.6([M+H]+

實(shí)施例2、9-(3-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丙?；?-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮

用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.72(s,1H),7.21–7.11(m,2H),7.03–6.86(m,1H),3.93(dt,J＝12.9,6.4Hz,4H),3.42(t,J＝6.8Hz,2H),3.20(t,J＝7.3Hz,2H),3.11(s,4H),3.05–2.89(m,2H),2.87(d,J＝6.2Hz,2H),2.79–2.65(m,2H),2.05–1.92(m,3H).MS(ESI)m/z462.5([M+H]+)

實(shí)施例3、9-(3-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)-1-羥基丙基)-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮

反應(yīng)式2

取實(shí)施例2中目標(biāo)化合物0.5g,用20mL無(wú)水甲醇溶解后，冰水浴降溫至零度，加入0.08g硼氫化鈉，繼續(xù)攪拌1h,加入10mL水淬滅反應(yīng)。蒸干溶劑，加入適量二氯甲烷，水洗，分去水層，有機(jī)層加無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑，得淺黃色油狀物，柱層析得白色固體0.40g。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.71(dt,J＝11.6,5.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.66(s,1H),7.26(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.12–7.02(m,1H),3.94–3.88(m,2H),3.20(t,J＝7.3Hz,2H),3.10(dd,J＝15.3,7.3Hz,3H),3.00–2.95(m,2H),2.92(t,J＝7.3Hz,2H),2.87(t,J＝6.2Hz,2H),2.73–2.69(m,2H),2.30(t,J＝12.5Hz,2H),2.14–2.05(m,4H),1.99(dt,J＝12.1,6.1Hz,2H),1.86-1.80(m,2H).

MS(ESI)m/z464.7([M+H]+)

實(shí)施例4、9-(2-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丙基)-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮

反應(yīng)式3

取實(shí)施例2中目標(biāo)化合物0.5g,用20mL三氟乙酸溶解后，緩慢加入0.10g三乙基硅玩，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸干溶劑，加入適量二氯甲烷，飽和NaHCO3溶液洗滌，分去水層，有機(jī)層加無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑，得淺黃色油狀物，柱層析得無(wú)色透明油狀物0.35g。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.71(dt,J＝11.6,5.8Hz,1H),7.68(s,1H),7.66(s,1H),7.26(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.12–7.02(m,1H),3.94–3.88(m,2H),3.20(t,J＝7.3Hz,2H),3.10(dd,J＝15.3,7.3Hz,3H),3.00–2.95(m,2H),2.92(t,J＝7.3Hz,2H),2.87(t,J＝6.2Hz,2H),2.73–2.69(m,2H),2.30(t,J＝12.5Hz,2H),2.14–2.05(m,4H),1.99(dt,J＝12.1,6.1Hz,2H),1.86-1.80(m,2H).

MS(ESI)m/z448.5([M+H]⁺)

實(shí)施例5、9-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丁?；?-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮

用4-氯丁酰氯代替2-氯乙酰氯，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.65(s,1H),7.29(s,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(tt,J＝12.4,6.2Hz,1H),3.95–3.87(m,2H),3.21(t,J＝6.2Hz,2H),3.49-3.40(m,3H),3.07-3.00(m,3H),3.00–2.92(m,3H),2.86(t,J＝6.1Hz,3H),2.72–2.65(m,3H),2.33-2.30(m,3H),1.98-195(m,3H).MS(ESI)m/z476.9([M+H]+)

實(shí)施例6、9-(2-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)-1-羥基丁基)-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮

用實(shí)施例5的目標(biāo)化合物代替實(shí)施例2的目標(biāo)化合物，按實(shí)施例3的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.75(dd,J＝8.7,5.1Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.10–7.03(m,3H),4.67–4.55(m,1H),3.95–3.82(m,2H),3.16(dd,J＝87.8,29.3Hz,2H),2.95–2.85(m,2H),2.83–2.78(m,2H),2.66(dd,J＝8.4,6.5Hz,2H),2.55(t,J＝5.1Hz,2H),2.36(s,1H),2.29–2.18(m,2H),2.18–2.09(m,2H),2.07–1.99(m,1H),1.98–1.91(m,2H),1.91–1.55(m,6H).MS(ESI)m/z478.8([M+H]+)

實(shí)施例7、9-(2-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)-1-丁基)-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮

用實(shí)施例5的目標(biāo)化合物代替實(shí)施例2的目標(biāo)化合物，按實(shí)施例4的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝8.5,5.1Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.07(td,J＝8.8,1.7Hz,1H),6.84(d,J＝1.9Hz,2H),3.91–3.85(m,2H),3.09(d,J＝9.2Hz,3H),2.90–2.84(m,2H),2.78(t,J＝6.2Hz,2H),2.68–2.64(m,2H),2.58(t,J＝7.4Hz,2H),2.46–2.41(m,2H),2.19–2.03(m,5H),1.95(dt,J＝12.1,6.2Hz,2H),1.66-1.60(m,19.0Hz,5H).MS(ESI)m/z462.7([M+H]+)

實(shí)施例8、9-(5-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)戊?；?-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮

用5-氯戊酰氯代替2-氯乙酰氯，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝8.7,5.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.63(s,1H),7.24(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.10–7.02(m,1H),3.99–3.84(m,2H),3.08(d,J＝10.0Hz,3H),3.01–2.93(m,4H),2.85(t,J＝6.2Hz,2H),2.72–2.66(m,2H),2.49–2.43(m,2H),2.14(dt,J＝21.2,8.7Hz,2H),2.10–2.03(m,4H),1.97(dt,J＝12.1,6.1Hz,2H),1.83–1.75(m,2H),1.71–1.59(m,2H).m/z490.9([M+H]+)

實(shí)施例9、9-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丁酰基)-1-甲基-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮

1)取1，2，3，四氫喹啉10.0g，加入9.76g乙酰乙酰乙酯，加入100mL甲苯回流過(guò)夜，冷卻后濃縮溶劑。用乙酸乙酯溶解后，1M鹽酸水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，得油狀物10.0g,收率61.2％。

2)取第一步產(chǎn)物10g，加入濃硫酸20mL，攪拌加熱100℃反應(yīng)6小時(shí)，冷至室溫后，加入冰水淬滅體系，析出固體。抽濾，干燥，得固體6.45g,收率69.3％。

3)取第二步產(chǎn)物6.0g，加入0.12g 10％Pd/C和50mL甲醇，室溫常壓下通入氫氣6小時(shí)反應(yīng)完全，過(guò)濾，濃縮溶劑，用乙酸乙酯萃取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，柱層析(PE：EA＝6:1)得固體5.45g,收率90.0％。

4)取第三步產(chǎn)物5.0g，加入2.80mL4-氯丁酰氯和25mL1,2-二氯乙烷，冰水浴降溫至0℃左右，分批次加入7.2g無(wú)水三氯化鋁,內(nèi)溫控制0℃左右，加完后保溫半小時(shí)，撤去冰水浴，室溫反應(yīng)2小時(shí)。在無(wú)水加入冰水淬滅體系，過(guò)濾，用乙酸乙酯萃取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，柱層析(PE：EA＝6:1)得固體6.07g,收率80.0％。

