本發(fā)明涉及具有生長(zhǎng)抑素受體(尤其是生長(zhǎng)抑素受體亞型2)激動(dòng)活性的下述通式(I)表示的化合物、其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥，及其藥物用途。

背景技術(shù)：
肢端肥大癥是由垂體腺瘤等引發(fā)的腦垂體過(guò)度分泌生長(zhǎng)激素所導(dǎo)致的激素障礙。受影響的患者患有頭部、手足中的骨以及軟組織肥大。肢端肥大癥的患病率為每1百萬(wàn)人中約60名患者，這未必很高。但是，該疾病由于一部分機(jī)體畸變影響患者的生活且其為具有增加的死亡風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重疾病，因?yàn)樵谌种坏幕颊咧邪l(fā)生心臟疾病。除了手術(shù)切除分泌生長(zhǎng)激素的腺瘤和放射療法，目前肢端肥大癥患者通過(guò)外源性給藥生長(zhǎng)激素類(lèi)似物(抑制生長(zhǎng)激素分泌的激素)的藥物療法進(jìn)行治療。生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物包括NovartisPharmaceuticals的醋酸奧曲肽和IpsenPharmaS.A.S.的醋酸蘭瑞肽其有效性已得到認(rèn)可和證實(shí)。同時(shí)，該藥物為肽藥物并因此需要注射給藥，并據(jù)報(bào)道，數(shù)周一次肌內(nèi)注射其持續(xù)釋放制劑會(huì)伴有顯著疼痛。為了解決該問(wèn)題，認(rèn)為最佳選擇是獲得非肽類(lèi)、口服給藥的低分子量化合物，而不是需要注射的肽類(lèi)藥物。同時(shí)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，存在5個(gè)生長(zhǎng)抑素受體亞型，SSTR1到SSTR5，并據(jù)報(bào)道，醋酸奧曲肽和醋酸蘭瑞肽以高親和力與生長(zhǎng)抑素受體亞型2(SSTR2)結(jié)合。還據(jù)報(bào)道，所述藥物以中等親和力與生長(zhǎng)抑素受體亞型3(SSTR3)和生長(zhǎng)抑素受體亞型5(SSTR5)結(jié)合且不與生長(zhǎng)抑素受體亞型1(SSTR1)或生長(zhǎng)抑素受體亞型4(SSTR4)結(jié)合。由于醋酸奧曲肽和醋酸蘭瑞肽對(duì)受體亞型的親和力的不同已被科學(xué)地揭示，一些非肽類(lèi)、低分子量的生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑已被合成。例如，專(zhuān)利文獻(xiàn)1公開(kāi)了通式(A)表示的化合物：其中BA和DA獨(dú)立地表示碳或氮；AA和FA獨(dú)立地表示CH或氮，條件是只有兩個(gè)或更少的AA、BA、DA和FA同時(shí)為氮；R1A和R1aA獨(dú)立地表示氫、C1-12烷基等；R2A表示氫、C1-12烷基等；R3A和R4A獨(dú)立地表示氫、鹵素、C1-12烷基等；R5A表示(CH2)mAC6-10芳基或(CH2)mAC5-10雜環(huán)基；R6A表示氫、鹵素、CN等；R7A表示氫、鹵素、C1-6烷基等；mA是0至6的整數(shù)；且xA是1至3的整數(shù)；及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或混合物(摘取了各基團(tuán)的定義)是SSTR2-特異性激動(dòng)劑且用于治療糖尿病和相關(guān)的病變(視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、腎病等)。非專(zhuān)利文獻(xiàn)1公開(kāi)了下式(B)表示的化合物：具有SSTR2激動(dòng)活性并通過(guò)全身給藥抑制生長(zhǎng)激素的分泌和通過(guò)局部給藥抑制眼部血管生成病變。此外，專(zhuān)利文獻(xiàn)2中公開(kāi)了由通式(C)表示的化合物：此外，專(zhuān)利文獻(xiàn)2公開(kāi)了通式(C)表示的化合物：其中R1C表示直鏈或支鏈(C1-C16)烷基、烯基、炔基等；R2C表示-C(YC)NHX1C、-C(O)X2C或-SO2X3C表示的基團(tuán)；YC表示氧原子或硫原子；R3C表示氫原子、可被取代的烷基、烯基、炔基、可被取代的芳烷基、可被取代的雜芳基烷基等；X1C表示直鏈或支鏈(C1-C15)烷基、烯基、炔基等；X2C表示直鏈或支鏈(C1-C10)烷基、可被苯基取代的烯基等；X3C表示直鏈或支鏈(C1-C10)烷基、可被苯基取代的烯基等；或其與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽(摘取了各基團(tuán)的定義)顯示了對(duì)生長(zhǎng)抑素受體更好的親和力并特別用于治療涉及生長(zhǎng)抑素受體的病理學(xué)病癥和疾病。非專(zhuān)利文獻(xiàn)2公開(kāi)了下式(D)表示的3-硫基-1,2,4-三唑化合物：是SSTR2和SSTR5激動(dòng)劑。此外，專(zhuān)利文獻(xiàn)3公開(kāi)了具有由下式(E)表示的吡啶-哌啶骨架的化合物：其中WE、XE和YE分別且獨(dú)立地表示CH、C(R4E)或N；ZE表示C(R6E)或N；R1E和R2E分別且獨(dú)立地表示氫原子或C1-6烷基；R3E和R4E分別且獨(dú)立地表示鹵素或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、碳環(huán)和雜環(huán)的基團(tuán)，其中的任一個(gè)可被1至5個(gè)RaE基團(tuán)取代；當(dāng)ZE為C(R6E)時(shí)，R5E表示氫原子、CN、-N(R6E)R7E、-C(O)N(R7E)R8E等；R6E表示氫原子、C1-6烷基等；R7E和R8E分別且獨(dú)立地表示氫原子或選自C1-6烷基(其可含有1-3個(gè)雜原子)、碳環(huán)和雜環(huán)的基團(tuán)，其中的任一個(gè)可被1-5個(gè)RaE基團(tuán)取代；各RaE獨(dú)立地表示鹵素、三氟甲基、氧代基團(tuán)、-N(RbE)RcE、RdE等；RbE和RcE分別且獨(dú)立地表示氫或RdE；RdE選自烴、碳環(huán)、碳環(huán)-C1-6烷基或雜環(huán)，其中的任一個(gè)可被1-5個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、氰基、羥基等；mE和nE分別且獨(dú)立地表示1-3；是抑制Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的化合物。但是，沒(méi)有任何

背景技術(shù)：
文獻(xiàn)公開(kāi)過(guò)本文所述的化合物、其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥，或其藥物用途，其可能無(wú)法從

背景技術(shù)：
文獻(xiàn)的任意組合推導(dǎo)出來(lái)?，F(xiàn)有技術(shù)專(zhuān)利文獻(xiàn)[專(zhuān)利文獻(xiàn)1]WO2008/051272[專(zhuān)利文獻(xiàn)2]FrenchPatentApplicationPublicationNo.2802206[專(zhuān)利文獻(xiàn)3]WO2010/041054非專(zhuān)利文獻(xiàn)[非專(zhuān)利文獻(xiàn)1]JournalofMedicinalChemistry，2011，Vol.54，p.2351-2358[非專(zhuān)利文獻(xiàn)2]Bioorganic&MedicinalChemistryLetters，2005，Vol.15，p.3555-3559

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的問(wèn)題是提供低分子量的化合物，其不是需要注射給藥的肽類(lèi)藥物(例如常規(guī)的生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑)并且其具有生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)活性(尤其是SSTR2激動(dòng)活性)、可以簡(jiǎn)單的方式進(jìn)行給藥、具有高的穩(wěn)定性和具有低毒性。問(wèn)題的解決本發(fā)明的發(fā)明人為了實(shí)現(xiàn)上述目的已進(jìn)行了廣泛的研究，并因此，發(fā)現(xiàn)，下述通式(I)表示的化合物、其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥可實(shí)現(xiàn)上述目的。本發(fā)明人已進(jìn)行了進(jìn)一步研究并完成了本發(fā)明。因此，本文公開(kāi)的具體實(shí)施方案涵蓋了，例如，以下：[A01]通式(I)表示的化合物：其中R1表示(1)鹵素原子，(2)氰基，(3)C1-4烷基，(4)C1-4烷氧基或(5)C3-8環(huán)烷基，其中所述C1-4烷基、所述C1-4烷氧基和所述C3-8環(huán)烷基可分別且獨(dú)立地被1-3個(gè)鹵素原子和/或氰基取代；p表示0-2的整數(shù)；當(dāng)p為2時(shí)，多個(gè)R1可為相同的或不同的；R2和R3分別且獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基；R4表示氫原子；或R2和R4與它們所結(jié)合的原子一起可形成5-至8-元含氮飽和雜環(huán)；L表示(1)鍵，(2)-CRA＝CRB→或(3)-C(＝O)-NRD→(其中在各基團(tuán)中，所述箭頭表示與吡啶環(huán)鍵合的位點(diǎn))；RA、RB和RD分別且獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基；X1和X2分別且獨(dú)立地表示鹵素原子；其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥；[A02]通式(I-1)表示的化合物：其中L1表示(1)-CRA＝CRB→或(2)-C(＝O)-NRD→(其中在各基團(tuán)中，所述箭頭表示與吡啶環(huán)鍵合的位點(diǎn))；且其他符號(hào)具有與[A01]中所述相同的含義，其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥；[A03]根據(jù)[A02]的化合物，其選自以下化合物：(1)N-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-3-吡啶基]-3-氯苯甲酰胺；(2)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；(3)3-{(E)-2-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]乙烯基}芐腈；(4)(4aS,8aS)-6-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-4-吡啶基}八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪；(5)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；(6)3-[(E)-2-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}乙烯基]芐腈；(7)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺；(8)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}芐腈；(9)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]芐腈；和(10)N-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺，其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥；[A04]化合物，其選自以下化合物：(1)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇；(2)外消旋-(3R,4R)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-甲氧基-4-哌啶胺；和(3)外消旋-(3R,4S)