近來已描述具有化學結構[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的鋅-賴氨酸絡合物(“ZLC”)。參見例如2012年12月19日提交的國際專利申請?zhí)朠CT/US2012/70489和PCT/US2012/70498，其以引用的方式整體并入本文。ZLC具有不尋常的性質(zhì)，即在增加稀釋度的條件下，并非當溶液變得更稀時進入溶液中或保持在溶液中(如同離子絡合物將通常所具有的情況)，ZLC水解以提供相對不溶性氧化鋅沉淀。ZLC適用于止汗產(chǎn)品中，因為在出汗條件下，它會沉淀，從而可堵塞毛孔并阻斷汗液釋放。在蛋白質(zhì)存在下，ZLC將絮凝并堵塞汗腺。氧化鋅沉淀也可抑制產(chǎn)味細菌，從而使得ZLC適用作去味劑。ZLC也適用于例如洗手皂液或沐浴露的皮膚護理產(chǎn)品中，從而提供在稀釋和使用后氧化鋅控制沉積在皮膚上，此具有抗細菌作用，并且也可有助于保護免于陽光損傷。最后，可將ZLC并入口腔護理制劑中，所述制劑在使用和稀釋后提供有效抑制和治療牙本質(zhì)過敏、齲齒以及牙釉質(zhì)腐蝕和脫礦質(zhì)的氧化鋅沉淀。
先前ZLC合成涉及在接近中性條件下將固體ZnO添加至賴氨酸·HCl于水中的溶液中；攪拌12小時；離心以移除未反應固體，以及通過將溶液傾入乙醇中來使ZLC沉淀。這個程序具有若干缺點，包括反應時間長久以及需要額外步驟來移除未反應不溶性試劑，此導致最終反應混合物中存在過量氨基酸，從而妨礙產(chǎn)物純度，轉(zhuǎn)而需要用乙醇進一步分離，并且因此限制在大制造規(guī)模上的可行性。因此，可見存在對用于產(chǎn)生ZLC的改進方法的需要。
簡要概述
本公開提供用于產(chǎn)生ZLC的合成方法。在一些實施方案中，本公開提供一種包括以下步驟的合成方法：在酸水溶液中組合選自ZnO和ZnCl2的鋅化合物與選自賴氨酸和賴氨酸·HCl的賴氨酸化合物，優(yōu)選地其中反應混合物的pH是6.3或更低，更優(yōu)選是6或更低；并且優(yōu)選地其中所述鋅化合物與所述賴氨酸化合物的摩爾比是3∶1至1∶3，例如1∶1至1∶3，例如約1∶2。盡管鋅化合物與賴氨酸化合物的在1∶2的范圍內(nèi)的摩爾比對于形成作為純凈或接近純凈ZLC的物質(zhì)是優(yōu)選的，但在一些實施方案中，可能合乎需要的是具有過量鋅，以使最終產(chǎn)物是ZLC和其它鋅物質(zhì)的混合物。因此，在一些實施方案中，鋅化合物與賴氨酸化合物的摩爾比是2∶1至1∶2。
在酸水溶液中形成ZLC絡合物比先前合成程序更快，更高效，并且產(chǎn)生更純凈產(chǎn)物。
詳細描述
以下對優(yōu)選實施方案的描述在性質(zhì)上僅是示例性的，并且決不意圖限制本公開、它的應用或用途。
因此，在第一實施方案中，本公開提供一種合成方法(方法1)，其包括在酸水溶液中組合選自ZnO和ZnCl2的鋅化合物與選自賴氨酸和賴氨酸·HCl的賴氨酸化合物的步驟，例如，
1.1.方法1，其中所述酸水溶液具有6.3或更低，例如6或更低的pH。
1.2.任何前述方法，其中所述酸水溶液包括0.4或更大，例如0.4-1；例如0.5摩爾當量的鹽酸水溶液。
1.3.任何前述方法，其中所述鋅化合物與所述賴氨酸化合物的摩爾比是3∶1至1∶3，例如1∶1至1∶3，例如約1∶2。
1.4.任何前述方法，其中所述鋅化合物與所述賴氨酸化合物的摩爾比是2∶1至1∶2。