5)取第四步產(chǎn)物0.66g，加入6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并異噁唑鹽酸鹽0.52g，無(wú)水碳酸鉀1g，碘化鉀0.2g和乙腈25ml，加熱回流反應(yīng)12小時(shí)，冷至室溫，蒸干溶劑，加入適量二氯甲烷，水洗，分去水層，有機(jī)層加無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑，得淺黃色油狀物，柱層析得白色固體0.65g。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝8.7,5.1Hz,1H),7.68(s,2H),7.66(s,2H),7.26(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.07(td,J＝8.8,2.1Hz,1H),3.98–3.81(m,2H),3.24(t,J＝7.3Hz,2H),3.15(dd,J＝13.6,9.9Hz,3H),2.96(q,J＝7.5Hz,4H),2.87(t,J＝6.2Hz,2H),2.70(dd,J＝8.4,6.6Hz,2H),2.35(s,2H),2.20–2.11(m,4H),1.99(dt,J＝12.2,6.1Hz,2H).m/z490.7([M+H]+)

實(shí)施例10、9-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丁基)-1-甲基-1,2,6,7-四氫吡啶[3,2,1-ij]并喹啉-3(5H)-酮

用實(shí)施例9的目標(biāo)化合物代替實(shí)施例2的目標(biāo)化合物，按實(shí)施例4的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.08(td,J＝8.8,2.1Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,2H),3.89–3.87(m,2H),3.16(d,J＝10.8Hz,3H),2.89–2.84(m,2H),2.78(t,J＝6.2Hz,2H),2.67–2.63(m,2H),2.57(dd,J＝19.0,12.1Hz,5H),2.24–2.07(m,5H),1.94(dt,J＝12.1,6.1Hz,3H),1.65(s,5H).m/z476.6([M+H]+)

實(shí)施例11、8-(2-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)乙?；?-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮(2)

吲哚啉代替1，2，3，四氫喹啉，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J＝8.8,5.3Hz,2H),7.70(s,1H),7.26(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.07(td,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.32(s,2H),3.92–3.89(m,3H),3.17(dd,J＝21.6,7.7Hz,2H),2.98–2.95(m,2H),2.86(t,J＝6.1Hz,2H),2.73–2.68(m,2H),2.46(t,J＝11.0Hz,2H),2.25–2.19(m,2H),2.11(d,J＝12.0Hz,2H).MS(ESI)m/z434.6([M+H]+)

實(shí)施例12、8-(3-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丙酰基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮

用吲哚啉代替1,2,3,4-四氫喹啉，用3-氯丙酰氯代替2-氯乙酰氯，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.74–7.69(m,2H),7.26(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.07(td,J＝8.8,2.1Hz,1H),4.16(t,J＝8.5Hz,2H),3.26(t,J＝8.5Hz,2H),3.20(t,J＝7.4Hz,2H),3.13(d,J＝11.4Hz,3H),3.05(t,J＝7.8Hz,2H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),2.74(t,J＝7.8Hz,2H),2.29(dd,J＝14.0,11.4Hz,2H),2.18–2.04(m,4H).MS(ESI)m/z448.6([M+H]+)

實(shí)施例13、8-(3-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)羥丙基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮

用實(shí)施例12的目標(biāo)化合物代替實(shí)施例2的目標(biāo)化合物，按實(shí)施例3的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝8.7,5.1Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(dt,J＝8.7,3.0Hz,2H),4.96–4.81(m,1H),4.10(t,J＝8.4Hz,2H),3.34(s,1H),3.19(dd,J＝16.4,8.0Hz,4H),2.98(t,J＝7.8Hz,2H),2.85–2.73(m,1H),2.69(t,J＝7.7Hz,3H),2.39(s,1H),2.22–2.06(m,6H),1.97-1.93(m,1H),1.88-1.84(m,1H).MS(ESI)m/z450.9([M+H]+)

實(shí)施例14、8-(3-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丙基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮

用實(shí)施例12的目標(biāo)化合物代替實(shí)施例2的目標(biāo)化合物，按實(shí)施例4的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.72(s,1H),7.71–7.68(m,1H),7.26-(dt,J＝8.5,2.0 Hz,1H),7.06(td,J＝8.8,1.9Hz,2H),4.15(t,J＝8.5Hz,2H),3.25(t,J＝8.5Hz,2H),3.18(dt,J＝13.1,7.8Hz,3H),3.09(dt,J＝22.0,9.4Hz,4H),3.04(t,J＝7.8Hz,2H),2.91(t,J＝7.4Hz,2H),2.74(t,J＝7.8Hz,2H),2.30-2.26(m,2H),2.15–2.06(m,4H)MS(ESI)m/z434.7([M+H]+)

實(shí)施例15、8-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丁?；?-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮

用吲哚啉代替1,2,3,4-四氫喹啉，用4-氯丁酰氯代替2-氯乙酰氯，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝17.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(dt,J＝9.3,4.7Hz,1H),7.17(dt,J＝8.3,4.1Hz,1H),7.00(ddd,J＝8.6,6.4,1.8Hz,1H),4.08(t,J＝8.2Hz,2H),3.19(t,J＝8.0Hz,2H),3.05–2.90(m,7H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H),2.44(t,J＝6.5Hz,2H),2.12(t,J＝10.3Hz,2H),2.04–1.89(m,6H).m/z462.8([M+H]+)

實(shí)施例16、8-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)-1-羥基丁基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮

用實(shí)施例15的目標(biāo)化合物代替實(shí)施例2的目標(biāo)化合物，按實(shí)施例3的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.76-7.74(m,1H),7.2-7.24(m,1H),7.14(s,1H),7.08-7.04(m,,2H),4.66–4.63(m,1H),4.08(t,J＝8.4Hz,2H),3.18(t,J＝8.4Hz,4H),2.97(t,J＝7.7Hz,4H),2.68(t,J＝7.8Hz,2H),2.59(d,J＝5.0Hz,2H),2.29–2.18(m,2H),2.21–2.09(m,4H),2.03–1.91(m,2H),1.87–1.72(m,2H).MS(ESI)m/z464.7([M+H]+)

實(shí)施例17、8-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丁基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮

用實(shí)施例15的目標(biāo)化合物代替實(shí)施例2的目標(biāo)化合物，按實(shí)施例4的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝7.2Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.10(td,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.92(s,1H),6.83(s,1H),4.08(t,J＝8.4Hz,2H),3.42–3.23(m,3H),3.18(t,J＝8.4Hz,2H),2.96(t,J＝7.7Hz,2H),2.68(t,J＝7.7Hz,4H),2.62(t,J＝7.5Hz,4H),2.33(s,4H),1.76(s,2H),1.71–1.57(m,2H).MS(ESI)m/z448.5([M+H]+)

實(shí)施例18、8-(5-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)戊?；?-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮

用吲哚啉代替1,2,3,4-四氫喹啉，用5-氯戊酰氯代替2-氯乙酰氯，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝8.7,5.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.64(s,1H),7.16(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.02–6.96(m,1H),3.87–3.80(m,5H),3.16–3.07(m,3H),2.88(dd,J＝17.1,9.1Hz,3H),2.79(t,J＝5.2Hz,2H),2.62(dd,J＝13.5,6.3Hz,3H),2.44–2.37(m,2H),2.20–2.10(m,2H),2.04(d,J＝11.5Hz,2H),1.91(dd,J＝11.9,5.9Hz,3H).m/z476.9([M+H]+)

實(shí)施例19、8-(5-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)-1-羥基戊基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮