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-甲氧基-4-哌啶胺,其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥；[A05]化合物，其為1-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[(4aS,8aS)-八氫-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-吡啶基}苯基)環(huán)丙烷甲腈，其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥；[A06]通式(I-4)表示的化合物：其中R24表示氫原子或C1-4烷基；和其他符號(hào)具有與[A01]中所述相同的含義，其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥；[A07]根據(jù)[A06]所述的化合物，其選自以下化合物：(1)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；(2)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；(3)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；(4)1-{4-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]苯基}環(huán)丙烷甲腈；(5)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；(6)1-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}苯基)環(huán)丙烷甲腈；(7)2-{4-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]苯基}-2-甲基丙腈；(8)2-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}苯基)-2-甲基丙腈；(9)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺；和(10)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺，其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥；[B01]化合物，其選自以下化合物：(1)N-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-3-吡啶基]-3-氯苯甲酰胺；(2)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；(3)3-{(E)-2-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]乙烯基}芐腈；(4)(4aS,8aS)-6-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-4-吡啶基}八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪；(5)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；(6)3-[(E)-2-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}乙烯基]芐腈；(7)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺；(8)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}芐腈；(9)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]芐腈；(10)N-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；(11)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇；(12)1-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[(4aS,8aS)-八氫-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-吡啶基}苯基)環(huán)丙烷甲腈；(13)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；(14)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；(15)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；(16)1-{4-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]苯基}環(huán)丙烷甲腈；(17)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；(18)1-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}苯基)環(huán)丙烷甲腈；(19)2-{4-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]苯基}-2-甲基丙腈；(20)2-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}苯基)-2-甲基丙腈；(21)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺；(22)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺；(23)外消旋-(3R,4R)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-甲氧基-4-哌啶胺；和(24)外消旋-(3R,4S)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-甲氧基-4-哌啶胺，其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥；[B02]根據(jù)[B01]所述的化合物，其選自以下化合物：(1)N-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3-氯-5-氟苯基)-3-吡啶基]-3-氯苯甲酰胺；(2)3-{(E)-2-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]乙烯基}芐腈；(3)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺；(4)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]芐腈；(5)N-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-5-氟-2-甲氧基苯甲酰胺；(6)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇；(7)1-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[(4aS,8aS)-八氫-6H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-基]-3-吡啶基}苯基)環(huán)丙烷甲腈；(8)1-{4-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]苯基}環(huán)丙烷甲腈；和(9)2-{4-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]苯基}-2-甲基丙腈，其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥；[B03]根據(jù)[B01]所述的化合物，其選自以下化合物：(1)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；(2)(4aS,8aS)-6-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(E)-2-(3-氟苯基)乙烯基]-4-吡啶基}八氫-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪；(3)3-[(E)-2-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}乙烯基]芐腈；(4)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；(5)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；(6)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；(7)1-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}苯基)環(huán)丙烷甲腈；(8)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺；(9)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-吡啶基}-N-乙基-4-哌啶胺；(10)外消旋-(3R,4R)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-甲氧基-4-哌啶胺；和(11)外消旋-(3R,4S)-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-甲氧基-4-哌啶胺，其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥；[B04]根據(jù)[B01]所述的化合物，其選自以下化合物：(1)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；(2)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}芐腈；(3)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺；和(4)2-(4-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}苯基)-2-甲基丙腈，其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥；[C01]藥物組合物，其包含通式(I)表示的化合物、其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥和藥學(xué)上可接受的載體；[C02]根據(jù)[C01]所述的藥物組合物，其為生長(zhǎng)抑素相關(guān)疾病的預(yù)防和/或治療劑；[C03]根據(jù)[C02]所述的藥物組合物，其中所述生長(zhǎng)抑素相關(guān)疾病是肢端肥大癥或伴有胃腸道梗阻的胃腸道癥狀；[D01]藥物，其包含通式(I)表示的化合物、其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥以及至少一種選自培維索孟、溴隱亭和卡麥角林的藥物；[D02]藥物，其包含通式(I)表示的化合物、其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥以及至少一種選自以下的藥物：丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、異丙嗪、二羥丙茶堿、法莫替丁、西咪替丁、東莨菪堿、托烷司瓊、格拉司瓊、昂丹司瓊、阿扎司瓊、雷莫司瓊、吲地司瓊、帕洛諾司瓊、西沙必利、莫沙必利、地塞米松、倍他米松、潑尼松龍、阿瑞吡坦、奧氮平、喹硫平、哌羅匹隆、甲基納曲酮和嗎啡；[E01]通式(I)表示的化合物、其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥，用于預(yù)防和/或治療生長(zhǎng)抑素相關(guān)疾??