1.5.任何前述方法，通過以下步驟來進行組合所述鋅化合物與所述賴氨酸化合物：a)制備包含所述賴氨酸化合物和鹽酸的水溶液；以及b)將所述鋅化合物添加至所述溶液中；以形成初始反應混合物。
1.6.任何前述方法，其進一步包括等待足以使式[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的鋅-賴氨酸絡合物形成的時間段；由此形成最終反應混合物。
1.7.任何前述方法，其中所述初始反應混合物的pH是6.3或更低；例如6或更低。
1.8.任何前述方法，其中所述初始反應混合物的pH是5至6。
1.9.任何前述方法，其中所述最終反應混合物的pH是6或更低。
1.10.任何前述方法，其中所述鋅化合物：賴氨酸化合物：HCl的摩爾比是1∶(1-3)∶(0.4-1)；例如1∶2∶0.5。
1.11.任何前述方法，其中所述初始反應混合物中的固體％是10％-60％。
1.12.任何前述方法，其中反應在環(huán)境溫度下進行。
1.13.任何前述方法，其進一步包括從所述最終反應混合物分離式[Zn(C6H14N2O2)2Cl]+Cl-的鋅-賴氨酸絡合物的步驟。
1.14.方法1.9，其中分離包括從乙醇水溶液結晶。
1.15.方法1.9，其中分離包括噴霧干燥所述最終反應混合物。
1.16.方法1.9，其中分離包括調(diào)整所述最終反應混合物的pH至接近中性；以及通過蒸發(fā)所述混合物來形成晶體。
1.17.任何前述方法，其中所述鋅化合物是ZnCl2，并且所述賴氨酸化合物是賴氨酸。
1.18.任何前述方法，其中所述鋅化合物是ZnCl2，并且所述賴氨酸化合物是賴氨酸·HCl。
1.19.任何前述方法，其中所述鋅化合物是ZnO，并且所述賴氨酸化合物是賴氨酸·HCl。
1.20.任何前述方法，其中所述鋅化合物是ZnO，并且所述賴氨酸化合物是賴氨酸。
在另一實施方案中，本公開提供一種通過方法1-1.18中的任一種來形成的鋅-賴氨酸絡合物(絡合物2)。舉例來說，本公開提供：
2.1.絡合物2，其呈結晶形式。
2.2.絡合物2，其呈水合物形式。
2.3.絡合物2，其呈具有式[Zn(賴氨酸)2Cl]Cl·H2O的水合物形式。
2.4.絡合物2，其具有以下結構：其中Zn陽離子通過兩個賴氨酸配體與兩個來自兩個賴氨酸配體的αNH2基團的氮原子和兩個來自兩個賴氨酸配體的羧基的氧原子在赤道平面中配位，具有其中頂端位置由氯原子占據(jù)的扭曲四方錐幾何形狀，以形成氯陰離子與其組合以形成離子鹽的正陽離子部分。
2.5.絡合物2，其具有基本上對應于圖1中描繪的兩個圖樣中的一個的NMR波譜。
2.6.絡合物2，其具有基本上對應于圖2中描繪的兩個圖樣中的一個的IR光譜。
本公開進一步提供一種用于向皮膚施用，包含絡合物2-2.6中的任一種與美容學上可接受的載體組合的個人護理組合物(組合物1)。舉例來說，本公開提供一種包含絡合物2-2.6中的任一種與美容學上可接受的載體組合的止汗或去味產(chǎn)品，或一種包含絡合物2-2.6中的任一種與美容學上可接受的載體組合的液體皂，例如洗手皂或沐浴露。
本公開進一步提供減少出汗的方法，其包括向皮膚施用止汗有效量的絡合物2-2.6中的任一種；減小體味的方法，其包括向皮膚施用去味有效量的絡合物2-2.6中的任一種；和殺滅細菌的方法，其包括使細菌與抗細菌有效量的絡合物2-2.6中的任一種接觸。
本公開進一步提供(i)絡合物2-2.6中的任一種用以殺滅細菌，減少出汗和/或減少體味的用途；(ii)絡合物2-2.6中的任一種制造用以殺滅細菌，減少出汗和/或減小體味的組合物的用途；和(iii)用于殺滅細菌，減少出汗和/或減少體味的絡合物2-2.6中的任一種。