用實(shí)施例17的目標(biāo)化合物代替實(shí)施例2的目標(biāo)化合物，按實(shí)施例3的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.79–7.74(m,1H),7.26(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.12(s,1H),7.06(td,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.03(s,1H),4.66(dd,J＝7.9,5.4Hz,1H),4.11(t,J＝8.4Hz,3H),3.26–3.18(m,2H),3.16-3.06(m,2H),3.04–2.94(m,2H),2.70(t,J＝7.8Hz,2H),2.47-2.39(m,2H),2.28–1.97(m,6H),1.90–1.72(m,3H),1.57–1.49(m,3H),1.46-1.38(m,2H).MS(ESI)m/z478.6([M+H]+)

實(shí)施例20、8-(5-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)戊基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮。

用實(shí)施例17的目標(biāo)化合物代替實(shí)施例2的目標(biāo)化合物，按實(shí)施例4的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),7.26(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.15–7.00(m,1H),6.92(s,1H),6.83(s,1H),4.09(t,J＝8.4Hz,2H),3.29–3.09(m,5H),2.96(t,J＝7.8Hz,2H),2.69(t,J＝7.7Hz,2H),2.64–2.54(m,2H),2.49(s,2H),2.19(dd,J＝43.3,32.1Hz,6H),1.64(dt,J＝15.2,7.7Hz,4H),1.39(dt,J＝15.3,7.7Hz,2H).MS(ESI)m/z462.9([M+H]+)

實(shí)施例21、9-氟-8-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丁?；?-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮

用4-氟吲哚啉代替1,2,3,4-四氫喹啉，用4-氯丁酰氯代替2-氯乙酰氯，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.62(dt,J＝9.3,4.7Hz,1H),7.17(dt,J＝8.3,4.1Hz,1H),7.00(ddd,J＝8.6,6.4,1.8Hz,1H),4.08(t,J＝8.2Hz,2H),3.19(t,J＝8.0Hz,2H),3.05–2.90(m,7H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H),2.44(t,J＝6.5Hz,2H),2.12(t,J＝10.3Hz,2H),2.04–1.89(m,6H).m/z＝480.2([M+H]+)

實(shí)施例22、7-氟-8-(4-(4-(3-(6-氟苯并異惡唑)-1-哌啶基)丁酰基)-5,6-二氫-1H-吡咯[3,2,1-ij]并喹啉-4(2H)-酮

用6-氟吲哚啉代替1,2,3,4-四氫喹啉，用4-氯丁酰氯代替2-氯乙酰氯，按實(shí)施例1的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.62(dt,J＝9.3,4.7Hz,1H),7.17(dt,J＝8.3,4.1Hz,1H),7.00(ddd,J＝8.6,6.4,1.8Hz,1H),4.08(t,J＝8.2Hz,2H),3.19(t,J＝8.0Hz,2H),3.05–2.90(m,7H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H),2.44(t,J＝6.5Hz,2H),2.12(t,J＝10.3Hz,2H),2.04–1.89(m,6H).m/z＝480.2([M+H]+)

實(shí)施例23、9-(3-(4-苯基哌嗪-1-基)丙酰基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

反應(yīng)式1

1)取1，2，3，四氫喹啉5.0g，加入50ml丙酮，然后慢慢加入3-氯丙酰氯5.1g,攪拌至回流，4小時(shí)后反應(yīng)完畢。冷至室溫，濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯溶解后，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，得油狀物8.0g,收率96.4％。

2)取第一步產(chǎn)物8g，加入無(wú)水三氯化鋁7.2g，攪拌加熱反應(yīng)3小時(shí)，冷至室溫后，加入冰水淬滅體系，過(guò)濾，用乙酸乙酯萃取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，得固體6.05g,收率90.3％。

3)取第二步產(chǎn)物5.0g，加入2.50mL 3-氯丙酰氯和25mL1,2-二氯乙烷，冰水浴降溫至0℃左右，分批次加入7.2g無(wú)水三氯化鋁,內(nèi)溫控制0℃左右，加完后保溫半小時(shí)，撤去冰水浴，室溫反應(yīng)2小時(shí)。在無(wú)水加入冰水淬滅體系，過(guò)濾，用乙酸乙酯萃取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，抽濾，濃縮，柱層析(PE：EA＝6:1)得固體5.95g,收率80.0％。

4)取第三步產(chǎn)物0.83g，加入1-苯基哌嗪0..48g，無(wú)水碳酸鉀1g，碘化鉀0.2g和乙腈25ml，加熱回流反應(yīng)12小時(shí)，冷至室溫，蒸干溶劑，加入適量二氯甲烷，水洗，分去水層，有機(jī)層加無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑，得淺黃色油狀物，柱層析得無(wú)色油狀物0.96g。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.66(s,1H),7.33–7.26(m,2H),6.96(d,J＝7.9Hz,2H),6.88(t,J＝7.3Hz,1H),3.95–3.88(m,2H),3.26–3.22(m,4H),3.20(dd,J＝9.4,5.4Hz,2H),2.99–2.95(m,2H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),2.87(t,J＝6.2Hz,2H),2.76–2.64(m,6H),1.99(dt,J＝12.2,6.1Hz,2H).MS(ESI)m/z404.7([M+H]+)

實(shí)施例24、9-(3-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)丙?；?-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

用1-(吡啶-2-基)哌嗪代替1-苯基哌嗪，按實(shí)施例23的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝4.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.71(s,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),6.79(dd,J＝6.8,5.2Hz,1H),6.71(d,J＝8.5Hz,1H),4.26–3.99(m,4H),3.95–3.84(m,4H),3.57(t,J＝6.4Hz,2H),3.46-3.26(m,4H),3.05–2.94(m,2H),2.87(t,J＝6.0Hz,2H),2.75–2.65(m,2H), 2.03–1.93(m,2H).MS(ESI)m/z405.6([M+H]+)

實(shí)施例25、9-(3-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)丙?；?-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

用1-(嘧啶-2-基)哌嗪代替1-苯基哌嗪，按實(shí)施例23的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝4.7Hz,2H),7.66(s,1H),7.65(s,1H),6.51(t,J＝4.7Hz,1H),4.08–3.78(m,6H),3.23(t,J＝7.3Hz,2H),2.97-2.92(m,4H),2.86(t,J＝6.2Hz,2H),2.73–2.67(m,2H),2.66–2.62(m,4H),2.00-1.96(m,2H).MS(ESI)m/z406.4([M+H]+)

實(shí)施例26、9-(3-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替1-苯基哌嗪，按實(shí)施例23的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.66(s,1H),7.33–7.26(m,2H),6.96(d,J＝7.9Hz,2H),6.88(t,J＝7.3Hz,1H),3.95–3.88(m,2H),3.26–3.22(m,4H),3.20(dd,J＝9.4,5.4Hz,2H),2.99–2.95(m,2H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),2.87(t,J＝6.2Hz,2H),2.76–2.64(m,6H),1.99(dt,J＝12.2,6.1Hz,2H).