；[F01]通式(I)表示的化合物、其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥在制備生長(zhǎng)抑素相關(guān)疾病的預(yù)防和/或治療劑中的用途；[Z01]化合物，其選自(1)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(2)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(3)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}芐腈，(4)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]芐腈，(5)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇和(6)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥；[Z02]藥物組合物，其包含選自以下的化合物：(1)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(2)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(3)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}芐腈，(4)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]芐腈，(5)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇和(6)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥和藥學(xué)上可接受的載體；[Z03]根據(jù)[Z02]所述的藥物組合物，其為用于生長(zhǎng)抑素相關(guān)疾病的預(yù)防和/或治療劑；[Z04]根據(jù)[Z03]所述的藥物組合物，其中所述生長(zhǎng)抑素相關(guān)疾病是肢端肥大癥或伴有胃腸道梗阻的胃腸道癥狀；[Z05]藥物，其包含選自以下的化合物(1)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(2)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(3)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}芐腈，(4)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]芐腈，(5)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇和(6)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥以及至少一種選自培維索孟、溴隱亭和卡麥角林的藥物；[Z06]藥物，其包含選自以下的化合物(1)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(2)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(3)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}芐腈，(4)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]芐腈，(5)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇和(6)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥以及至少一種選自以下的藥物：丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮、苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、異丙嗪、二羥丙茶堿、法莫替丁、西咪替丁、東莨菪堿、托烷司瓊、格拉司瓊、昂丹司瓊、阿扎司瓊、雷莫司瓊、吲地司瓊、帕洛諾司瓊、西沙必利、莫沙必利、地塞米松、倍他米松、潑尼松龍、阿瑞吡坦、奧氮平、喹硫平、哌羅匹隆、甲基納曲酮和嗎啡；[Z07]預(yù)防和/或治療生長(zhǎng)抑素相關(guān)疾病的方法，其包括向哺乳動(dòng)物給藥有效量的選自以下的化合物：(1)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(2)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(3)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}芐腈，(4)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]芐腈，(5)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇和(6)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥；[Z08]化合物，其選自：(1)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(2)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(3)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}芐腈，(4)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]芐腈，(5)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇和(6)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥，其用于預(yù)防和/或治療生長(zhǎng)抑素相關(guān)疾病；和[Z09]選自以下的化合物在制備生長(zhǎng)抑素相關(guān)疾病的預(yù)防和/或治療劑中的用途：(1)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(2)1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[(1E)-2-(3-氟苯基)-1-丙烯-1-基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，(3)3-{(1E)-1-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-5-(3,5-二氯苯基)-3-吡啶基]-1-丙烯-2-基}芐腈，(4)3-[(1E)-1-{5-(3,5-二氯苯基)-4-[4-(乙氨基)-1-哌啶基]-3-吡啶基}-1-丙烯-2-基]芐腈，(5)(3S,4R)-4-氨基-1-{3-(3,5-二氯苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-3-哌啶醇和(6)1-{3-(3-氯-5-氟苯基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基}-4-哌啶胺，其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥。發(fā)明效果本文所公開(kāi)的通式(I)表示的化合物，其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥(下文統(tǒng)稱(chēng)為本發(fā)明化合物)是低分子量的化合物，其具有強(qiáng)激動(dòng)活性，尤其是對(duì)生長(zhǎng)抑素受體中的生長(zhǎng)抑素受體亞型2(SSTR2)，且可通過(guò)口服或透皮施用進(jìn)行給藥。因此，本發(fā)明化合物不需要現(xiàn)有肽類(lèi)藥物(通常包括醋酸奧曲肽和醋酸蘭瑞肽)所需的肌內(nèi)注射，且可容易地施用，并且可減輕患者治療所伴隨的疼痛。本發(fā)明化合物的特征還在于其低毒性，并因此可安全地用于需要此治療的患有生長(zhǎng)抑素相關(guān)疾病的患者，尤其是患有肢端肥大癥和胃腸道梗阻的患者。實(shí)施方案的描述本文所用的“鹵素原子”的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘原子。本文所用的“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和異丁基。本文所用的“C1-4烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和異丁氧基。本文所用的“C3-8環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。如本文所用，R2和R4與它們所連接的原子一起形成的“5-至8-元含氮飽和雜環(huán)”的實(shí)例包括噁唑烷、嗎啉、1,4-奧沙西泮(oxazepam)、1,4-氧氮雜環(huán)辛烷(oxazocane)等。當(dāng)R2和R4與它們所結(jié)合的原子一起形成這樣的環(huán)時(shí)，則通式(I)可，例如，由通式(I-Q)表示：其中所有的符號(hào)具有與上述相同的含義。在本發(fā)明中，除非特別提及，符號(hào)：表明該鍵在紙平面的下方(即α-構(gòu)型)，符號(hào)：表明該鍵在紙平面的上方(即β-構(gòu)型)，且符號(hào)：表明該鍵為α-構(gòu)型、β-構(gòu)型或這些構(gòu)型任意比例的混合物，如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的那樣。在本發(fā)明中，R1、R2、R3、R4、L、X1和X2所表示的環(huán)、基團(tuán)和原子都是優(yōu)選的，且包含該優(yōu)選的環(huán)、基團(tuán)和原子的組合的通式(I)所表示的化合物是更優(yōu)選的且實(shí)施例中所描述的化合物是特別優(yōu)選的。優(yōu)選的環(huán)、優(yōu)選的基團(tuán)和優(yōu)選的原子在本文中進(jìn)行描述。本文所用的符號(hào)具有與上文所述相同的含義。在本發(fā)明中，R1優(yōu)選地為，例如，鹵素原子、氰基、被1-3個(gè)鹵素原子取代的C1-4烷基、可被1-3個(gè)鹵素原子取代的C1-4烷氧基、被氰基取代的C3-8環(huán)烷基、被氰基取代的C1-4烷基等。特別地，鹵素原子、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲氧基、1-氰基環(huán)丙基和2-氰基丙-2-基等是優(yōu)選的。在本發(fā)明中，R2和R3優(yōu)選為氫原子、甲基、乙基等。特別地，氫原子和氫原子的組合以及氫原子和乙基的組合是優(yōu)選的。在本發(fā)明中，L優(yōu)選為鍵、-CRA＝CRB→和-C(＝O)-NRD→中的任意。RA、RB和RD優(yōu)選為，例如，氫原子、甲基等。特別地，L優(yōu)選為鍵、-C(CH3)＝CH→、-CH＝CH→和-C(＝O)-NH→。在本發(fā)明中，X1和X2優(yōu)選為，例如，氯原子、氟原子、碘原子等。在本發(fā)明中，通式(I)表示的化合物的優(yōu)選的實(shí)施方案的實(shí)例包括通式(I-1)表示的化合物和通式(I-4)表示的化合物。[異構(gòu)體]除非另外特別提及，本發(fā)明涵蓋所有的異構(gòu)體。例如，所述烷基或烷氧基包括直鏈和支鏈基團(tuán)。此外，本發(fā)明涵蓋雙鍵、環(huán)和稠環(huán)(E-型、Z-型、順式形式和反式形式)的異構(gòu)體、由于不對(duì)稱(chēng)碳原子導(dǎo)致的異構(gòu)體(R和S型，α和β構(gòu)型、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)、具有旋光活性的光學(xué)活性物質(zhì)(D、L、d和l形式)、可通過(guò)色譜分離的極性物質(zhì)(高極性物質(zhì)和低極性物質(zhì))、平衡化合物、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、其任意比例的混合物和外消旋混合物。本發(fā)明還涵蓋了互變異構(gòu)體。包含“外消旋”的本文所用化合物的命名是一種熟知的命名方式，表示所述化合物是外消旋物質(zhì)(參見(jiàn)，例如，PureandAppliedChemistry，1996，第68卷，No.12，第2193-2222頁(yè)(特別是第2216頁(yè)))。