本公開進一步提供一種例如是牙膏或漱口液的包含絡合物2-2.6中的任一種的口腔護理組合物(組合物2)，例如其在使用和稀釋后提供有效抑制和/或治療選自牙本質(zhì)過敏、齲齒以及牙釉質(zhì)腐蝕和脫礦質(zhì)的適應癥的氧化鋅沉淀。
在另一實施方案中，本公開提供抑制和/或治療選自牙本質(zhì)過敏、齲齒以及牙釉質(zhì)腐蝕和脫礦質(zhì)的適應癥的方法，其包括向牙齒施用組合物2或有效量的絡合物2-2.6中的任一種。本公開進一步提供(i)絡合物2-2.6中的任一種用于抑制和/或治療選自牙本質(zhì)過敏、齲齒以及牙釉質(zhì)腐蝕和脫礦質(zhì)的適應癥的用途；(ii)絡合物2-2.6中的任一種制造用于抑制和/或治療選自牙本質(zhì)過敏、齲齒以及牙釉質(zhì)腐蝕和脫礦質(zhì)的適應癥的組合物的用途。
已根據(jù)本公開發(fā)現(xiàn)可通過使選自ZnO和ZnCl2的鋅化合物與選自賴氨酸和賴氨酸·HCl的賴氨酸化合物在例如HCl水溶液的酸水溶液中反應來制備ZLC，優(yōu)選其中反應混合物的pH是6.3或更低，更優(yōu)選是6或更低。
相較于先前合成程序，本公開的方法提供具有改進純度、產(chǎn)率和可縮放性的ZLC，其中反應在接近中性(即高于約pH 6.3至約pH 7.4)下進行。
本公開的方法可廣泛應用于從若干含鋅前體和含賴氨酸前體制備ZLC。優(yōu)選地，含鋅化合物是ZnO或ZnCl2，并且含賴氨酸化合物是賴氨酸或賴氨酸·HCl。因此，在一些實施方案中，試劑是ZnCl2和賴氨酸；或ZnCl2和賴氨酸·HCl；或ZnO和賴氨酸；或ZnO和賴氨酸·HCl。
通常，含鋅化合物與含賴氨酸化合物的摩爾比是1∶1至1∶3；優(yōu)選約1∶2。
通常，制備例如賴氨酸·HCl的含賴氨酸化合物的水溶液，并且添加約0.4-1摩爾當量的酸，優(yōu)選約0.5摩爾當量?？赏ㄟ^例如將濃HCl添加至含賴氨酸化合物的溶液中來提供酸。接著將含鋅化合物ZnO或ZnCl2添加至溶液中。優(yōu)選地，添加的酸的量將足以確保反應混合物的pH是6.3或更低，優(yōu)選是6或更低。在不希望受任何特定理論束縛下，據(jù)信在微酸性條件下進行反應將快速溶解例如ZnO的含鋅化合物，由此相比于不采用本發(fā)明方法的酸性條件的先前合成，允許反應在快得多的速率下以及以較高產(chǎn)率進行。
可在多種溫度條件下進行反應。通常，最方便的是在環(huán)境溫度，即約25℃下進行反應。使反應進行直至反應物完全溶解-即直至溶液完全澄清。視諸如溫度和規(guī)模的特定反應條件而定，這通?；ㄙM數(shù)分鐘至數(shù)小時。
視所需應用而定，可通過多種途徑來實現(xiàn)ZLC絡合物的分離。值得注意的是，在分離最終絡合物之前不需要過濾或離心步驟。舉例來說，澄清的反應混合物可在略微酸性pH(即＜pH 7)下儲存超過3個月而無ZnO沉淀?；蛘撸蓪⒎磻旌衔飮婌F干燥成粉末，以達成所有反應組分的接近100％產(chǎn)率以及容易測量至制劑中?？稍谟肗aOH調(diào)整濃縮反應混合物的pH至接近中性(pH 6.8)，以及緩慢蒸發(fā)反應混合物后分離ZLC的結晶鹽。