MS(ESI)m/z434.5([M+H]+)

實(shí)施例27、9-(3-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

用1-(4-氯苯基)哌嗪代替1-苯基哌嗪，按實(shí)施例23的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.65(s,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,2H),6.91–6.81(d,J＝9.0Hz,2H),3.95–3.85(m,2H),3.19(dd,J＝8.9,4.2Hz,6H),2.98–2.94(m,2H),2.92(t,J＝7.4Hz,2H),2.86(t,J＝6.2Hz,2H),2.75–2.66(m,6H),1.98(m,2H).MS(ESI)m/z438.9[M+H]+)

實(shí)施例28、9-(3-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丙酰基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

用1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽代替1-苯基哌嗪，按實(shí)施例23的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.67(s,1H),7.10(t,J＝7.7Hz,1H),6.97–6.91(m,2H),3.95–3.89(m,2H),3.23(t,J＝7.4Hz,2H),3.02–2.91(m,8H),2.87(t,J＝6.2Hz,2H),2.80–2.67(m,5H),2.29(s,3H),2.24(s,3H),1.99(dt,J＝12.1,6.1Hz,3H).MS(ESI)m/z432.4([M+H]+)

實(shí)施例29、9-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙?；?-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

用1-(2,3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽代替1-苯基哌嗪，按實(shí)施例23的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.65(s,1H),7.21–7.10(m,2H),6.98(dd,J＝7.3,2.3Hz,1H),4.01–3.83(m,2H),3.20(t,J＝7.4Hz,2H),3.11(s,4H),2.96(dt,J＝10.5,7.2Hz,4H),2.87(t,J＝6.2Hz,2H),2.79–2.66(m,6H),1.99(dt,J＝12.2,6.1Hz,2H).MS(ESI)m/z472.6([M+H]+)

實(shí)施例30、9-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)-1-羥基丙基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

反應(yīng)式2

取實(shí)施例2中目標(biāo)化合物0.5g,用20mL無(wú)水甲醇溶解后，冰水浴降溫至零度，加入0.08g硼氫化鈉，繼續(xù)攪拌1h,加入10mL水淬滅反應(yīng)。蒸干溶劑，加入適量二氯甲烷，水洗，分去水層，有機(jī)層加無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑，得淺黃色油狀物，柱層析得白色固體0.40g。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),7.21–7.15(m,1H),7.04(s,2H),6.97(dd,J＝7.4,2.1Hz,1H),4.89(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),3.88(td,J＝5.0,2.0Hz,3H),3.14(s,4H),2.96–2.55(m,12H),1.98–1.79(m,4H).MS(ESI)m/z474.6([M+H]+)

實(shí)施例31、9-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

反應(yīng)式3

取實(shí)施例24中目標(biāo)化合物0.5g,用20mL三氟乙酸溶解后，緩慢加入0.10g三乙基硅玩，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。蒸干溶劑，加入適量二氯甲烷，飽和NaHCO3溶液洗滌，分去水層，有機(jī)層加無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸干溶劑，得淺黃色油狀物，柱層析得無(wú)色透明油狀物0.35g。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.63(s,1H),7.18–7.11(m,2H),6.98–6.93(m,1H),3.93–3.87(m,2H),3.26–3.17(m,2H),3.10(s,2H),2.99–2.91(m,4H),2.83(dd,J＝16.6,10.0Hz,4H),2.76(dd,J＝13.5,7.0Hz,4H),2.67(dd,J＝15.4,8.1Hz,2H),1.99–1.86(m,4H).MS(ESI)m/z458.8([M+H]+)

實(shí)施例32、9-(3-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丙酰基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

用1-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪代替1-苯基哌嗪，按實(shí)施例23的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.66(d,J＝9.5Hz,2H),7.49–7.45(m,1H),7.38–7.32(m,1H),3.93–3.87(m,2H),3.63–3.53(m,4H),3.21(t,J＝7.4Hz,2H),2.95(q,J＝7.1Hz,4H),2.85(t,J＝6.2Hz,2H),2.79–2.75(m,4H),2.72–2.65(m,2H),1.97 (dt,J＝12.2,6.1Hz,2H).MS(ESI)m/z461.5([M+H]+)

實(shí)施例33、9-(4-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丁?；?-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

用4-氯丁酰氯代替3-氯丙酰氯，用1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽代替1-苯基哌嗪，按實(shí)施例23的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.67(s,1H),7.09(t,J＝7.7Hz,1H),6.92(d,J＝7.7Hz,2H),3.95–3.88(m,2H),3.01(t,J＝7.2Hz,2H),2.98–2.95(m,2H),2.91(s,2H),2.87(t,J＝6.2Hz,2H),2.69(dd,J＝17.7,10.5Hz,4H),2.53(t,J＝7.2Hz,2H),2.28(s,3H),2.23(s,3H),2.06–1.95(m,6H).MS(ESI)m/z446.7([M+H]+)

實(shí)施例34、9-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁?；?-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

用1-(2,3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽代替1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽，按實(shí)施例32的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.65(s,1H),7.20–7.13(m,2H),6.95(dd,J＝7.1,2.4Hz,1H),3.95–3.88(m,2H),3.03(d,J＝27.0Hz,4H),3.00(t,J＝7.2Hz,2H),2.98–2.94(m,2H),2.86(t,J＝6.2Hz,2H),2.69(dd,J＝15.4,8.2Hz,6H),2.52(t,J＝7.2Hz,2H),2.07–1.89(m,4H).MS(ESI)m/z486.5([M+H]+)

實(shí)施例35、9-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

用實(shí)例34的目標(biāo)化合物代替實(shí)例29的目標(biāo)化合物，按實(shí)施例30的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.21–7.12(m,2H),7.02–6.95(m,1H),6.84(d,J＝2.3Hz,2H),3.93–3.83(m,2H),3.18-3.07(m,4H),2.92–2.85(m,2H),2.78(t,J＝6.2Hz,2H),2.66(dd,J＝8.4,6.5Hz,6H),2.58(t,J＝7.4Hz,2H),2.50–2.45(m,2H),1.97-1.93(m,2H),1.69–1.56(m,4H).MS(ESI)m/z472.4([M+H]+)

實(shí)施例36、9-(4-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丁?；?-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

用1-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪鹽酸鹽代替1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽，按實(shí)施例32的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(s,1H),7.66(s,1H),7.51–7.46(m,1H),7.41–7.34(m,1H),3.95–3.87(m,2H),3.56(d,J＝4.0Hz,4H),3.02(t,J＝7.1Hz,2H),2.98–2.94(m,2H),2.86(t,J＝6.2Hz,2H),2.75–2.68(m,6H),2.55(t,J＝7.1Hz,2H),2.08–1.95(m,4H).MS(ESI)m/z475.4([M+H]+)

實(shí)施例37、9-(4-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)-1,2,6,7-四氫吡啶并[3,2,1-ij]喹啉-3(5H)-酮

用實(shí)例35的目標(biāo)化合物代替實(shí)例29的目標(biāo)化合物，按實(shí)施例30的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.53–7.45(m,1H), 7.41–7.34(m,1H),6.85(d,J＝2.6Hz,2H),3.94–3.82(m,2H),3.69–3.54(m,4H),2.91–2.83(m,2H),2.79(t,J＝6.2Hz,2H),2.73–2.68(m,4H),2.66(dd,J＝8.4,6.5Hz,2H),2.59(t,J＝7.5Hz,2H),2.51–2.46(m,2H),1.95(dt,J＝12.2,6.1Hz,2H),1.71–1.57(m,4H).MS(ESI)m/z461.5([M+H]+)

實(shí)施例38、8-(3-(4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丙?；?-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮

用吲哚啉代替1，2，3，四氫喹啉，1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪代替1-苯基哌嗪按實(shí)施例23的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.09(t,J＝7.7Hz,1H),6.93(dd,J＝10.1,8.1Hz,2H),4.15(t,J＝8.5Hz,2H),3.25(t,J＝8.5Hz,2H),3.21(t,J＝7.4Hz,2H),3.05(t,J＝7.8Hz,2H),3.00–2.90(m,6H),2.74(t,J＝7.8Hz,4H),2.28(s,3H),2.24(s,3H).m/z418.8([M+H]+)