[鹽、N-氧化物和溶劑合物]本文公開(kāi)的通式(I)表示的化合物的鹽包括所有的藥理學(xué)上可接受的鹽。所述藥理學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選為具有低毒性的水溶性鹽。適當(dāng)?shù)柠}的實(shí)例包括堿金屬(例如鉀、鈉和鋰)的鹽、堿土金屬(例如鈣和鎂)的鹽、銨鹽(例如四甲基銨鹽和四丁基銨鹽)、有機(jī)胺(例如烷基胺[例如：甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺等]、雜環(huán)胺[例如：吡啶、甲基吡啶、哌啶等]、烷醇胺[例如：?jiǎn)我掖及贰⒍掖及?、三乙醇胺等]、環(huán)戊胺、環(huán)己胺、二環(huán)己胺、芐胺、二芐胺、苯乙胺、N,N’-二芐基乙二胺、三(羥基甲基)甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、堿性天然氨基酸[例如：精氨酸、賴(lài)氨酸、鳥(niǎo)氨酸、組氨酸等]等)的鹽、酸加成鹽(例如無(wú)機(jī)酸鹽[例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等]、有機(jī)酸鹽[例如：乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖酸鹽等]、與酸性天然氨基酸的鹽等[例如：天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等])等。鹽還包括季銨鹽。所述季銨鹽表示通式(I)表示的化合物，其中其氮原子被R0基團(tuán)季銨化。本文所用的R0基團(tuán)表示，例如，可被苯基取代的C1-8烷基。通式(I)表示的化合物的N-氧化物表示通式(I)表示的化合物，其中其氮原子被氧化。所述N-氧化物可形成鹽，例如上文所述的堿金屬的鹽、堿土金屬的鹽、銨鹽、有機(jī)胺的鹽和酸加成鹽。通式(I)表示的化合物、其鹽或其N(xiāo)-氧化物可與，例如水或醇溶劑(例如乙醇)形成溶劑合物。所述溶劑合物優(yōu)選地具有低毒性且是水溶性的。通式(I)表示的化合物可根據(jù)熟知的方法轉(zhuǎn)化成鹽、N-氧化物和溶劑合物。[前藥]通式(I)表示的化合物的前藥是指這樣的化合物，其在體內(nèi)通過(guò)與酶、胃酸等的反應(yīng)轉(zhuǎn)化成通式(I)表示的化合物。通式(I)表示的化合物的前藥的實(shí)例包括，當(dāng)所述通式(I)表示的化合物具有氨基時(shí)，其中所述氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如通式(I)表示的化合物，其中其氨基被轉(zhuǎn)化成二十烷?；?、丙氨?；?、苯基氨基羰基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲氧基羰基、四氫呋喃基、吡咯烷基甲基、特戊?；趸谆?、乙酰氧基甲基、叔丁基等)；當(dāng)通式(I)表示的化合物具有羥基時(shí)，其中所述羥基被?；?、烷基化、磷酸化或轉(zhuǎn)化成硼酸酯的化合物(例如通式(I)表示的化合物，其中其羥基被轉(zhuǎn)化成乙酰基、棕櫚?；?、丙酰基、特戊酰基、琥珀?；?、富馬?；?、丙氨酰基、二甲氨基甲基羰基等)；當(dāng)通式(I)表示的化合物具有羧基時(shí)，其中羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如通式(I)表示的化合物，其中其羧基被轉(zhuǎn)化成甲酯、乙酯、異丙酯、苯酯、羧甲基酯、二甲氨基甲酯、特戊酰基氧基甲酯、酞基酯、1-{(乙氧基羰基)氧基}乙酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯、1-{[(環(huán)己基氧基)羰基]氧基}乙酯、甲基酰胺等)等。通式(I)表示的化合物的前藥可為在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)化成通式(I)表示的化合物的那些，例如公開(kāi)于"IyakuhinnoKaihatsu"，vol.7"BunshiSekkei"，p.163-198，1990，HirokawaShotenCo的那些。通式(I)表示的化合物的前藥可通過(guò)本身熟知的方法制備。通式(I)表示的化合物的前藥可類(lèi)似于通式(I)表示的化合物那樣形成例如，堿金屬的鹽、堿土金屬的鹽、銨鹽、有機(jī)胺的鹽和酸加成鹽，或可與水或醇溶劑(例如乙醇)形成溶劑合物。[標(biāo)記化合物]在本發(fā)明中，通式(I)表示的化合物、其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥包括所謂的標(biāo)記化合物，其中構(gòu)成該化合物的一些或全部原子被其同位素取代。該標(biāo)記化合物可根據(jù)本身熟知的方法制備?？捎糜谶m當(dāng)標(biāo)記的同位素的實(shí)例包括，但不限于，2H、3H、13C、14C、15N、16N、17O、18O、35S、36Cl、77Br、125I等。[制備方法]通式(I)表示的化合物、其鹽、其N(xiāo)-氧化物或其溶劑合物，或它們的前藥可通過(guò)熟知的方法制備，例如而不限于，在下文[A1]至[A5]中所述的方法、與這些方法等效的方法、實(shí)施例中所述的方法、與實(shí)施例中所述的那些等效的方法、或在ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations，第2版(RichardC.Larock，JohnWiley&SonsInc.，1999)中所述的方法，對(duì)前述方法進(jìn)行修改得到的方法或組合前述方法得到的方法。在下述制備方法中，原料化合物可為形成鹽的那些。該鹽的實(shí)例作為通式(I)表示的化合物的鹽而提及的那些。[A1]在通式(I)表示的本發(fā)明化合物中，其中L表示-C(＝O)-NRD→(其中在該基團(tuán)中，RD表示氫原子或C1-4烷基，且所述箭頭表示與吡啶環(huán)鍵合的位點(diǎn))的化合物，即通式(I-P1)表示的化合物：其中所有的符號(hào)具有與上述相同的含義；可通過(guò)以下方式制備：將通式(I-P2)表示的化合物：其中所有的符號(hào)具有與上述相同的含義；與通式(I-P3)表示的化合物：其中所有的符號(hào)具有與上述相同的含義；進(jìn)行酰胺化反應(yīng)。一旦酰胺化，官能團(tuán)可任選地被保護(hù)和/或脫保護(hù)。所述酰胺化反應(yīng)是熟知的。其實(shí)例包括：(1)使用酸性鹵化物的方法；(2)使用混合酸酐的方法；(3)使用縮合劑的方法；等等。這些方法進(jìn)行具體描述。(1)使用酸性鹵化物的方法可通過(guò)以下進(jìn)行，例如，將羧酸與酸性鹵化物形成劑(例如：草酰氯、亞硫酰氯等)在有機(jī)溶劑(例如：氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃或其混合溶劑)或沒(méi)有任何溶劑的情況下，在-20℃至回流溫度進(jìn)行反應(yīng)得到酸性鹵化物，并在堿(例如:吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、二異丙基乙胺等)的存在下將所得酸性鹵化物與胺在有機(jī)溶劑(例如：氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃或其混合溶劑)中，在0至40℃反應(yīng)。該反應(yīng)或者可通過(guò)以下進(jìn)行：將所得酸性鹵化物與胺在有機(jī)溶劑(例如：二噁烷、四氫呋喃或其混合溶劑)中使用堿水溶液(例如：碳酸氫鈉水溶液或氫氧化鈉溶液)在0至40℃進(jìn)行反應(yīng)。(2)使用混合酸酐的方法可通過(guò)以下進(jìn)行，例如，將羧酸與酸性鹵化物(例如：特戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)或酸衍生物(例如：氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等)在有機(jī)溶劑(例如：氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃或其混合溶劑)或無(wú)任何溶劑，在堿(例如：吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、二異丙基乙胺等)的存在下，在0至40℃進(jìn)行反應(yīng)并將所得混合酸酐與胺在有機(jī)溶劑(例如：氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃或其混合溶劑)中在0至40℃進(jìn)行反應(yīng)。(3)使用縮合劑的方法可通過(guò)以下進(jìn)行，例如，將羧酸與胺在有機(jī)溶劑(例如：氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醚、四氫呋喃或其混合溶劑)或無(wú)任何溶劑，在存在或不存在堿(例如：吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶等)的情況下，使用縮合劑(例如：1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亞胺(EDC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、1-丙基磷酸環(huán)酐(PPA)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(pyBOP)等)和任選地使用1-羥基苯并三唑(HOBt)在0-40℃進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)(1)、(2)和(3)優(yōu)選在惰性氣體(氬氣、氮?dú)獾?氣氛且在無(wú)水條件下進(jìn)行。當(dāng)通式(I-P1)表示的本發(fā)明化合物和通式(I-P2)或通式(I-P3)表示的原料化合物具有羥基、羧基、氨基或巰基時(shí)，所述官能團(tuán)可在酰胺化反應(yīng)之前被適當(dāng)保護(hù)，然后通過(guò)脫除保護(hù)基制備本發(fā)明化合物，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到的那樣。羥基的保護(hù)基的實(shí)例包括甲基、三苯甲基、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-四氫吡喃基(THP)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酰基(Ac)、特戊酰基、苯甲?；?、芐基(Bn)、對(duì)甲氧基芐基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)等。羧基的保護(hù)基的實(shí)例包括甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、苯甲酰甲基、芐基等。氨基的保護(hù)基的實(shí)例包括芐基氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基(Alloc)、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯)乙氧基羰基(Bpoc)、三氟乙?；?、9-芴基甲氧基羰基、芐基(Bn)、對(duì)甲氧基芐基、芐基氧基甲基(BOM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、2-硝基苯磺酰基等。巰基的保護(hù)基的實(shí)例包括芐基、甲氧基芐基、甲氧基甲基(MOM)、2-四氫吡喃基(THP)、二苯基甲基、乙酰基(Ac)等。羥基、羧基、氨基或巰基的保護(hù)基并不限于上文所述的那些，只要它們是容易且選擇性脫除的。例如可使用ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.W.Greene，JohnWiley&SonsInc.，1999)中所描述的那些。羥基、羧基、氨基或巰基的脫保護(hù)反應(yīng)是熟知的且其實(shí)例包括：(1)通過(guò)堿水解的脫保護(hù)反應(yīng)；(2)在酸性條件下的脫保護(hù)反應(yīng)；(3)通過(guò)氫解的脫保護(hù)反應(yīng)；(4)使用金屬螯合物的脫保護(hù)反應(yīng)；(5)使用金屬的脫保護(hù)反應(yīng)；(6)甲硅烷基的脫保護(hù)反應(yīng)；等等。