應了解，盡管ZLC可主要呈絡合物形式，但可存在一定程度的與鋅化合物(氧化鋅或氯化鋅)和賴氨酸化合物(賴氨酸或賴氨酸鹽酸鹽)前體材料的平衡，以致實際上呈絡合物形式的物質(zhì)的比例相較于呈前體形式的比例可視精確配制條件、物質(zhì)濃度、pH、存在或不存在水、存在或不存在其它帶電荷分子等而變化。
可將例如絡合物2及以下等等中的任一種的ZLC并入例如棒條劑、滾抹劑、噴霧劑或氣霧劑的適合基質(zhì)中以向腋下施用。在施用之后，ZLC處于見于皮膚上的諸如蛋白質(zhì)的帶電荷分子的存在下，ZLC具有低ζ電勢，并且將絮凝，從而形成阻斷汗液釋放的堵塞。此外，來自汗液的額外水可稀釋制劑，從而導致絡合物分解，引起氧化鋅沉淀，此可如上所述減少汗液和氣味。類似地，如果將ZLC提供在洗手皂或沐浴露基質(zhì)中，那么在洗滌后ZLC的稀釋導致氧化鋅稀薄沉積在皮膚上，從而提供抗細菌作用。
如本文所用，術語止汗劑可指可在毛孔中形成堵塞以減少出汗的任何物質(zhì)，或止汗劑是指由食品與藥物管理局根據(jù)聯(lián)邦法規(guī)21章第350款(21CFR part 350)分類為止汗劑的那些物質(zhì)。止汗劑也可為去味劑，特別是在本公開的情況下，因為鋅具有抗細菌性質(zhì)，并且可減少皮膚上的產(chǎn)味細菌。
組合物可包括ZLC(例如絡合物2及以下等等中的任一種)和/或其前體(例如氧化鋅、氯化鋅、賴氨酸和賴氨酸鹽酸鹽)。在一個實施方案中，通過在酸性水溶液中混合前體來在室溫下制備ZLC。原位形成提供配制簡易性。前體可以使用，而非首先必須形成ZLC。在另一實施方案中，允許從前體形成例如絡合物2及以下等等中的任一種的ZLC的水來自在施用之后與組合物接觸的汗液。
在某些實施方案中，以組合物的重量計，例如絡合物2及以下等等中的任一種的ZLC在例如組合物1的本公開組合物中的量是0.05至10％。在某些實施方案中，例如氧化鋅和賴氨酸鹽酸鹽的前體以一定量存在，所述量使得當組合成例如絡合物2及以下等等中的任一種的ZLC時，以組合物的重量計，例如絡合物2及以下等等中的任一種的ZLC將以0.05至10％的量存在。在這些實施方案中的任一種中，例如絡合物2及以下等等中的任一種的ZLC的量可出于所需目的，諸如作為抗細菌劑或作為止汗劑而變化。在其它實施方案中，以組合物的重量計，例如絡合物2及以下等等中的任一種的ZLC的量是至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、至少1％、至少2％、至少3％或至少4％高至10％。在其它實施方案中，以組合物的重量計，例如絡合物2及以下等等中的任一種的ZLC的量小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5至0.05％。在其它實施方案中，以組合物的重量計，量是0.05至5％、0.05至4％、0.05至3％、0.05至2％、0.1至5％、0.1至4％、0.1至3％、0.1至2％、0.5至5％、0.5至4％、0.5至3％、或0.5至2％。
在一些實施方案中，以組合物的重量計，鋅在組合物中的總量是0.05至8％。在其它實施方案中，以組合物的重量計，鋅的總量是至少0.1％、至少0.2％、至少0.3％、至少0.4％、至少0.5％、或至少1％高至8％。在其它實施方案中，以組合物的重量計，鋅在組合物中的總量小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、或小于1至0.05％。
在某些實施方案中，組合物是無水的。就無水來說，存在小于5重量％的水，任選小于4重量％、小于3重量％、小于2重量％、小于1重量％、小于0.5重量％、小于0.1重量％低至0重量％水。