實(shí)施例39、3-氟-4-(4-(3-氧代-3-(4-氧代-2,4,5,6-四氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-8-基)丙基)哌嗪-1-基)苯甲腈

用3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲腈代替1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪按實(shí)施例38的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.75(s,1H),7.71(s,1H),7.39-7.35(m,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.32–7.25(m,1H),6.93(t,J＝8.5Hz,1H),4.15(t,J＝8.4Hz,2H),3.25(dd,J＝9.3,5.5Hz,6H),3.17(t,J＝7.3Hz,2H),3.04(t,J＝7.8Hz,2H),2.92(t,J＝7.3Hz,2H),2.74(t,J＝7.8Hz,2H),2.72–2.70(m,4H).MS(ESI)m/z433.6([M+H]+)

實(shí)施例40、8-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙?；?-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮

用1-(2,3-氯苯基)哌嗪代替1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪按實(shí)施例38的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.71(s,1H),7.21–7.14(m,2H),7.02–6.95(m,1H),4.15(t,J＝8.5Hz,2H),3.27–3.20(m,4H),3.12(s,2H),3.04(t,J＝7.8Hz,2H),2.99(t,J＝7.3Hz,2H),2.77(d,J＝21.4Hz,4H),2.74(t,J＝7.8Hz,4H).MS(ESI)m/z458.4([M+H]+)

實(shí)施例41、8-(3-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丙基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮

用實(shí)施例40的目標(biāo)化合物代替實(shí)施例8的目標(biāo)化合物，按實(shí)施例31的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.71(s,1H),7.21–7.14(m,2H),7.02–6.95(m,1H),4.15(t,J＝8.5Hz,2H),3.27–3.20(m,4H),3.12(s,4H),3.04(t,J＝7.8Hz,2H),2.99(t,J＝7.3Hz,2H),2.77(d,J＝21.4Hz,4H),2.74(t,J＝7.8Hz,4H).MS(ESI)m/z444.6([M+H]+)

實(shí)施例42、8-(3-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丙酰基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮

用1-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪代替1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪按實(shí)施例38的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(s,1H),7.72(s, 1H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),4.15(t,J＝8.5Hz,2H),3.63–3.55(m,4H),3.25(t,J＝8.5Hz,2H),3.21(t,J＝7.4Hz,2H),3.04(t,J＝7.8Hz,2H),2.95(t,J＝7.4Hz,2H),2.79–2.76(m,4H),2.74(t,J＝7.8Hz,2H).MS(ESI)m/z447.5([M+H]+)

實(shí)施例43、8-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁?；?-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮

用4-氯丁酰氯代替3-氯丙酰氯，1-(2,3-二氯苯基)哌嗪代替1-苯基哌嗪按實(shí)施例23的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.71(d,J＝12.1Hz,1H),7.22–7.12(m,2H),7.01–6.91(m,1H),4.51(t,J＝8.5Hz,2H),4.15(t,J＝8.5Hz,2H),3.78(t,J＝8.5Hz,2H),3.25(t,J＝8.5Hz,2H),3.13–3.06(m,4H),3.03(m,4H),2.75(t,J＝8.5Hz,4H),2.10–1.95(m,2H).MS(ESI)m/z472.8([M+H]+)

實(shí)施例44、8-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮

用實(shí)例43的目標(biāo)化合物代替實(shí)例29的目標(biāo)化合物，按實(shí)施例30的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.26(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.92(s,1H),6.83(s,1H),4.09(t,J＝8.4Hz,2H),3.48(d,J＝36.7Hz,4H),3.27(s,2H),3.18(t,J＝8.4Hz,4H),2.97(dd,J＝15.4,7.7Hz,4H),2.69(t,J＝7.8Hz,2H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H),2.00–1.93(m,2H),1.74–1.65(m,2H).MS(ESI)m/z458.8([M+H]+)

實(shí)施例45、8-(4-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丁?；?-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮

用4-氯丁酰氯代替3-氯丙酰氯，1-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪代替1-苯基哌嗪按實(shí)施例23的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.75(s,1H),7.71(s,1H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),4.14(td,J＝8.5,3.8Hz,2H),3.89(d,J＝12.5Hz,2H),3.75(dd,J＝10.8,4.8Hz,2H),3.47(t,J＝6.1Hz,2H),3.23(dt,J＝23.0,11.6Hz,2H),3.13(t,J＝7.0Hz,2H),3.03(dd,J＝14.7,7.5Hz,4H),2.73(td,J＝7.8,3.5Hz,2H),2.23(dt,J＝13.2,6.7Hz,2H),2.06–1.98(m,2H).MS(ESI)m/z461.9([M+H]+)

實(shí)施例46、8-(4-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌嗪-1-基)丁基)-5,6-二氫-1H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4(2H)-酮

用實(shí)例45的目標(biāo)化合物代替實(shí)例29的目標(biāo)化合物，按實(shí)施例30的方法制備目標(biāo)化合物。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.94(t,J＝14.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.53–7.45(m,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.84(s,1H),4.09(t,J＝8.4Hz,2H),3.61(s,4H),3.18(t,J＝8.4Hz,2H),2.96(t,J＝7.7Hz,2H),2.70(dd,J＝14.1,6.3Hz,6H),2.62(t,J＝7.3Hz,2H),2.54–2.43(m,2H),1.65(ddd,J＝20.7,10.8,6.3Hz,4H).MS(ESI)m/z447.6([M+H]+)

表1 實(shí)施例制備的優(yōu)選化合物編號(hào)及其結(jié)構(gòu)式

藥理實(shí)施例

在后面的實(shí)施例中，采用的勻漿液包括A勻漿液、B勻漿液和C勻漿液三種勻漿液，配置方法分別如下：

A勻漿液含有終濃度為0.01M的Tris-HCl緩沖液和終濃度為0.32M的蔗糖溶液，pH值為7.4。

B勻漿液為0.01M的Tris-HCl緩沖液，pH值為7.4。

C勻漿液為50mM Tris緩沖液，pH值為7.4。

實(shí)施例47

5HT1A膜的制備

大鼠斷頭，冰上操作，迅速取腦紋狀體，將2個(gè)紋狀體合到一根離心試管中，加入3ml緩沖液(0.05M的Tris-HCl緩沖液，含0.1％的抗壞血酸、10um優(yōu)降寧和4mM CaCl2)于4檔3-4s勻漿，勻漿4次，然后加入5ml緩沖液(0.05M的Tris-HCl緩沖液，含0.1％的抗壞血酸、10um優(yōu)降寧和4mM CaCl2)，于37℃孵化10min，孵化完后試管用天平調(diào)整重量，在12000r，4℃離心20min，棄上清液，加入3ml B液，用旋渦混合器混勻，再加入5ml C液，離心，重復(fù)三次離心，離心完畢，棄上清液，將沉淀于-80℃儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?/p>

受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)材料：

同位素配基3H-8-OH-DPAT(67.0Ci/mmol)，購(gòu)自PerkinElmer公司；5-HT，購(gòu)自RBI公司；GF/C玻璃纖維濾紙，購(gòu)自Whatman公司；Tris進(jìn)口分裝；PPO、POPOP購(gòu)自上海試劑一廠；脂溶性閃爍液。Beckman LS-6500型多功能液體閃爍計(jì)數(shù)儀。