對(duì)所述方法進(jìn)行具體描述。(1)通過(guò)堿水解的脫保護(hù)反應(yīng)(例如三氟乙?；鹊拿摫Ｗo(hù)反應(yīng))可例如，在有機(jī)溶劑(例如：甲醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷或其混合溶劑)中，使用堿金屬的氫氧化物(例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、堿土金屬的氫氧化物(例如：氫氧化鋇、氫氧化鈣等)或碳酸鹽(例如：碳酸鈉、碳酸鉀等)或其水溶液或其混合物在0-40℃的溫度進(jìn)行。(2)在酸性條件下的脫保護(hù)反應(yīng)(例如叔丁氧基羰基、三苯甲基等的脫保護(hù)反應(yīng))可在，例如，水或有機(jī)溶劑(例如：二氯甲烷、氯仿、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、苯甲醚或其混合溶劑)和有機(jī)酸(例如：乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等)、無(wú)機(jī)酸(例如：鹽酸、硫酸等)或其混合物(例如：溴化氫/乙酸等)中，在0-100℃的溫度進(jìn)行。(3)通過(guò)氫解的脫保護(hù)反應(yīng)(例如芐基、二苯甲基、芐基氧基羰基、烯丙基氧基羰基等的脫保護(hù)反應(yīng))可在，例如，溶劑(例如：醚溶劑(例如：四氫呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇溶劑(例如：甲醇、乙醇等)、苯溶劑(例如：苯、甲苯等)、酮溶劑(例如：丙酮、甲基乙基酮等)、腈溶劑(例如：乙腈等)、酰胺溶劑(例如：N,N-二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或其混合溶劑)中，在催化劑(例如：鈀-炭、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑、蘭尼鎳(Raneynickel)等)的存在下，在常壓或加壓的氫氣氛下或在甲酸銨的存在下，在0-200℃進(jìn)行。(4)使用金屬螯合物的脫保護(hù)反應(yīng)(例如烯丙基氧基羰基的脫保護(hù)反應(yīng))可在，例如，有機(jī)溶劑(例如：二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1,4-二噁烷、乙醇等)、水或其混合溶劑中，在捕獲試劑(trapreagent)(例如：三丁基氫化錫、三乙基硅烷、雙甲酮、嗎啉、二乙胺、吡咯烷等)、有機(jī)酸(例如：乙酸、甲酸、2-乙基己酸等)和/或有機(jī)酸鹽(例如：2-乙基己酸鈉、2-乙基己酸鉀等)的存在下，在存在或不存在基于膦的試劑(例如：三苯基膦等)下，使用金屬螯合物(例如：四(三苯基膦)鈀(0)、二(三苯基膦)二氯化鈀(II)、乙酸鈀(II)、三(三苯基膦)氯化銠(I)等)，在0-40℃進(jìn)行。(5)使用金屬的脫保護(hù)反應(yīng)可在，例如，酸性溶劑(例如：乙酸、pH4.2-7.2的緩沖液或上述物質(zhì)與有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃)的混合溶液)中并在鋅粉的存在下，任選地施加超聲波，在0-40℃的溫度進(jìn)行。(6)甲硅烷基的脫保護(hù)反應(yīng)可在，例如，水混溶的有機(jī)溶劑(例如：四氫呋喃、乙腈或其混合溶劑)中，使用四丁基氟化銨在0-40℃的溫度進(jìn)行。本發(fā)明所需的化合物可根據(jù)目的通過(guò)適當(dāng)?shù)夭捎萌我饷摫Ｗo(hù)反應(yīng)容易地制備，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員容易想到的那樣。如果需要，該反應(yīng)還可進(jìn)行以下步驟：根據(jù)熟知的方法將該產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成所需的鹽。[A2]在通式(I)表示的本發(fā)明化合物中，其中L表示鍵的化合物，即通式(I-P4)表示的化合物：其中所有的符號(hào)具有與上述相同的含義；可通過(guò)以下制備：將通式(I-P5)表示的化合物：其中[P5]表示離去基團(tuán)(例如：鹵素原子、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基等)且其他符號(hào)具有上述相同的含義；與通式(I-P6)表示的化合物反應(yīng)：其中[P6]表示硼酸基團(tuán)(-B(OH)2)或硼酸酯基(-B(ORi)(ORii)(其中在該基團(tuán)中，Ri和Rii分別且獨(dú)立地表示C1-3烷基或可一起形成環(huán))(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基等)且其他符號(hào)具有上述相同的含義；或?qū)⑼ㄊ?I-P7)表示的化合物：其中[P7]表示硼酸基團(tuán)(-B(OH)2)或硼酸酯基(-B(ORi)(ORii)(其中在該基團(tuán)中，Ri和Rii分別且獨(dú)立地表示C1-3烷基或可一起形成環(huán))(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基等)且其他符號(hào)具有上述相同的含義；與通式(I-P8)表示的化合物反應(yīng)：其中[P8]表示離去基團(tuán)(例如：鹵素原子、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基等)且其他符號(hào)具有上述相同的含義。該反應(yīng)完成后，官能團(tuán)可如上文所述任選地被保護(hù)和/或脫保護(hù)。上述反應(yīng)是熟知的。例如，該反應(yīng)可在有機(jī)溶劑(例如：苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二噁烷、四氫呋喃、甲醇、乙腈、二甲氧基乙烷、丙酮或其混合溶劑)中，在堿(例如：乙醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸亞鉈(thalliumcarbonate)、磷酸三鉀、氟化銫、氫氧化鋇、四丁基氟化銨等)或其水溶液或其混合物以及催化劑(例如：二(二-叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化鈀(II)((A-taPhos)2PdCl2)、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)、二(三苯基膦)二氯化鈀(PdCl2(PPh3)2)、乙酸鈀(Pd(OAc)2)、鈀黑、1,1’-二(二苯基膦二茂鐵)二氯化鈀(PdCl2(dppf)2)、二烯丙基二氯化鈀(PdCl2(allyl)2)、苯基二(三苯基膦)碘化鈀(PhPdI(PPh3)2)等)的存在下，在室溫至120℃進(jìn)行。官能團(tuán)的保護(hù)和/或脫保護(hù)反應(yīng)可根據(jù)上述方法進(jìn)行。[A3]在通式(I)表示的本發(fā)明化合物中，其中L表示-CRA＝CRB→(其中在該基團(tuán)中，RA和RB分別且獨(dú)立地表示氫原子或C1-4烷基且所述箭頭表示與吡啶環(huán)鍵合的位點(diǎn))的化合物，即通式(I-P9)表示的化合物：其中所有的符號(hào)具有與上述相同的含義；可通過(guò)以下制備：將通式(I-P10)表示的化合物：其中所有的符號(hào)具有與上述相同的含義；與通式(I-P11)表示的化合物反應(yīng)：其中[P11]表示鹵素原子且其他符號(hào)具有上述相同的含義；或?qū)⑼ㄊ?I-P12)表示的化合物：其中[P12]表示鹵素原子且其他符號(hào)具有上述相同的含義；與通式(I-P13)表示的化合物反應(yīng)：其中所有的符號(hào)具有與上述相同的含義。該反應(yīng)完成后，官能團(tuán)可如上文所述任選地被保護(hù)和/或脫保護(hù)。上述反應(yīng)是熟知的。例如，該反應(yīng)可在有機(jī)溶劑(例如：二噁烷、甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、硝基甲烷、甲醇、乙醇、乙腈或其混合溶劑)或該有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中，在堿(例如：二環(huán)己基甲胺、磷酸三鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銀、碳酸鈣、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、三丁基胺、乙酸鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫氧化鋰等)或其水溶液或其混合物和催化劑(例如：四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)、二(三-叔丁基膦)鈀(0)(Pd(tBu3P)2)、鈀、乙酸鈀(Pd(OAc)2)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(Pd(dba)2)、(1,2-二(二苯基膦)乙烷)二氯化鈀(II)(PdCl2(dppe))、氯化鈀(PdCl2)、二烯丙基二氯化鈀(PdCl2(烯丙基)2)、乙酸銅(Cu(OAc)2)、三丁基膦(PBu3)、三苯基膦(PPh3)、三-鄰甲苯基膦(P(o-tolyl)3)或其混合催化劑的存在下，在室溫至160℃進(jìn)行。官能團(tuán)的保護(hù)和/或脫保護(hù)反應(yīng)可根據(jù)上述方法進(jìn)行。[A4]通式(I-P9)表示的化合物還可通過(guò)以下制備：將通式(I-P14)表示的化合物：其中[P14]表示硼酸基團(tuán)(-B(OH)2)或硼酸酯基(-B(ORi)(ORii)(其中在該基團(tuán)中，Ri和Rii分別且獨(dú)立地表示C1-3烷基或可一起形成環(huán))(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基等)且其他符號(hào)具有上述相同的含義；與通式(I-p15)表示的化合物反應(yīng)：其中[P15]表示離去基團(tuán)(例如：鹵素原子、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基等)且其他符號(hào)具有上述相同的含義；或?qū)⑼ㄊ?I-P16)表示的化合物：其中[P16]表示離去基團(tuán)(例如：鹵素原子、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基等)且其他符號(hào)具有上述相同的含義；與通式(I-P17)表示的化合物反應(yīng)：其中[P17]表示硼酸基團(tuán)(-B(OH)2)或硼酸酯基(-B(ORi)(ORii)(其中在該基團(tuán)中，Ri和Rii分別且獨(dú)立地表示C1-3烷基或可一起形成環(huán))(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基等)且其他符號(hào)具有上述相同的含義。該反應(yīng)完成后，官能團(tuán)可如上文所述任選地被保護(hù)和/或脫保護(hù)。上述反應(yīng)可通過(guò)與[A2]中所述反應(yīng)類(lèi)似的方式進(jìn)行。官能團(tuán)的保護(hù)和/或脫保護(hù)反應(yīng)可根據(jù)上述方法進(jìn)行。[A5]通式(I)表示的本發(fā)明化合物可通過(guò)以下制備：將通式(I-P18)表示的化合物：其中[P18]表示離去基團(tuán)(例如：鹵素原子、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基等)且其他符號(hào)具有上述相同的含義；與通式(I-P19)表示的化合物反應(yīng)：其中[P19]表示硼酸基團(tuán)(-B(OH)2)或硼酸酯基(-B(ORi)(ORii)(其中在該基團(tuán)中，Ri和Rii分別且獨(dú)立地表示C1-3烷基或可一起形成環(huán))(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基等)且其他符號(hào)具有上述相同的含義；或?qū)⑼ㄊ?I-P20)表示的化合物：其中[P20]表示硼酸基團(tuán)(-B(OH)2)或硼酸酯基(-B(ORi)(ORii)(其中在該基團(tuán)中，Ri和Rii分別且獨(dú)立地表示C1-3烷基或可一起形成環(huán))(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基等)且其他符號(hào)具有上述相同的含義；與通式(I-P21)表示的化合物反應(yīng)：其中[P21]表示離去基團(tuán)(例如：鹵素原子、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基等)且其他符號(hào)具有上述相同的含義。