本發(fā)明涉及萬古霉素的制備方法技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種通過環(huán)戊二烯-丙烯醛制備萬古霉素的制備方法。

背景技術(shù)：

萬古霉素是抗生素的一種，其分子式為C66H74Cl2N9O24。其半衰期：4～8小時，腎衰竭9天，對厭氧菌和革蘭氏陰性細(xì)菌無效，血液透析不會移除。在印度等南亞國家出現(xiàn)的“超級病菌”NDM-1，已經(jīng)蔓延到英國、美國、加拿大、澳大利亞、荷蘭等國家，國內(nèi)專家稱南亞超級病菌不會大流行，萬古霉素能見效。

萬古霉素屬于糖肽類大分子抗生素，萬古霉素的藥力較強，在其他抗生素對病菌無效時會被使用。主要用于葡萄球菌(包括耐青霉素和耐新青霉素株)、難辨梭狀芽胞桿菌等所致的系統(tǒng)感染和腸道感染，如心內(nèi)膜炎、敗血癥、偽膜性腸炎等。

為制得萬古霉素，需要通過離子交換、脫色、色譜分離、超濾、納濾、結(jié)晶、溶解、冷凍干燥等多種提取精制手段。其中結(jié)晶過程可以提高萬古霉素純度，去除部分色素等雜質(zhì)，但因萬古霉素鹽酸鹽晶體生長緩慢，結(jié)晶過程易受雜質(zhì)干擾，結(jié)晶難度較大，僅僅通過離子交換和脫色的粗提取液很難結(jié)晶出來。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種通過環(huán)戊二烯-丙烯醛制備萬古霉素的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：本發(fā)明提供一種通過環(huán)戊二烯-丙烯醛制備萬古霉素的制備方法，包括以下步驟：

a、將環(huán)戊二烯-丙烯醛與萬古霉素水溶液混合，得到第一混合物，并使所述第一混合物的pH值為小于6，將所述第一混合物分為油相和水相，分出所述油相，以得到含有萬古霉素的萃取液；

b、在沉淀容器中沉淀步驟a中所得的含有萬古霉素的萃取液，得到晶體漿料，并且攪拌該晶體漿料，將PH值連續(xù)調(diào)節(jié)至所需程度，直至完全沉淀，得到晶體沉淀物；

c、將步驟b得到的晶體沉淀物溶解為水溶液，然后通過陰離子交換樹脂將其轉(zhuǎn)為萬古霉素。

本發(fā)明優(yōu)選的，根據(jù)步驟a中，所述環(huán)戊二烯-丙烯醛的pH范圍為1.0～3.0。

本發(fā)明優(yōu)選的，根據(jù)步驟b中，結(jié)晶過程起始溫度為25～60℃；結(jié)晶過程終點溫度為0～30℃；結(jié)晶過程降溫速度為0.5～5℃/分鐘。

本發(fā)明優(yōu)選的，根據(jù)步驟c中，晶體用水溶解后的萬古霉素濃度為1.0％～20.0％。

本發(fā)明優(yōu)選的，根據(jù)步驟c中，所述陰離子交換樹脂為717樹脂、D293樹脂或D301FD樹脂。

本發(fā)明優(yōu)選的，所述陰離子交換樹脂用量按制備1克萬古霉素需要用2～10mL的陰離子交換樹脂計。

本發(fā)明的有益效果如下：

采用上述方案，本發(fā)明制備所得萬古霉素有效組份大大得到提高，其它雜質(zhì)大大降低，純度很高，色譜純度可達(dá)到95％以上，同時產(chǎn)品外觀顏 色得到明顯改觀，適于口服或注射給藥；本發(fā)明具有制作方法簡便和工藝流程適用于大批量生產(chǎn)的優(yōu)點。