實(shí)驗(yàn)方法：

(1)先將制備好的膜用適量的勻漿液，用勻漿機(jī)分散均勻，將15只試管混入到100ml的容器中，加入適量的勻漿液呈50ml膜的混懸液，備用。

(2)各反應(yīng)管分別加入膜制備物100μL，勻漿液100μL。

(3)總結(jié)合管(TB)加入100μL勻漿液，非特異性結(jié)合管(NB)加入5-HT 100μL(終濃度10-5M)，各受試化合物特異性結(jié)合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10-5M)；

(4)各反應(yīng)管分別加入放射性配體3H-8-OH-DPAT 10μL(各反應(yīng)管均設(shè)2個(gè)平行管，加樣時(shí)各管置于冰上)。

(5)將各反應(yīng)管37℃溫孵10min，反應(yīng)完畢，結(jié)合的配基通過(guò)減壓快速過(guò)濾，用冰冷的試驗(yàn)緩沖液充分洗滌，將濾片取出放到3ml閃爍杯中，加入2ml的甲苯閃爍液并混勻；

(6)將閃爍瓶放入液閃計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)

抑制率(I％)＝(總結(jié)合管cpm—化合物cpm)/(總結(jié)合管cpm—非特異結(jié)合管cpm)×100％

化合物每次實(shí)驗(yàn)做兩復(fù)管，進(jìn)行兩次單獨(dú)實(shí)驗(yàn)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2

實(shí)施例48

5HT2A膜的制備

大鼠斷頭，冰上操作，迅速取腦紋狀體，將2個(gè)紋狀體合到一根離心試管中，加入3ml緩沖液(0.05M的Tris-HCl緩沖液：取6.05gTris溶于1000ml雙蒸水中，用濃HCl調(diào)PH為7.5)于4檔3-4s勻漿，勻漿4次，然后加入5ml緩沖液，于37℃孵化10min，孵化完后試管用天平調(diào)整重量，離心，棄上清液，加入3mlA液，用旋渦混合器混勻，再加入5ml緩沖液，離心，棄上清液，將沉淀于-80℃儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?/p>

受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)材料：

同位素配基[3H]-Ketanserin(67.0Ci/mmol)，購(gòu)自PerkinElmer公司；Methysergide，購(gòu)自RBI公司；GF/C玻璃纖維濾紙，購(gòu)自Whatman公司；Tris進(jìn)口分裝；PPO、POPOP購(gòu)自上海試劑一廠；脂溶性閃爍液。Beckman LS-6500型多功能液體閃爍計(jì)數(shù)儀。

實(shí)驗(yàn)方法：

(1)先將制備好的膜用適量的勻漿液，用勻漿機(jī)分散均勻，將15只試管混入到100ml的容器中，加入適量的勻漿液呈50ml膜的混懸液，備用。

(2)各反應(yīng)管分別加入膜制備物100μL，緩沖液100μL。

(3)總結(jié)合管(TB)加入100μL勻漿液，非特異性結(jié)合管(NB)加入Methysergide 100μL(終濃度10-5M)，各受試化合物特異性結(jié)合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10-5M)；

(4)各反應(yīng)管分別加入放射性配體3H-Ketanserin 10μL(各反應(yīng)管均設(shè)2個(gè)平行管，加樣時(shí)各管置于冰上)。

(5)將各反應(yīng)管37℃溫孵15min，反應(yīng)完畢，結(jié)合的配基通過(guò)減壓快速過(guò)濾，用冰冷的試驗(yàn)緩沖液充分洗滌，將濾片取出放到3ml閃爍杯中，加入2ml的甲苯閃爍液并混勻；

(6)將閃爍瓶放入液閃計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)

抑制率(I％)＝(總結(jié)合管cpm—化合物cpm)/(總結(jié)合管cpm—非特異結(jié)合管cpm)×100％

化合物每次實(shí)驗(yàn)做兩復(fù)管，進(jìn)行兩次單獨(dú)實(shí)驗(yàn)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2

實(shí)施例49

D2膜的制備

大鼠斷頭，冰上操作，迅速取腦紋狀體，將2個(gè)紋狀體合到一根離心試管中，加入3ml緩沖液(0.05M的Tris-HCl緩沖液,含NaCl 120mM、KCl 5mM、MgCl21mM、CaCl21mM),于4檔3-4s勻漿，勻漿4次，然后加入5ml緩沖液，將勻漿完的試管用天平調(diào)整重量，離心，棄上清液，加入3mlB液，用旋渦混合器混勻，再加入5mlB液，離心，棄上清液，將沉淀于-80℃儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?/p>

受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)材料：

同位素配基3H-Spiperone(67.0Ci/mmol)，購(gòu)自PerkinElmer公司；Butaclamol，購(gòu)自RBI公司；GF/C玻璃纖維濾紙，購(gòu)自Whatman公司；Tris進(jìn)口分裝；PPO、POPOP購(gòu)自上海試劑一廠；脂溶性閃爍液。Beckman LS-6500型多功能液體閃爍計(jì)數(shù)儀。

實(shí)驗(yàn)方法：

(1)先將制備好的膜用適量的勻漿液，用勻漿機(jī)分散均勻，將15只試管混入到100ml的容器中，加入適量的勻漿液呈50ml膜的混懸液，備用。

(2)各反應(yīng)管分別加入膜制備物100μL，緩沖液100μL。

(3)總結(jié)合管(TB)加入100μL勻漿液，非特異性結(jié)合管(NB)加入100μL Butaclamol(終 濃度10-5M)，各受試化合物特異性結(jié)合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10-5M)；

(4)各反應(yīng)管分別加入放射性配體3H-Spiperone 10μL(各反應(yīng)管均設(shè)2個(gè)平行管，加樣時(shí)各管置于冰上)。

(5)將各反應(yīng)管37℃溫孵20min，反應(yīng)完畢，結(jié)合的配基通過(guò)減壓快速過(guò)濾，用冰冷的試驗(yàn)緩沖液充分洗滌，將濾片取出放到3ml閃爍杯中，加入2ml的甲苯閃爍液并混勻；

(6)將閃爍瓶放入液閃計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)

抑制率(I％)＝(總結(jié)合管cpm—化合物cpm)/(總結(jié)合管cpm—非特異結(jié)合管cpm)×100％

化合物每次實(shí)驗(yàn)做兩復(fù)管，進(jìn)行兩次單獨(dú)實(shí)驗(yàn)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

實(shí)施例38、D3受體實(shí)驗(yàn)

細(xì)胞

HEK-293細(xì)胞，經(jīng)48-72小時(shí)后受體蛋白在膜上大量表達(dá)，將細(xì)胞1000rpm離心5min后棄上清，收胞體，存放于-200C冰箱保存。實(shí)驗(yàn)時(shí)用Tris-Cl(pH 7.4)重懸。

實(shí)驗(yàn)材料：

D3受體同位素配基[3H]-Spiperone，購(gòu)自Amersham公司；(+)Butaclamol，購(gòu)自RBI公司；GF/C玻璃纖維濾紙，購(gòu)自Whatman公司；脂溶性閃爍液。Tris由吉泰科技有限公司分裝。

實(shí)驗(yàn)方法：

受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)：將待測(cè)化合物與放射性配基各20ul及160ul受體蛋白加入反應(yīng)試管中，使受試化合物及陽(yáng)性藥物終濃度均為10μmol/L，30℃水浴孵育50min后，即刻移至冰浴終止其反應(yīng)；在Millipore細(xì)胞樣品收集器上，經(jīng)過(guò)GF/C玻璃纖維濾紙快速抽濾，并用洗脫液(50mM Tris-HCl,PH 7.4)3ml X 3次，用微波爐4～5min烘干，將濾紙移入0.5ml離心管中，加入500ul脂溶性閃爍液。避光靜置30min以上，計(jì)數(shù)測(cè)定放射性強(qiáng)度。按以下公式計(jì)算各化合物對(duì)同位素配基結(jié)合的抑制率百分率：