該反應(yīng)完成后，官能團(tuán)可如上文所述任選地被保護(hù)和/或脫保護(hù)。上述反應(yīng)可通過(guò)與[A2]中所述反應(yīng)類(lèi)似的方式進(jìn)行。官能團(tuán)的保護(hù)和/或脫保護(hù)反應(yīng)可根據(jù)上述方法進(jìn)行。在本發(fā)明化合物中，光學(xué)活性的化合物可用光學(xué)活性的起始材料或試劑制備，或通過(guò)拆分外消旋中間體并使拆分的產(chǎn)物形成本發(fā)明化合物制備，或通過(guò)拆分外消旋的本發(fā)明化合物制備。拆分方法是熟知的且其實(shí)例包括其中用不同的光學(xué)活性化合物形成鹽或螯合物，然后重結(jié)晶和分離所需的化合物的方法或者其中用手性柱等直接進(jìn)行分離的方法。起始化合物，即通式(I-P2)、(I-P3)、(I-P5)、(I-P6)、(I-P7)、(I-P8)、(I-P10)、(I-P11)、(I-P12)、(I-P13)、(I-P14)、(I-P15)、(I-P16)、(I-P17)、(I-P18)、(I-P19)、(I-P20)和(I-P21)表示的化合物，本身是熟知的，或可通過(guò)本身熟知的方法或或描述于，例如，ComprehensiveOrganicTransformations:AGuidetoFunctionalGroupPreparations，第2版(RichardC.Larock，JohnWiley&SonsInc.，1999)等中的方法的組合容易地制備。在本文所示例的反應(yīng)中，可使用任意加熱方式，例如水浴、油浴、沙浴和微波。在本文所示例的反應(yīng)中，如果合適，可使用支撐于聚合物(例如聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯和聚乙二醇)上的固相支撐試劑。由本文例舉的反應(yīng)得到的產(chǎn)物可通過(guò)常規(guī)純化方式進(jìn)行純化，例如，在常壓或減壓下的蒸餾、使用硅膠的色譜(例如高效液相色譜、薄層色譜或柱色譜)、離子交換樹(shù)脂、清除樹(shù)脂或硅酸鎂，或通過(guò)洗滌或重結(jié)晶。純化可在各反應(yīng)步驟后或在一系列反應(yīng)后進(jìn)行。[毒性]本發(fā)明化合物具有低毒性并因此可安全地用作藥物。[藥物的應(yīng)用]本發(fā)明化合物具有生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)活性，并因此用作預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物，特別是人的生長(zhǎng)抑素相關(guān)疾病(其中涉及生長(zhǎng)抑素本身或由生長(zhǎng)抑素調(diào)節(jié)的激素的疾病)的藥劑。這種疾病的實(shí)例包括激素疾病(例如：肢端肥大癥、巨人癥、垂體性巨人癥、庫(kù)欣病(Cushing’sdisease)、格雷夫斯病、甲狀腺功能亢進(jìn)等)、腦垂體性侏儒癥(例如：骨骼發(fā)育不良、努南綜合征、肥胖癥、伴有肥胖癥的腦垂體性侏儒癥、子宮發(fā)育不全、伴有腦垂體性侏儒癥的腎功能衰竭、X染色體綜合征(syndromeX)等)、癌癥或腺瘤(例如：白血病、軟骨肉瘤、黑色素瘤、脂肪瘤、腦膜瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、垂體腺瘤、伴有垂體腺瘤的頭痛、生長(zhǎng)激素分泌腺瘤、生長(zhǎng)激素釋放因子分泌腺瘤、促性腺激素分泌腺瘤、催乳素瘤、促甲狀腺素瘤、舒血管腸肽瘤(VIPoma)、ACTH分泌腺瘤、甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃腸道和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腺瘤、胃泌素瘤、類(lèi)癌綜合征、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、胰島細(xì)胞癌、胰島素分泌癌、胰高血糖素瘤、前列腺癌、癌性惡病質(zhì)、結(jié)腸直腸血管瘤等)、胃腸道疾病(例如：伴有胃腸道梗阻的胃腸道癥狀、胃食管返流病、胃十二指腸返流病、胃酸分泌過(guò)多、消化性潰瘍、佐-埃二氏綜合征(Zollinger-Ellisonsyndrome)、蛋白喪失性胃腸病(protein-losinggasteroenteropathy)、傾倒綜合征、短腸綜合征、炎性腸病、克羅恩病、腸易激綜合征、過(guò)敏性結(jié)腸綜合征、腸外瘺、功能性消化不良、惡心、嘔吐、胃氣脹等)、腹瀉(例如：水樣腹瀉綜合征、慢性繼發(fā)性腹瀉、化療誘導(dǎo)的腹瀉、伴有獲得性免疫缺陷綜合征的頑固性腹瀉、伴有腸易激綜合征的腹瀉、手術(shù)后腹瀉等)、血管疾病(例如：增生型視網(wǎng)膜病、黃斑變性、年齡相關(guān)的黃斑變性、胃腸道出血、伴有胃十二指腸潰瘍的出血、出血性食管靜脈曲張、肝硬化患者的出血性血管曲張、門(mén)靜脈高血壓、出血性血管移植物(bleedingvasculargraft)、再狹窄、瘢痕形成、銀屑病、全身性硬化癥(硬皮病)、同種異體移植物的慢性排斥、低血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、PTCA后再狹窄、肥厚性心肌病、動(dòng)脈硬化、心臟瓣膜病、心肌梗塞等)、纖維化(例如：皮膚纖維化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)纖維化、鼻纖維化、肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化、化療誘導(dǎo)的纖維化等)、糖尿病和糖尿病并發(fā)癥(例如：糖尿病、胰島素依賴(lài)型糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性神經(jīng)病、黎明現(xiàn)象、胰島素抵抗、高胰島素血癥、高脂血癥等)、炎性疾病(例如：關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、局部炎癥、曬傷、濕疹等)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(例如：癡呆、阿爾茨海默氏病、癲癇等)、呼吸系統(tǒng)疾病(例如：睡眠呼吸暫停綜合征等)、胰腺疾病(例如：胰腺炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、胰皮瘺(pancreaticcutaneousfistula)、胰腺假囊腫、腹水、胰瘺、涉及胰腺手術(shù)的癥狀等)、肝病(例如：肝囊腫等)、腎臟病(例如：肝腎綜合征、腎囊腫、腎病等)、卵巢疾病(例如：多囊卵巢綜合征等)、骨和關(guān)節(jié)疾病(例如：骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎等)、疼痛、頭痛等。本發(fā)明化合物也可在向該化合物直接引入或通過(guò)適當(dāng)?shù)拈g隔物引入放射性物質(zhì)(例如：123I、125I、111In等)后，用于具有生長(zhǎng)抑素受體的腫瘤的成像。本發(fā)明化合物可在向該化合物直接引入或通過(guò)適當(dāng)?shù)拈g隔物引入抗腫瘤藥后，用于靶向具有生長(zhǎng)抑素受體的腫瘤。除其他以外，本發(fā)明化合物用于預(yù)防和/或治療肢端肥大癥、巨人癥、垂體性巨人癥、垂體腺瘤、伴有垂體腺瘤的頭痛、生長(zhǎng)激素分泌腺瘤、胃腸道和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腺瘤、胃泌素瘤、類(lèi)癌綜合征、胰島素分泌癌、胰高血糖素瘤、伴有胃腸道梗阻的胃腸道癥狀、腎囊腫、肝囊腫、出血性食管靜脈曲張、門(mén)靜脈高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病、癡呆、阿爾茨海默氏病、疼痛和頭痛。本發(fā)明化合物特別適用于預(yù)防和/或治療肢端肥大癥和伴有胃腸道梗阻的胃腸道癥狀。本文所用伴有胃腸道梗阻的胃腸道癥狀的實(shí)例包括在姑息療法治療的晚期和復(fù)發(fā)癌癥患者中觀察到的伴有胃腸道梗阻的胃腸道癥狀，其可經(jīng)本發(fā)明化合物緩和。除了在評(píng)估本發(fā)明化合物藥理學(xué)活性的實(shí)施例中所描述的那些，測(cè)試方法的實(shí)例包括使用大鼠的胃酸分泌抑制的評(píng)估系統(tǒng)。例如，本發(fā)明化合物對(duì)胃酸分泌的抑制可使用以下方法進(jìn)行評(píng)估。(使用大鼠評(píng)估胃酸分泌的抑制)將大鼠(7周雄性Crl:CD(SD)IGS大鼠(CharlesRiverLaboratoriesJapan，Inc.))禁食過(guò)夜并在評(píng)估前2小時(shí)禁止飲水。將留置針置于用異氟烷麻醉的大鼠的尾部。在它們清醒后，通過(guò)留置針向大鼠連續(xù)和靜脈內(nèi)給藥介質(zhì)(鹽水(OtsukaNormalSaline，OtsukaPharmaceuticalFactory，Inc.))或溶于該介質(zhì)的測(cè)試化合物。開(kāi)始給藥后1小時(shí)，在異氟烷麻醉下對(duì)大鼠進(jìn)行開(kāi)腹并用線將其胃幽門(mén)結(jié)扎。縫合好其腹部后，大鼠蘇醒。在開(kāi)始給藥后5小時(shí)(幽門(mén)結(jié)扎后4小時(shí))，在異氟烷麻醉下再次對(duì)大鼠進(jìn)行開(kāi)腹，用鑷子將胃賁門(mén)鉗住并將該大鼠通過(guò)放血處死。將該胃內(nèi)容物以500×g離心15分鐘，回收上清液作為胃液并確定單位體重的胃液的量(mL/100g-BW)。胃液的酸濃度(mmol/mL)是通過(guò)使用COM-1600ST自動(dòng)滴定計(jì)(HitachiHigh-TechnologiesCorporation(HiranumaSangyoCo.，Ltd.))的反向滴定確定。胃液的量和酸濃度的乘積被確定為胃酸分泌的量(mmol/100g-BW)，然后根據(jù)以下等式確定胃酸分泌抑制的百分比(％)：{[胃酸分泌抑制的百分比(％)]＝([給藥介質(zhì)組的胃酸分泌的量]-[給藥測(cè)試化合物組的胃酸分泌的量])/[給藥介質(zhì)組的胃酸分泌的量]×100}。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)這一評(píng)估系統(tǒng)，例如，奧曲肽在1mcg(微克)/kg/h的給藥速率下，呈現(xiàn)出39％的胃酸分泌抑制的百分比。除了上文所列疾病，本發(fā)明化合物也可用于預(yù)防和/或治療各種涉及生長(zhǎng)抑素的病理學(xué)病癥，例如，在LifeSciences，1987，Vol.40，p.419-437；和TheEuropeanJournalofMedicine，1993，Vol.2，p.97-105中所述的疾病。當(dāng)使用作為藥物目的的本發(fā)明化合物，本發(fā)明化合物不僅可作為單一藥物使用，還可與額外的活性成分(例如下文所列的那些)一起作為組合藥物使用，出于下述的目的，例如，(1)補(bǔ)充和/或增強(qiáng)其預(yù)防、治療和/或改善癥狀的效果，(2)提高動(dòng)力學(xué)和吸收、減少其劑量和/或(3)減輕其副作用。當(dāng)本發(fā)明化合物用于預(yù)防和/或治療肢端肥大癥時(shí)，可與本發(fā)明化合物組合使用的藥物的實(shí)例包括生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物、生長(zhǎng)激素受體拮抗劑、多巴胺受體激動(dòng)劑等。肢端肥大癥患者通常與涉及生活方式的疾病(例如糖尿病、高血壓、高脂血癥和肥胖癥和各種其他疾病)相關(guān)。