當以無水組合物形式提供時，例如氧化鋅和賴氨酸鹽酸鹽的前體將不顯著反應以形成ZLC，例如絡合物2及以下等等中的任一種。當與可呈汗液形式的足量水接觸時，前體將接著反應以形成ZLC，例如絡合物2及以下等等中的任一種。當引入汗腺管中時，例如絡合物2及以下等等中的任一種的ZLC將在蛋白質(zhì)的情況下絮凝和/或在水和/或汗液的情況下水解以形成沉淀來阻斷所述汗腺管。
在某些實施方案中，例如絡合物2及以下等等中的任一種的ZLC可具有近似+10至+60，例如介于+20與+50之間的ζ電勢。如下所述測量ζ電勢。ζ電勢指示分散液中鄰近的類似地帶電荷的粒子之間的排斥程度。對于足夠小以致受范德華力(van der Waals force)影響的分子和粒子，高ζ電勢將傾向于賦予穩(wěn)定性，即粒子將傾向于彼此排斥，并且溶液或分散液將抵抗聚集。當ζ電勢較低時，吸引超過排斥，并且分散液將破壞并絮凝。此處，合乎需要的是具有在制劑中足夠高以致阻礙聚集，但足夠低以致允許絮凝和阻斷毛孔的ζ電勢。如以下實施例中所示，例如絡合物2及以下等等中的任一種的ZLC具有類似于氯化羥鋁止汗劑的ζ電勢。在具有類似ζ電勢的情況下，例如絡合物2及以下等等中的任一種的ZLC在引入毛孔中并變得水合時將類似地表現(xiàn)并絮凝。相比之下，氯化鋅具有約0的ζ電勢，其比當前止汗鹽和當前公開物低得多。
在某些實施方案中，例如絡合物2及以下等等中的任一種的ZLC可具有大于8000，任選大于9000，大于10,000，或大于12,000μS/cm的電導率。
個人護理組合物可為任何類型的組合物。在某些實施方案中，組合物是用于向皮膚施用的其中期望包括抗細菌劑的任何組合物。所述組合物的實例包括但不限于個人護理組合物、止汗劑、去味劑、沐浴露、洗浴凝膠、塊皂、洗發(fā)精、護發(fā)素和化妝品。
載體表示組合物中除例如絡合物2及以下等等中的任一種的ZLC或氧化鋅和氨基酸氫鹵化物以外的所有其它物質(zhì)。載體的量于是為通過添加至例如絡合物1及以下等等中的任一種的ZLC或氧化鋅和氨基酸氫鹵化物的重量中來達到100％的量。
對于止汗/去味組合物，載體可為用于止汗劑/去味劑的任何載體。載體可呈棒條劑、凝膠劑、滾抹劑或氣霧劑的形式。對于棒條制劑，載體可包括油和/或硅酮以及膠凝劑。制劑的一實例可見于以引用的方式并入本文的US2011/0076309A1中。
可包括在本公開的組合物的止汗和/或去味制劑中的任選成分包括溶劑；水溶性醇，諸如C2-8醇，包括乙醇；二醇，包括丙二醇、二丙二醇、三丙二醇及其混合物；甘油酯，包括甘油單酯、甘油二酯和甘油三酯；中鏈至長鏈有機酸、醇和酯；表面活性劑，包括乳化劑和分散劑；氨基酸，包括甘氨酸；結構劑，包括增稠劑和膠凝劑，例如聚合物、硅酸鹽和二氧化硅；潤膚劑；芳香劑；和著色劑，包括染料和顏料。必要時，可包括除例如絡合物2及以下等等中的任一種的ZLC外的止汗劑和/或去味劑，例如諸如硫沉淀劑的去味劑，例如葡萄糖酸銅、葡萄糖酸鋅、檸檬酸鋅等。
可將止汗組合物配制成適于向皮膚施用的局部止汗和/或去味制劑，作為例證是棒條劑、凝膠劑、乳膏劑、滾抹劑、軟質(zhì)固體、粉末、液體、乳液、混懸液、分散液或噴霧劑。組合物可包括單相或可為多相系統(tǒng)，例如包含極性相和油相，任選呈穩(wěn)定乳液形式的系統(tǒng)。組合物可為液體、半固體或固體。止汗和/或去味制劑可提供在任何適合容器中，所述容器諸如氣霧劑罐、管或具有多孔蓋的容器、滾抹容器、瓶、具有開口端的容器等。