抑制率(I％)＝(總結(jié)合管cpm—化合物cpm)/(總結(jié)合管cpm—非特異結(jié)合管cpm)×100％

實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2

實(shí)施例50、5HT2C膜的制備

大鼠斷頭，冰上操作，迅速取腦紋狀體，將2個(gè)紋狀體合到一根離心試管中，加入3ml緩沖液(0.05M的Tris-HCl緩沖液：取6.05gTris溶于1000ml雙蒸水中，用濃HCl調(diào)PH為7.5)于4檔3-4s勻漿，勻漿4次，然后加入5ml緩沖液，于37℃孵化10min，孵化完后試管用天平調(diào)整重量，在12000r，4℃離心20min，棄上清液，加入3mlA液，用旋渦混合器混勻，再加入5ml緩沖液，離心，離心完畢，棄上清液，將沉淀于-80℃儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?/p>

受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)材料：

同位素配基[3H]-mesulergine(67.0Ci/mmol)，購(gòu)自PerkinElmer公司；mianserin，購(gòu)自RBI公司；GF/C玻璃纖維濾紙，購(gòu)自Whatman公司；Tris進(jìn)口分裝；PPO、POPOP購(gòu)自上海試劑一廠；脂溶性閃爍液。Beckman LS-6500型多功能液體閃爍計(jì)數(shù)儀。

實(shí)驗(yàn)方法：

(1)先將制備好的膜用適量的勻漿液，用勻漿機(jī)分散均勻，將15只試管混入到100ml的容器中，加入適量的勻漿液呈50ml膜的混懸液，備用。

(2)各反應(yīng)管分別加入膜制備物100μL，緩沖液100μL。

(3)總結(jié)合管(TB)加入100μL勻漿液，非特異性結(jié)合管(NB)加入mianserin 100μL(終濃度10-5M)，各受試化合物特異性結(jié)合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10-5M)；

(4)各反應(yīng)管分別加入放射性配體[3H]-mesulergine 10μL(各反應(yīng)管均設(shè)2個(gè)平行管，加樣時(shí)各管置于冰上)。

(5)將各反應(yīng)管37℃溫孵15min，反應(yīng)完畢，結(jié)合的配基通過(guò)減壓快速過(guò)濾，用冰冷的試驗(yàn)緩沖液充分洗滌，將濾片取出放到3ml閃爍杯中，加入2ml的甲苯閃爍液并混勻；

(6)將閃爍瓶放入液閃計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)

抑制率(I％)＝(總結(jié)合管cpm—化合物cpm)/(總結(jié)合管cpm—非特異結(jié)合管cpm)×100％

化合物每次實(shí)驗(yàn)做兩復(fù)管，進(jìn)行兩次單獨(dú)實(shí)驗(yàn)。

實(shí)施例51、組胺H1受體膜的制備

大鼠斷頭，冰上操作，迅速取豚鼠小腦，加入勻漿液F，用旋渦混合器混勻，4℃離心，棄上清液，取沉淀，再加入勻漿液F洗滌，重復(fù)三次離心，離心完畢，棄上清液，將沉淀于-80℃儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?/p>

H1受體親和實(shí)驗(yàn):

第一步：先將制備好的膜用適量的勻漿液F，用勻漿機(jī)分散均勻，將15只試管混入到100ml的容器中，加入適量的勻漿液呈50ml膜的混懸液，備用。

第二步：將各反應(yīng)管分別加入膜制備物100μL。

第三步：總結(jié)合管(TB)加入100μL勻漿液F，非特異性結(jié)合管(NB)加入100μL promethazine(終濃度10-5M)，各受試化合物特異性結(jié)合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10-5M)；

第四步：將各反應(yīng)管分別加入放射性配體3H-pyrilamine 10μL(各反應(yīng)管均設(shè)2個(gè)平行管，加樣時(shí)各管置于冰上)。

第五步：將各反應(yīng)管30℃溫孵60min，反應(yīng)完畢，結(jié)合的配基通過(guò)減壓快速過(guò)濾，用冰冷的試驗(yàn)緩沖液充分洗滌，將濾片取出放到3ml閃爍杯中，加入2ml的甲苯閃爍液并混勻；

第六步：將閃爍瓶放入液閃計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)

抑制率(I％)＝(總結(jié)合管cpm—化合物cpm)/(總結(jié)合管cpm—非特異結(jié)合管cpm)×100％

化合物每次實(shí)驗(yàn)做兩復(fù)管，進(jìn)行兩次單獨(dú)實(shí)驗(yàn)。

實(shí)施例52、去甲腎上腺素受體膜的制備

大鼠斷頭，冰上操作，迅速取腦皮層，加入勻漿液E，用旋渦混合器混勻，在48000g，4℃離心15min，棄上清液，取溉淀，再加入0.05M的Tris-HCl緩沖液(PH7.7)洗滌，重復(fù)三次離心，離心完畢，棄上清液，將沉淀于-80℃儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?/p>

α1去甲腎上腺素受體親和實(shí)驗(yàn):

第一步：先將制備好的膜用適量的勻漿液E，用勻漿機(jī)分散均勻，將15只試管混入到100ml的容器中，加入適量的勻漿液呈50ml膜的混懸液，備用。

第二步：將各反應(yīng)管分別加入膜制備物100μL，勻漿液100μL。

第三步：總結(jié)合管(TB)加入100μL勻漿液，非特異性結(jié)合管(NB)加入prazosin 100μL(終濃度10-5M)，各受試化合物特異性結(jié)合管(SB)加入100μL受試化合物(終濃度10-5M)；

第四步：各反應(yīng)管分別加入放帄性配體3H-prazosin 10μL(各反應(yīng)管均設(shè)2個(gè)平行管，加樣時(shí)各管置于冰上)。

第五步：將各反應(yīng)管25℃溫孵60min，反應(yīng)完畢，結(jié)合的配基通過(guò)減壓快速過(guò)濾，用冰冷的試驗(yàn)緩沖液充分洗滌，將濾片取出放到3ml閃爍杯中，加入2ml的甲苯閃爍液并混勻。

第六步：將閃爍瓶放入液閃計(jì)數(shù)儀計(jì)數(shù)

抑制率(I％)＝(總結(jié)合管cpm—化合物cpm)/(總結(jié)合管cpm—非特異結(jié)合管cpm)×100％

化合物每次實(shí)驗(yàn)做兩復(fù)管，進(jìn)行兩次單獨(dú)實(shí)驗(yàn)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2

體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明化合物5，6，12，13，14，16和17對(duì)四種受體(D2,D3,5HT1A,5HT2A)較強(qiáng)的親和力，而對(duì)5HT2C,H1,α1的親和力低。