因此，本發(fā)明化合物可與以下藥物組合使用，例如，糖尿病的治療劑(例如：胰島素-敏化劑、胰島素分泌促進(jìn)劑(例如：磺脲類(lèi)等)、雙胍、胰島素、α-葡糖苷酶抑制劑、β3腎上腺素受體激動(dòng)劑、二肽基肽酶IV抑制劑、胰淀素(amylin)激動(dòng)劑、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑、糖原生成抑制劑、SGLT(鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑和其他用于糖尿病的治療劑)、糖尿病并發(fā)癥的治療劑(例如：醛糖還原酶抑制劑、糖化抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子增強(qiáng)劑、神經(jīng)再生促進(jìn)劑和其他用于糖尿病并發(fā)癥的治療劑)、高血壓的治療劑(例如：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣拮抗劑、鉀通道開(kāi)放劑、血管緊張素II拮抗劑等)、高脂血癥的治療劑(例如：HMG-CoA還原酶抑制劑、貝特類(lèi)化合物、角鯊烯合成酶抑制劑、抗氧化劑等)、抗肥胖劑(例如：胰脂肪酶抑制劑、中樞作用的抗肥胖劑、肽類(lèi)食欲抑制劑、膽囊收縮素激動(dòng)劑和其他抗肥胖劑)、關(guān)節(jié)炎的治療劑、抗焦慮劑、抗抑郁劑、骨質(zhì)疏松癥的治療劑、抗癲癇藥、化療劑、免疫治療劑、抗血栓藥、癡呆的治療劑、勃起功能障礙的治療劑、尿失禁/尿頻的治療劑、排尿困難的治療劑、非甾體抗炎藥、局麻藥、維生素等。本發(fā)明化合物還可與激素一起使用，所述激素促進(jìn)其他生長(zhǎng)激素(例如：GHRHs)、GH、IGF-1、細(xì)胞因子和增強(qiáng)細(xì)胞因子作用的藥物的分泌。當(dāng)本發(fā)明化合物用于預(yù)防和/或治療伴有胃腸道梗阻的胃腸道癥狀時(shí)，可與本發(fā)明化合物一起使用的藥物的實(shí)例包括生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物、多巴胺D2受體拮抗劑、組胺H1受體拮抗劑、組胺H1受體拮抗劑和PDE抑制劑的伴隨藥物、組胺H2受體拮抗劑、抗膽堿能藥、血清素5HT3受體拮抗劑、血清素5HT4受體拮抗劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、NK1受體拮抗劑、非典型抗精神病藥(MARTA)、阿片類(lèi)、阿片類(lèi)拮抗劑等。本發(fā)明化合物或者可與，例如，丙氯拉嗪、左美丙嗪等組合使用。生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物的實(shí)例包括奧曲肽、蘭瑞肽、帕瑞肽(pasireotide)等。生長(zhǎng)激素受體拮抗劑的實(shí)例包括培維索孟等。多巴胺受體激動(dòng)劑的實(shí)例包括溴隱亭、卡麥角林等。胰島素-敏化劑的實(shí)例包括巴格列酮(balaglitazone)、萘格列酮(netoglitazone)、吡格列酮、利格列酮(rivoglitazone)、羅格列酮、法格立他扎、莫格列他(muraglitazar)、naveglitazar、ragaglitazar、替格列扎(tesaglitazar)、reglixane、BM-13.1258、FK-614、KRP-297、LM-4156、LY-510929、MBX-102、MX-6054、R-119702、T-131、THR-0921、公開(kāi)于WO2001/0383252中的化合物、公開(kāi)于WO1999/058510中的化合物(例如(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐基氧基亞氨基]-4-苯基丁酸)等?；请孱?lèi)的實(shí)例包括醋酸己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑、格列吡脲、米格列奈、那格列奈、瑞格列奈、色那列奈、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、JTT-608等。雙胍的實(shí)例包括丁福明、苯乙雙胍、二甲雙胍等。胰島素的實(shí)例包括提取自?；蜇i的胰腺的動(dòng)物來(lái)源的胰島素、由提取自豬的胰腺的胰島素合成的半合成人胰島素、通過(guò)使用大腸桿菌或酵母的基因工程方式合成的人胰島素、含0.45至0.9(w/w)％鋅的胰島素鋅、由氯化鋅制備的魚(yú)精蛋白鋅胰島素、硫酸魚(yú)精蛋白和胰島素等。胰島素可為碎片或其衍生物(例如：INS-1等)且可為口服胰島素制劑。胰島素包括各種類(lèi)型，例如超快速起效、快速起效、雙相、中效和長(zhǎng)效胰島素，它們?nèi)烤筛鶕?jù)患者病理學(xué)病癥合適地選擇所述類(lèi)型從而進(jìn)行使用。α-葡糖苷酶抑制劑的實(shí)例包括阿卡波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖等。β3腎上腺素受體激動(dòng)劑的實(shí)例包括AJ-9677、AZ40140等。二肽基肽酶IV抑制劑的實(shí)例包括西他列汀(sitagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、維達(dá)列汀(vildagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、特力利汀(teneligliptin)、bisegliptin、卡格列汀(carmegliptin)、evogliptin、奧格列汀(omarigliptin)、地格列汀(denagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、gosogliptin、美羅利汀(melogliptin)、NVP-DPP-728、PT-100、P32/98、TS-021、TA-6666、KRP-104、DSP-7238、SYR-472(曲格列汀，trelagliptin)、TAK-100等。胰淀素激動(dòng)劑的實(shí)例包括普蘭林肽等。磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑的實(shí)例包括釩酸鈉等。糖原生成抑制劑的實(shí)例包括糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑等。SGLT(鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑的實(shí)例包括伊格列凈(ipragliflozin)、魯格列凈(luseogliflozin)、托格列凈(tofogliflozin)、卡格列凈(canagliflozin)、達(dá)格列凈(dapagliflozin)等。除了上述那些，糖尿病的治療劑的實(shí)例包括溴隱亭、瘦蛋白、BAY-27-9955、GLP-1受體激動(dòng)劑(例如：GLP-1、GLP-1MR、利拉魯肽(liraglutide)、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、艾塞那肽(exenatide)等)、GPR40激動(dòng)劑(例如：TK-875等)、GPR119激動(dòng)劑、11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑(例如：BVT-3498等)、脂聯(lián)素或其激動(dòng)劑、IKK抑制劑(例如：AS-2868等)、瘦蛋白-敏化劑、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑(例如：公開(kāi)于WO2001/025228、WO2003/042204、WO1998/044921、WO1998/045285、WO1999/022735等中的化合物)、葡糖激酶活化劑(例如：RO-28-1675等)等。醛糖還原酶抑制劑的實(shí)例包括托瑞司他、依帕司他、咪瑞司他、折那司他、非達(dá)司他、唑泊司他、米那司他、雷尼司他(ranirestat)、CT-112等。糖化抑制劑的實(shí)例包括匹馬吉定、ALT-946、ALT766、EXO-226等。蛋白激酶C抑制劑的實(shí)例包括魯伯斯塔甲磺酸鹽(ruboxistaurinmesylate)等。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的實(shí)例包括NGF、NT-3、BDNF等。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子增強(qiáng)劑的實(shí)例包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白產(chǎn)生/分泌促進(jìn)劑，其公開(kāi)于WO2001/014372中(例如：4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]噁唑等)。神經(jīng)再生促進(jìn)劑的實(shí)例包括Y-128、VX-853、prosaptide等。除了上述那些，糖尿病并發(fā)癥的其他治療劑的實(shí)例包括前列地爾、硫必利、西洛他唑、美西律、二十碳五烯酸乙酯、美金剛、匹馬吉定(pimagedline)、AGE抑制劑(例如：ALT-946、alagebrium、pyridorin、吡哆胺等)、活性氧消除劑(例如：硫辛酸等)、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑(例如：BIM-23190)、細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1(ASK-1)抑制劑等。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的實(shí)例包括卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、賴(lài)諾普利、咪達(dá)普利、貝那普利、西拉普利、替莫普利、群多普利等。鈣拮抗劑的實(shí)例包括馬尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平等。鉀通道開(kāi)放劑的實(shí)例包括左克羅卡林、AL0671、NIP-121等。血管緊張素II拮抗劑的實(shí)例包括氯沙坦、坎地沙坦西酯、依普羅沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦酯、E4177、1-[[2’-(2,5-二氫-5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸等。HMG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、羅蘇伐他汀等。貝特類(lèi)化合物的實(shí)例包括苯扎貝特、克利貝特、氯貝丁酯、雙貝特、非諾貝特等。角鯊烯合成酶抑制劑的實(shí)例包括WO1997/010224中公開(kāi)的化合物(例如：N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并氧氮雜-3-基]乙?；鵠哌啶-4-乙酸等)等/抗氧化劑的實(shí)例包括硫辛酸、普羅布考等。胰脂肪酶抑制劑的實(shí)例包括奧利司他、西替利司他(cetilistat)等。作用于中樞的抗肥胖劑的實(shí)例包括馬吲哚、右芬氟拉明、氟西汀、西布曲明、芬氟拉明、芬特明、安非拉酮、右苯丙胺、苯丙醇胺、氯芐雷司等。肽類(lèi)食欲抑制劑(peptidicapetitesuppressant)的實(shí)例包括瘦蛋白、CNTF(睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)等。膽囊收縮素激動(dòng)劑的實(shí)例包括林替曲特、FPL-15849等。除了上述那些，抗肥胖劑的實(shí)例包括尼泊司他汀(lipstatin)、MCH受體拮抗劑(例如：SB-568849、SNAP-7941、公開(kāi)于WO2001/082925的化合物、公開(kāi)于WO2001/087834的化合物等)、神經(jīng)肽Y拮抗劑(例如：CP-422935等)、大麻素受體拮抗劑(例如：SR-141716、利莫那班等)、生長(zhǎng)素釋放肽(ghrelin)拮抗劑、11β-羥基類(lèi)固醇脫氫酶抑制劑(例如：BVT-3498等)、β3激動(dòng)劑(例如：AJ-9677、AZ40140等)、拒食素(例如：P-57等)等。關(guān)節(jié)炎的治療劑的實(shí)例包括布洛芬等?？菇箲]劑的實(shí)例包括氯氮卓、地西泮、奧沙唑侖、美達(dá)西泮、氯噁唑侖、溴西泮、勞拉西泮、阿普唑侖、氟地西泮等。抗抑郁劑的實(shí)例包括氟西汀、氟伏沙明、丙米嗪、帕羅西汀、舍曲林等。骨質(zhì)疏松癥的治療劑的實(shí)例包括阿法骨化醇、骨化三醇、依降鈣素、鮭降鈣素、雌三醇、依普黃酮、利塞膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉水合物、英卡膦酸二鈉等?？