組合物可用于用以通過向皮膚施用組合物來減少出汗的方法中。在某些實施方案中，施用是向腋窩進行。此外，組合物可用于通過使細菌與組合物接觸來殺滅細菌。舉例來說，在一個實施方案中，氨基酸或氨基酸氫鹵化物與氧化鋅的組合使鋅離子的可用性增加，所述鋅離子可接著殺滅細菌和減少出汗。
因此，本公開提供(i)一種用于控制出汗的方法，其包括向皮膚施用止汗有效量的本文包括或明確描述的任何實施方案的制劑，例如組合物1及以下等等中的任一種；和(ii)一種用于控制由出汗所致的氣味的方法，其包括向皮膚施用去味有效量的本文包括或明確描述的任何實施方案的制劑，例如組合物1及以下等等中的任一種。
在另一實施方案中，本公開提供包含有效量的本公開的ZLC，例如絡合物2及以下等等中的任一種的口腔護理制劑，例如組合物2，例如牙膏、凝膠劑、嗽口水、粉末、乳膏劑、條帶劑或膠狀物。
如果活性物是以嗽口水形式遞送，那么需要受益的人士用儲備溶液嗽洗，并且儲備溶液被唾液天然稀釋將引發(fā)鋅的沉淀。或者，所述人士可將儲備溶液與適量水性稀釋劑混合(諸如對于鋅-賴氨酸樣品，約1份儲備溶液和8份水)，并且用混合物嗽洗。
在另一實施方案中，制備混合物并立刻轉(zhuǎn)移至保持托盤，諸如用于容納增白凝膠的那些中，并且所述人士可持續(xù)有效時期佩戴所述托盤。與混合物接觸的牙齒將被治療。對于與保持托盤一起使用，混合物可呈低粘度液體或凝膠形式。
在另一實施方案中，以凝膠制劑形式向牙齒施用儲備溶液或儲備溶液與水的混合物，例如，其中凝膠可在牙齒上停留一段延長時期以達成有效治療。
在另一實施方案中，將ZLC活性物提供在牙膏中。在刷牙時，活性物被唾液和水稀釋，從而導致沉淀以及形成沉積物和阻塞粒子。
可通過調(diào)整儲備溶液中絡合物的濃度，以及改變儲備物與水的比率來調(diào)節(jié)從制劑沉淀的速率。稀釋度較大的制劑導致較快沉淀，并且因此當需要快速治療時是優(yōu)選的。
本公開的口腔護理組合物的益處是眾多的。通過提供鋅離子和可在口腔中釋放鋅離子的含鋅化合物，本公開的口腔護理組合物提供抗微生物、抗齒斑、抗齒齦炎、抗惡臭、抗齲齒和抗牙垢益處。阻塞粒子和表面沉積物是含鋅化合物(特別是ZnO)以及可將鋅離子釋放至口腔中，并且提供如上公認的各種益處的其它鋅衍生物。額外益處包括但不限于抗附著、抗牙周炎和抗骨損失以及促進傷口愈合。
第二種益處是通過氧化和水解而在牙齒表面上形成抗腐蝕沉積物的鋅離子的抗腐蝕性質(zhì)。表面沉積物以及阻塞粒子可與酸反應并中和酸，由此保護牙表面免遭酸的腐蝕作用。就此而言，治療導致的表面沉積/阻塞程度越大，治療越有效，并且因此鋅-精氨酸和鋅-賴氨酸是優(yōu)選的。也應注意當表面沉積物和阻塞粒子中和酸時，有益鋅離子和堿性氨基酸賴氨酸被釋放，從而提供除抗腐蝕以外的口腔護理益處。
第三種益處是由于阻塞的抗敏感性益處。牙本質(zhì)小管的阻塞導致敏感性減輕。
第四種益處是與賴氨酸相關的益處。阻塞粒子和表面沉積物不僅含有鋅，而且也含有提供多種益處的賴氨酸。舉例來說，堿性氨基酸導致牙斑的pH較高，并且可提供抗齲齒益處。
除非另外陳述，否則本說明書中給出的組合物組分的所有百分比都以重量計基于總組合物或制劑重量是100％。
除非另外明確標識，否則用于本公開的組合物和制劑中的成分優(yōu)選是美容學上可接受的成分。所謂“美容學上可接受”，其意指適用于用以向人皮膚局部施用的制劑中。美容學上可接受的賦形劑例如是適于以本公開的制劑中涵蓋的量和濃度進行外部施用的賦形劑，并且包括例如由美國食品與藥物管理局“通常公認為安全的”(GRAS)賦形劑。