實(shí)施例53、MK-801誘導(dǎo)的高活動(dòng)性化合物體內(nèi)抗精神分裂活性

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及試劑

健康昆明種小鼠，雌雄各半，體重(20±2)g，由南京青龍山動(dòng)物養(yǎng)殖中心提供。

抗壞血酸，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；

MK-801，由美國(guó)Sigma公司生產(chǎn)，配制方法：用0.1％的維生素C配成1mg/ml的溶液；

受試陽(yáng)性藥物：氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西酮、奎硫平；

吐溫80，濃度10％。

實(shí)驗(yàn)方法

選擇體重合格的小鼠，隨機(jī)分為空白組、模型組、陽(yáng)性對(duì)照組(利培酮組)、藥物組?？瞻捉M、模型組灌胃10％吐溫0.1ml/10g，陽(yáng)性對(duì)照組灌胃給利培酮0.1mg/kg，藥物組分別灌胃給與相應(yīng)劑量藥物。給藥后1h空白組腹腔注射0.1％抗壞血酸0.1ml/10g，模型組、陽(yáng)性對(duì)照組(30min)、藥物組腹腔注射MK-801溶液0.1mg/kg。其后測(cè)定各組小鼠90分鐘內(nèi)自發(fā)活動(dòng)。結(jié)果見(jiàn)表3。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：與模型組相比，利培酮，化合物19和23既能明顯改善MK-801誘導(dǎo)的高活動(dòng)性，又能有效的改善阿撲嗎啡誘導(dǎo)的攀爬癥狀，并且在有效劑量下不引起EPS，表明其有明顯 的抗精神分裂作用。

實(shí)施例54、阿撲嗎啡誘導(dǎo)小鼠攀爬實(shí)驗(yàn)

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

健康KM小鼠，雄性，體重18～22g，由南京青龍山動(dòng)物養(yǎng)殖中心提供。

主要試劑

受試陽(yáng)性藥物：氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西酮、奎硫平；

阿撲嗎啡，Sigma公司提供，臨用前0.9％NaCl(含0.1％維生素C)溶解，現(xiàn)配現(xiàn)用；

維生素C，F(xiàn)20061113，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；

氯化鈉注射液，H32026305，徐州市第五制藥廠有限公司。

儀器:自制攀爬籠，秒表。

實(shí)驗(yàn)方法:阿撲嗎啡誘導(dǎo)小鼠攀爬實(shí)驗(yàn)

KM小鼠，雄性，體重18～22g，隨機(jī)分為陰性對(duì)照組、模型組、陽(yáng)性藥物各劑量組(利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮、奎硫平、奧氮平、氟哌啶醇、氯氮平)以及化合物各劑量組(具體給藥劑量見(jiàn)下表)，每組10只。陰性對(duì)照組和模型組灌胃給予相應(yīng)溶劑雙蒸水，陽(yáng)性藥物組灌胃給予相應(yīng)陽(yáng)性藥物(溶解時(shí)先加微量乙酸，再加雙蒸水)，化合物各劑量組灌胃給予相應(yīng)劑量化合物，灌胃體積為0.1ml/10g。灌胃給藥1小時(shí)后皮下注射阿撲嗎啡(1mg/kg)，體積為0.1ml/10g。注射阿撲嗎啡后，立即放入攀爬籠中，適應(yīng)5分鐘，觀察注射阿撲嗎啡后第10-11，20-21，30-31分鐘的行為并進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：四足在地板上得分為0；兩前足在網(wǎng)籠上得分為1；四只足在網(wǎng)籠上得分為2。

實(shí)施例55、僵住癥實(shí)驗(yàn)方法

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

健康昆明種小鼠，雌雄各半，(22±2)g，由南京青龍山動(dòng)物養(yǎng)殖中心提供。

主要試劑：

受試藥、氟哌啶醇、氯氮平、利培酮、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西酮

儀器：

自制抓棒器材：小鼠盒內(nèi)放置直徑0.3cm,高于工作臺(tái)5cm的不銹鋼棒。

實(shí)驗(yàn)方法：

KM小鼠，雌雄各半，體重20～24g，隨機(jī)分為陰性對(duì)照組、模型組、陽(yáng)性藥物各劑量組(利培酮、阿立哌唑、齊拉西酮、奎硫平、奧氮平、氟哌啶醇、氯氮平)以及化合物各劑量組，每組10只。陰性對(duì)照組和模型組灌胃給予相應(yīng)溶劑雙蒸水，陽(yáng)性藥物組灌胃給予相應(yīng)陽(yáng)性藥物(溶解時(shí)先加微量乙酸，再加雙蒸水)，化合物各劑量組灌胃給予相應(yīng)劑量化合物，灌胃體積為0.1ml/10g。灌胃給藥30min、60min、90min時(shí)，將小鼠兩只前爪輕柔地放在長(zhǎng)20cm,直徑0.3cm, 高于工作臺(tái)5.5cm的小棒上,再將動(dòng)物后肢輕放于盒底面,記錄小鼠兩只前爪在棒上保持姿勢(shì)的持續(xù)時(shí)間，以30s僵直不動(dòng)為陽(yáng)性反應(yīng)。如果小鼠前爪一直沒(méi)有放下,60s時(shí)終止觀察。統(tǒng)計(jì)每個(gè)化合物劑量組陽(yáng)性反應(yīng)動(dòng)物數(shù)。

實(shí)施例56、急性毒性研究

序貫法之限度實(shí)驗(yàn)取KM小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分為若干組，每組2-5只，分別為各化合物2000mg/kg組和溶劑組，按0.2ml/10g灌胃給藥。觀察動(dòng)物3日內(nèi)的死亡情況。(如果動(dòng)物在三日內(nèi)有3只或3只以上存活，生命狀態(tài)無(wú)明顯異常時(shí)，繼續(xù)觀察，直至7日后實(shí)驗(yàn)結(jié)束。如果動(dòng)物在三日內(nèi)死亡3只或3只以上時(shí)，采用半數(shù)致死量法測(cè)定其LD50。)

半數(shù)致死量法預(yù)試驗(yàn)取KM小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分若干組，每組4只，分別為各化合物1500mg/kg、1000mg/kg、500mg/kg組和溶劑組，按0.2ml/10g灌胃給藥，觀察動(dòng)物1-3日內(nèi)的死亡情況。

結(jié)果：小鼠單次灌服的LD50大于2000mg/kg，與阿立哌唑(93mg/kg)和齊拉西酮(﹥2000mg/kg)相當(dāng)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于利培酮(82.1mg/kg)，具有較小的急性毒性。

表2 化合物對(duì)各受體的抑制率或IC50

(注：a表示單元格中數(shù)據(jù)為IC₅₀值)

表3.優(yōu)選化合物體內(nèi)動(dòng)物模型試驗(yàn)結(jié)果

制劑實(shí)施例

實(shí)施例57、分別以實(shí)施例1-46制備的化合物作為活性成分，以片劑劑型為例，按照以下配方制備本發(fā)明的藥物組合物：

將原輔料過(guò)80目篩備用，稱(chēng)取處方量活性成分、微晶纖維素、乳糖、聚維酮K30，加入到高速混合制劑機(jī)中，低速攪拌混合均勻，加入適量純化水，低速攪拌，高速切割制粒，然后將濕顆粒于60℃干燥3h，24目篩整粒，并加入處方量羧甲淀粉鈉、二氧化硅和硬脂酸鎂，總混，旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片，即得片劑劑型的藥物組合物。

在本說(shuō)明書(shū)的描述中，參考術(shù)語(yǔ)“一個(gè)實(shí)施例”、“一些實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說(shuō)明書(shū)中，對(duì)上述術(shù)語(yǔ)的示意性表述不必須針對(duì)的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說(shuō)明書(shū)中描述的不同實(shí)施例或示例以及不同實(shí)施例或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。

盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例性的，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對(duì)上述實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。