拱d癇藥的實(shí)例包括加巴噴丁、曲萊(trileptal)、左乙拉西坦(keppra)、zonegran、普瑞巴林、拉克酰胺(harkoseride)、卡馬西平等?；焺┑膶?shí)例包括烷化劑(例如：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等)、抗代謝藥(例如：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、5-氟尿嘧啶衍生物(例如：去氧氟尿苷等)等)、抗癌抗生素(例如：絲裂霉素、多柔比星等)、植物來(lái)源的抗癌劑(例如：長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、紫杉醇等)、順鉑、卡鉑、依托泊苷等。免疫治療劑的實(shí)例包括微生物或細(xì)菌的組分(例如：胞壁酰二肽衍生物、溶血性鏈球菌制劑等)、具有免疫刺激活性的多糖(例如：香菇多糖、西唑喃、云芝多糖等)、通過(guò)基因工程操作獲得的細(xì)胞因子(例如：干擾素、白細(xì)胞介素(IL)(例如：IL-1、IL-2、IL-12等)等)、集落刺激因子(例如：粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素(EPO)等)等。抗血栓藥的實(shí)例包括肝素(例如：達(dá)肝素、肝素等)、華法林(例如：華法林等)、抗凝血酶(例如：阿加曲班等)、血栓溶解劑(例如：尿激酶、替來(lái)激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶等)、血小板聚集抑制劑(例如：噻氯匹定、西洛他唑、二十碳五烯酸乙酯、貝前列素、沙格雷酯等)等。癡呆治療劑的實(shí)例包括多奈哌齊、加蘭他敏、利斯的明、他克林等。勃起功能障礙治療劑的實(shí)例包括阿撲嗎啡、西地那非等。尿失禁/尿頻治療劑的實(shí)例包括黃酮哌酯、咪達(dá)那新(imidafenacin)、奧昔布寧、丙哌維林等。排尿困難治療劑的實(shí)例包括乙?；憠A酯酶抑制劑(例如：地斯的明等)等。非甾體抗炎藥的實(shí)例包括對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、吲哚美辛等。局麻藥的實(shí)例包括辣椒辣素、利多卡因等。維生素的實(shí)例包括維生素B1、維生素B12等。多巴胺D2受體拮抗劑的實(shí)例丙氯拉嗪、左美丙嗪、利培酮、甲氧氯普胺、多潘立酮等。組胺H1受體拮抗劑的實(shí)例包括苯海拉明、氯苯那敏、茶苯海明、異丙嗪等。組胺H1受體拮抗劑與PDE抑制劑的伴隨藥物的實(shí)例包括苯海拉明/二羥丙茶堿伴隨藥物等。組胺H2受體拮抗劑的實(shí)例包括法莫替丁、西咪替丁等?？鼓憠A能藥的實(shí)例包括東莨菪堿等。血清素5HT3受體拮抗劑的實(shí)例包括托烷司瓊、格拉司瓊、昂丹司瓊、阿扎司瓊、雷莫司瓊、吲地司瓊、帕洛諾司瓊等。血清素5HT4受體拮抗劑的實(shí)例包括西沙必利、莫沙必利等。皮質(zhì)類(lèi)固醇的實(shí)例包括地塞米松、倍他米松、潑尼松龍等。NK1受體拮抗劑的實(shí)例包括阿瑞吡坦、福沙吡坦(fosaprepitant)等。非典型抗精神病藥(MARTA)的實(shí)例包括奧氮平、喹硫平、哌羅匹隆等。阿片類(lèi)的實(shí)例包括嗎啡等。阿片類(lèi)拮抗劑的實(shí)例包括甲基納曲酮等。本發(fā)明化合物和額外的藥物的組合藥物可以伴隨藥物的形式給藥，其在一種制劑中含有這兩種組分，或者單獨(dú)制劑可以相同的或不同的給藥途徑進(jìn)行給藥。單獨(dú)制劑不一定要同時(shí)給藥且單獨(dú)制劑可以一定的時(shí)間差連續(xù)給藥。當(dāng)連續(xù)給藥該制劑時(shí)，并沒(méi)有特別限定其給藥順序且可對(duì)給藥順序進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整以能夠獲得所需的療效。與本發(fā)明化合物組合使用的額外的藥物的劑量可根據(jù)其臨床劑量或類(lèi)似藥物進(jìn)行適當(dāng)增加或減少。本發(fā)明化合物與所述額外的藥物的比率可通過(guò)考慮受試者的年齡和體重、給藥方法、給藥時(shí)間、目標(biāo)疾病和病癥等進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。通常，按重量計(jì)1份本發(fā)明化合物可與按重量計(jì)0.01至100份的額外藥物組合?？梢允褂枚喾N額外的藥物。除了上文所述的那些，所述額外的藥物可為與上述那些具有相同機(jī)制的藥物。這種額外的藥物不僅包括目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物，還包括未來(lái)將要被發(fā)現(xiàn)的那些。本發(fā)明化合物的劑量可根據(jù)年齡、體重、病癥、治療效果、給藥方式、治療時(shí)間等而變化。本發(fā)明化合物可每天口服給藥于成人1次或多次，每次1mg至300mg的量、可每天胃腸外給藥于成人一次或多次，每次0.1mg至150mg的量、或可每天靜脈內(nèi)連續(xù)給藥1小時(shí)至24小時(shí)。如上文所述，所述劑量可根據(jù)各種病癥而變化，并因此在一些情況下，少于上述劑量的量可能是足夠的，且在其他情況下，可能需要超過(guò)上述劑量的量。當(dāng)本發(fā)明化合物作為單一藥物或作為與額外藥物的組合藥物使用以預(yù)防和/或治療上述疾病時(shí)，作為活性成分的本發(fā)明物質(zhì)通常與藥學(xué)上可接受的載體(例如各種添加劑或溶劑)配制并全身或局部以及口服或胃腸外給藥所得制劑。本文所用的藥學(xué)上可接受的載體是指通常用于藥物制劑的除了活性成分之外的物質(zhì)。藥學(xué)上可接受的載體優(yōu)選不呈現(xiàn)藥理學(xué)活性、是無(wú)害的且不會(huì)抑制該制劑劑量中活性成分的療效。還可使用所述藥學(xué)上可接受的載體以提高該活性成分和制劑的有效性、便于該制劑的制備、穩(wěn)定其質(zhì)量或提高其可用性。具體而言，可根據(jù)所需適當(dāng)?shù)剡x擇描述于“IyakuhinTenkabutsuJiten”，2000，YakujiNippoLtd.(Ed.IPECJapan)中的物質(zhì)。劑型的實(shí)例包括口服給藥劑型(例如：片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、口服液、糖漿、口服膠凍劑等)、口腔制劑(例如：用于口腔的片劑、用于口腔的噴霧制劑、用于口腔的半固體制劑、口服灌洗劑等)、注射制劑(例如：注射劑等)、透析制劑(例如：用于透析的藥劑等)、吸入制劑(例如：吸入型藥劑等)、眼用制劑(例如：眼用溶液、眼用軟膏等)、耳用制劑(例如：滴耳劑等)、鼻用制劑(例如：滴鼻劑等)、直腸制劑(例如：栓劑、用于直腸給藥的半固體制劑、灌腸劑等)、陰道制劑(例如：陰道片劑、陰道栓劑等)、皮膚制劑(例如：局部固體制劑、局部液體、噴霧制劑、軟膏、乳膏、凝膠劑、硬膏劑和壓敏粘合劑等)等。[口服給藥劑型]口服給藥制劑的實(shí)例包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、口服液、糖漿、口服膠凍劑等。所述口服給藥制劑可分為快速崩解制劑和控制釋放制劑，所述快速崩解制劑是活性成分從該制劑釋放不受特別地控制而控制釋放制劑是根據(jù)目的通過(guò)調(diào)節(jié)劑量設(shè)計(jì)和制備方法控制釋放，例如腸溶制劑和持續(xù)釋放制劑。所述腸溶制劑是指被設(shè)計(jì)將活性成分主要釋放在小腸而不是胃中的制劑，其目的是防止活性成分在胃中分解或降低活性成分對(duì)胃的刺激。所述腸溶制劑通?？赏ㄟ^(guò)提供酸不溶性腸溶基質(zhì)的包衣進(jìn)行制備。所述持續(xù)釋放制劑是指活性成分從該制劑中的釋放速率、釋放時(shí)間和釋放位點(diǎn)以減少給藥頻率或降低副作用的目的加以控制的制劑。持續(xù)釋放制劑通?？赏ㄟ^(guò)使用用于持續(xù)釋放的合適試劑進(jìn)行制備。在口服給藥劑型中，膠囊劑、顆粒劑、片劑可以提供有糖、糖醇、聚合物化合物等的合適的包衣膜，目的是容易攝入或防止活性成分的分解。(1)片劑片劑是具有一定形狀的口服給藥的固體制劑。其實(shí)例包括通常被稱(chēng)為片劑的那些，例如普通片劑、膜衣片劑、糖衣片劑、多層片劑和干包衣片劑，以及口腔崩解片劑、咀嚼片劑、泡騰片、分散片、可溶片劑等。普通片劑通?？筛鶕?jù)以下操作(a)、(b)或(c)進(jìn)行制備：(a)將活性成分與添加劑(例如媒介物、粘合劑和崩解劑)混合，以獲得均一混合物，其通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ褂盟蚝澈蟿┑娜芤哼M(jìn)行制粒、與潤(rùn)滑劑等混合、壓片并成型；(b)將活性成分與添加劑(例如媒介物、粘合劑和崩解劑)混合，以獲得均一混合物，然后將其直接壓片并成型，或者將用添加劑制備的顆粒劑與活性成分、潤(rùn)滑劑等混合，以獲得均一混合物，然后將其壓片并成型；(c)將活性成分與添加劑(例如媒介物和粘合劑)混合，以獲得均一混合物，然后將其用溶劑潤(rùn)濕并捏制，在一定的模具中成型并通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ǜ稍?。膜衣片劑通常可通過(guò)向普通片劑提供聚合物等的適當(dāng)薄膜包衣而制備。糖衣片劑通常可通過(guò)向普通片劑提供含糖或糖醇的包衣膜而制備。多層片劑可通過(guò)堆積具有不同組成的粉末顆粒層并根據(jù)適當(dāng)方法將該產(chǎn)物壓片并成型而制備。干包衣片劑可通過(guò)用具有不同組分的外層包衣內(nèi)核片劑而制備?？筛鶕?jù)適當(dāng)?shù)氖熘椒▽⑵瑒┲瞥赡c溶片劑或持續(xù)釋放片劑。口腔崩解片劑、咀嚼片劑、泡騰片、分散片和可溶片劑是通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x擇添加劑而被賦予獨(dú)特功能的片劑，且可根據(jù)上述片劑的制備方法進(jìn)行制備?？谇槐澜馄瑒┦侵竿ㄟ^(guò)在口腔中快速溶解或崩解進(jìn)行攝入的片劑；咀嚼片劑是指通過(guò)咀嚼攝入的片劑；泡騰片是指溶于或分散于水中并伴有快速泡騰的片劑；分散片是指在將其分散于水中之后攝入的片劑；和可溶片劑是指在將其溶于水中之后攝入的片劑。所述泡騰片可使用為合適的酸性物質(zhì)、碳酸鹽、碳酸氫鹽等的添加劑進(jìn)行制備。(2)膠囊劑膠囊劑是含有膠囊殼的制劑，所述膠囊殼填充有活性成分或填充有包衣有膠囊基質(zhì)的活性成分。其實(shí)例包括硬膠囊劑、軟膠囊劑等。硬膠囊劑可通過(guò)以下方法制備：將活性成分與添加劑(例如媒介物)混合以獲得均一混合物，或通過(guò)適當(dāng)?shù)姆椒ǐ@得顆粒劑或?qū)ξ镔|(zhì)成型，然后將其直接，或在被適當(dāng)成型后，添加至膠囊殼。軟膠囊劑可通過(guò)以下制備：將活性成分和添加劑的混合物裝入膠囊并將其用適當(dāng)?shù)哪z囊基質(zhì)(例如明膠)成型成一定的形狀，所述膠囊基質(zhì)通過(guò)加入甘油、D-山梨糖醇等具有增加的可塑性。膠囊劑可根據(jù)適當(dāng)?shù)氖熘姆椒ㄖ瞥赡c溶膠囊劑或持續(xù)釋放膠囊劑。膠囊基質(zhì)可添加有著色劑、防腐劑等。(3)顆粒劑顆粒劑是制粒制劑。其實(shí)例包括通常被稱(chēng)為顆粒劑的那些以及泡騰顆粒。顆粒劑通常可根據(jù)以下操作(a)、(b)或(c)制備：(a)將粉末活性成分與添加劑(例如媒介物、粘合劑或崩解劑)混合，以獲得均一混合物，然后將其用適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ屏＃?b)將制?；钚猿煞峙c添加劑(例如媒介物)混合，以獲得均一混合物；(c)將制?；钚猿煞峙c添加劑(例如媒介物)混合，以獲得均一混合物，然后將其用適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ屏?。顆粒劑任選地提供有薄膜或可使用適當(dāng)?shù)氖熘椒ㄖ瞥赡c溶顆粒劑或持續(xù)釋放顆粒劑。泡騰顆粒劑可通過(guò)使用為適當(dāng)?shù)乃嵝晕镔|(zhì)、碳酸鹽、碳酸氫鹽等的添加劑制備。所述泡騰顆粒劑是指溶于或分散于水中并伴有快速泡騰的顆粒。所述顆粒劑還可通過(guò)控制顆粒大小形成微細(xì)顆粒劑。(4)粉劑粉劑是粉末狀制劑并通常可通過(guò)將活性成分與添加劑(例如媒介物)混合獲得均一混合物而制備。(5)口服液口服液是溶液或可流動(dòng)和粘稠膠體形式的制劑。其實(shí)例包括通常被稱(chēng)為口服液的那些以及酏劑、混懸液、乳劑、檸檬水劑(lemonades)等?？诜和ǔ？赏ㄟ^(guò)將活性成分與添加劑和純凈水混合以均勻地溶解、乳化或混懸該活性成分并任選地過(guò)濾該產(chǎn)物而制備。酏劑是指具有甜味和香...