附圖說明

圖1為本發(fā)明所述一種通過環(huán)戊二烯-丙烯醛制備萬古霉素的制備方法的流程圖。

具體實施方式

以下結(jié)合附圖和具體實施例，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。

請參閱圖1，本發(fā)明提供一種通過環(huán)戊二烯-丙烯醛制備萬古霉素的制備方法，包括以下步驟：

a、將環(huán)戊二烯-丙烯醛與萬古霉素水溶液混合，得到第一混合物，并使所述第一混合物的pH值為小于6，將所述第一混合物分為油相和水相，分出所述油相，以得到含有萬古霉素的萃取液；

b、在沉淀容器中沉淀步驟a中所得的含有萬古霉素的萃取液，得到晶體漿料，并且攪拌該晶體漿料，將PH值連續(xù)調(diào)節(jié)至所需程度，直至完全沉淀，得到晶體沉淀物；

c、將步驟b得到的晶體沉淀物溶解為水溶液，然后通過陰離子交換樹脂將其轉(zhuǎn)為萬古霉素。

根據(jù)步驟a中，所述環(huán)戊二烯-丙烯醛的pH范圍為1.0～3.0。

根據(jù)步驟b中，結(jié)晶過程起始溫度為25～60℃；結(jié)晶過程終點溫度為0～30℃；結(jié)晶過程降溫速度為0.5～5℃/分鐘。

根據(jù)步驟c中，晶體用水溶解后的萬古霉素濃度為1.0％～20.0％。

根據(jù)步驟c中，所述陰離子交換樹脂為717樹脂、D293樹脂或D301FD 樹脂。

所述陰離子交換樹脂用量按制備1克萬古霉素需要用2～10mL的陰離子交換樹脂計。

實施例一：

包括以下步驟：

a、將環(huán)戊二烯-丙烯醛與萬古霉素水溶液混合，得到第一混合物，并使所述第一混合物的pH值為6，將所述第一混合物分為油相和水相，分出所述油相，以得到含有萬古霉素的萃取液，所述環(huán)戊二烯-丙烯醛的pH為3.0；

b、在沉淀容器中沉淀步驟a中所得的含有萬古霉素的萃取液，得到晶體漿料，并且攪拌該晶體漿料，將PH值連續(xù)調(diào)節(jié)至所需程度，直至完全沉淀，得到晶體沉淀物，結(jié)晶過程起始溫度為60℃；結(jié)晶過程終點溫度為30℃；結(jié)晶過程降溫速度為5℃/分鐘；

c、將步驟b得到的晶體沉淀物溶解為水溶液，然后通過陰離子交換樹脂將其轉(zhuǎn)為萬古霉素，晶體用水溶解后的萬古霉素濃度為20.0％，所述陰離子交換樹脂為D301FD樹脂，所述陰離子交換樹脂用量按制備1克萬古霉素需要用10mL的陰離子交換樹脂計。

實施例二：

包括以下步驟：

a、將環(huán)戊二烯-丙烯醛與萬古霉素水溶液混合，得到第一混合物，并使所述第一混合物的pH值為3，將所述第一混合物分為油相和水相，分出所述油相，以得到含有萬古霉素的萃取液，所述環(huán)戊二烯-丙烯醛的pH范圍 為1.0；

b、在沉淀容器中沉淀步驟a中所得的含有萬古霉素的萃取液，得到晶體漿料，并且攪拌該晶體漿料，將PH值連續(xù)調(diào)節(jié)至所需程度，直至完全沉淀，得到晶體沉淀物，結(jié)晶過程起始溫度為25℃；結(jié)晶過程終點溫度為0℃；結(jié)晶過程降溫速度為0.5℃/分鐘；

c、將步驟b得到的晶體沉淀物溶解為水溶液，然后通過陰離子交換樹脂將其轉(zhuǎn)為萬古霉素，晶體用水溶解后的萬古霉素濃度為1.0％，所述陰離子交換樹脂為717樹脂，所述陰離子交換樹脂用量按制備1克萬古霉素需要用2mL的陰離子交換樹脂計。

綜上所述，本發(fā)明制備所得萬古霉素有效組份大大得到提高，其它雜質(zhì)大大降低，純度很高，色譜純度可達(dá)到95％以上，同時產(chǎn)品外觀顏色得到明顯改觀，適于口服或注射給藥；本發(fā)明具有制作方法簡便和工藝流程適用于大批量生產(chǎn)的優(yōu)點。

以上僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。