如本領域中所常見，如本文提供的組合物和制劑關于它們的成分加以描述和要求保護。如將為本領域技術人員所顯而易知，在一些情況下，各成分可彼此反應，以致最終制劑的真實組成可能不完全對應于所列成分。因此，應了解本公開延伸至具有所列成分的組合的產(chǎn)品。
如整篇所用，范圍用作用于描述范圍內(nèi)各個和每個值的簡寫形式。范圍內(nèi)的任何值都可被選作范圍的終點。此外，本文引用的所有參考文獻都據(jù)此以引用的方式整體并入本文。在本公開中的定義和引用的參考文獻的定義起沖突的情況下，以本公開為準。
除非另外規(guī)定，否則本文和說明書中其它地方表述的所有百分比和量都應被理解為是指按重量計的百分比。給出的量是基于物質(zhì)的有效重量。
實施例1-鋅-賴氨酸絡合物ZLC的合成和表征
根據(jù)本公開的方法，使選自氧化鋅(ZnO)和氯化鋅(ZnCl2)的鋅化合物與選自賴氨酸和賴氨酸鹽酸鹽(賴氨酸·HCl)的賴氨酸化合物在酸性水溶液中反應。
如通過ZnO和賴氨酸·HCl的反應例示的用于形成根據(jù)本公開的ZLC的一般反應如下：
在室溫下在攪拌下將賴氨酸·HCl(2摩爾當量)溶解于去離子水中。將等于約0.5摩爾當量的濃鹽酸(HCl，34-37％)添加至反應混合物中。將ZnO(1摩爾當量)添加至容器中，并且攪拌所得混合物直至完全溶解，通常是數(shù)分鐘至數(shù)小時。使反應的pH保持在6或低于6下。
可在略微酸性pH(即＜pH7)下使ZLC絡合物保持溶解在澄清的最終反應混合物中持續(xù)大于3個月而無ZnO沉淀?；蛘?，可將反應混合物噴霧干燥成粉末，從而導致所有反應組分的接近100％產(chǎn)率；或可將反應混合物調(diào)整至接近中性pH(例如6.8)，并且可在緩慢蒸發(fā)濃縮ZLC反應混合物后分離ZLC的結晶鹽。
將通過如上所述使賴氨酸·HCl和ZnO在酸水溶液中反應制備的ZLC絡合物與通過采用接近中性條件的先前技術制備的ZLC進行比較。通過噴霧干燥分離兩種樣品，并且通過核磁共振(NMR)和紅外(IR)光譜法加以分析。由本發(fā)明合成法和先前合成法獲得的噴霧產(chǎn)物樣品的NMR波譜顯示在類似pH D2O溶液下具有相同質(zhì)子環(huán)境，從而確認形成相同的ZLC絡合物。兩種樣品的比較IR光譜也顯示類似產(chǎn)物形成。
也比較最終反應混合物的長期穩(wěn)定性。根據(jù)本發(fā)明方法，在反應混合物中存在酸(HCl；其中將反應的pH調(diào)整至6以下)顯示在環(huán)境條件下5個月之后，最終反應混合物維持澄清，而在接近中性條件下制備的樣品由于沉淀的固體而幾乎是不透明的。
實驗室按比例擴大：可用10％-60％(w/w)固體進行如上所述的反應，其中反應時間與規(guī)模成正比。舉例來說，用以合成ZLC(約1.8Kg理論產(chǎn)率)的50％(w/w)反應將僅花費數(shù)分鐘至數(shù)小時來實現(xiàn)澄清。最終鋅水平是約4.5％，其高于在接近中性條件下進行的先前合成獲得的水平(2.39％)。
實施例2：其它試劑
使用不同試劑進行一系列反應來產(chǎn)生ZLC。結果顯示于下表1中：
如這些結果所示，在低于pH 6下進行的反應中，不存在剩余未反應固體，并且這些結果似乎與反應溫度或鋅是氯化鋅抑或氧化鋅或賴氨酸是賴氨酸游離堿抑或賴氨酸鹽酸鹽無關。