2-氨基吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮衍生物及其作為Wee-1抑制劑的用途本發(fā)明涉及可用作Wee-1激酶活性抑制劑的化合物。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的組合物，并且涉及在癌癥治療中使用這些化合物的方法以及治療癌癥的方法。

背景技術(shù)：
細(xì)胞每日都不斷地受到攻擊，導(dǎo)致在DNA中形成多種損傷。因?yàn)樗鰮p傷如果沒(méi)有修復(fù)，則可以導(dǎo)致突變或細(xì)胞死亡，所以存在復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)來(lái)確保檢測(cè)到損害并對(duì)其進(jìn)行修復(fù)以維持DNA的完整性。檢測(cè)DNA損傷啟動(dòng)了在維持基因組中關(guān)鍵的一系列事件。設(shè)計(jì)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)以使細(xì)胞周期終止并在使細(xì)胞繼續(xù)進(jìn)行有絲分裂之前使損傷修復(fù)。確定了兩個(gè)關(guān)鍵檢查點(diǎn)，一個(gè)在G1期結(jié)束時(shí)而第二個(gè)在G2期，其協(xié)力工作以確保鑒定出并修復(fù)所有損傷。在50％的人癌癥中，G1檢查點(diǎn)由于腫瘤抑制基因p53中的突變而沒(méi)有功能。然而，G2檢查點(diǎn)很少突變，并且常常發(fā)現(xiàn)在癌細(xì)胞中是被激活的。癌細(xì)胞利用其而對(duì)治療方式(包括DNA損傷劑和輻射)具有抗性。確定了三種激酶作為G2檢查點(diǎn)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)物，即Chk1、Chk2和Wee-1。目前所述激酶的抑制劑正處于臨床試驗(yàn)中。Wee-1是細(xì)胞核酪氨酸激酶，其通過(guò)催化cdc2/細(xì)胞周期蛋白B激酶復(fù)合物的磷酸化而在G2/M檢查點(diǎn)處負(fù)調(diào)控進(jìn)入有絲分裂。磷酸化發(fā)生在酪氨酸15殘基上并導(dǎo)致cdc2/細(xì)胞周期蛋白B復(fù)合物失活，最終阻止有絲分裂。Wee-1的功能與Chk1和Chk2因其使cdc25在絲氨酸216上磷酸化和失活的功能，以及所報(bào)道的通過(guò)Chk1和Chk2的Wee-1激活緊密相關(guān)(Ashwell等，2012，DNARepairinCancerTherapy，DOI：10.1016/B978-0-12-384999-1.10010-1)。Wee-1在Chk家族的下游并且是檢查點(diǎn)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的至關(guān)重要的組分，原因是如果檢測(cè)到損傷，則Wee-1防止細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂。通常施用的抗癌化合物誘導(dǎo)DNA損傷，包括抗代謝物、鉑類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和烷基化劑。然而，其效力由于過(guò)大的毒性、抗性和缺乏腫瘤選擇性而受限。與這些藥劑組合工作以選擇性地阻止腫瘤細(xì)胞中的DNA修復(fù)的化合物將是極其有益的。因?yàn)槟[瘤抑制基因p53在腫瘤細(xì)胞系中常常是突變的，所以施用將取消G2檢查點(diǎn)的Wee-1激酶抑制劑可導(dǎo)致對(duì)DNA損傷劑的敏感性提高。其可能性已進(jìn)行了報(bào)道，使Wee-1活性沉默由于取消了G2阻滯而足以使HeLa細(xì)胞對(duì)多柔比星敏感。相比之下，在具有完全補(bǔ)足p53的正常乳腺上皮中，與單獨(dú)的多柔比星相比，Wee-1功能消除具有很小的額外作用(Wang等，2004，CancerBiologyandTherapy，3(3)，305-313)。已報(bào)道，當(dāng)與Wee-1小分子抑制劑共施用時(shí)，在腫瘤抑制基因p53中具有突變的細(xì)胞系對(duì)DNA損傷劑的敏感性提高。報(bào)道了當(dāng)小分子抑制劑與吉西他濱、5-氟尿嘧啶、卡鉑、順鉑(Hirai等，2010，CancerBiology&Therapy9：7，514-522)、阿糖胞苷(Tibes等，2012，Blood，119(12)，2863-2872)和Src抑制劑(Cozzi等，2012，CellCycle11(5)，1-11)組合時(shí)的體外和體內(nèi)效力。報(bào)道了肉瘤細(xì)胞系中和來(lái)源于患者的肉瘤樣品中不依賴于p53狀態(tài)的單藥劑凋亡效力(Kreahling等，2012，Mol.CancerTher.，11(1)，174-182)。已知輻射會(huì)提高cdc2的Tyr15和Thr14殘基的磷酸化，導(dǎo)致產(chǎn)生放射抗性表型。通過(guò)小分子抑制Wee-1活性(Wang等，2004，CancerBiologyandTherapy3(3)，305-313)導(dǎo)致磷酸化和輻射敏化作用減小，而所述作用在p53突變體細(xì)胞系中更為顯著。WO2007/126122、US2010/0063024、EP2,213,673、WO2008/133866和US2007/0254892中描述了具有激酶抑制作用(例如，Wee-1激酶抑制作用)的化合物。WO2010/067886、WO2010/067888、US2011/0135601、EP2,168,966、WO2005/090344、US2009/0048277和Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15，1931-1935描述了具有激酶抑制作用的多種化合物，例如二羥基嘧啶并嘧啶和吡啶并嘧啶酮衍生物。特別地，據(jù)說(shuō)WO2005/090344的化合物顯示出作為蛋白激酶抑制劑(特別是Src家族酪氨酸激酶抑制劑)的活性。據(jù)說(shuō)Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15，第1931-1935頁(yè)中描述的化合物是效力為Wee-1的10至100倍的c-Src抑制劑，并且6-苯基環(huán)上的取代基改變不顯著改變這種優(yōu)勢(shì)。據(jù)說(shuō)，在許多情況下，使2-苯胺基環(huán)之外的取代基增溶提高了Wee-1活性，使該優(yōu)勢(shì)降低至約10倍。據(jù)說(shuō)5-烷基取代的類似物通常是Wee-1選擇性的，但是是以絕對(duì)效力為代價(jià)的。WO2013/013031描述了Wee-1激酶的噠嗪并[4，5-d]嘧啶-(6H)-酮抑制劑，據(jù)說(shuō)其可用于抑制激酶(例如Wee-1)以及用于治療疾病(例如癌癥)的方法。相對(duì)于羰基，在WO2013/013031公開(kāi)內(nèi)容的范圍中的化合物在環(huán)的“3位”具有氮原子。US2013/0018045描述了多種三環(huán)2-磺酰胺化合物，其可用于抑制激酶(例如Wee-1)以及用于治療疾病(例如癌癥)的方法。在US2013/0018045公開(kāi)內(nèi)容的范圍內(nèi)的化合物在環(huán)的“1位”上具有磺酰胺基，并且“3位”和“4位”上的原子形成稠合芳基或雜芳基環(huán)(A)的一部分。本發(fā)明的一個(gè)目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的至少一些缺點(diǎn)或者提供其商業(yè)上可用的替代物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供與已知化合物或組合物相比對(duì)Wee-1激酶具有改善的選擇性的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供與已知化合物或組合物相比在人微粒體(例如人肝微粒體)中具有改善的穩(wěn)定性的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供與已知化合物或組合物相比具有增強(qiáng)或類似的激酶抑制作用的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供與已知化合物或組合物相比具有改善的效力的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供與已知化合物或組合物相比當(dāng)與其他治療聯(lián)合施用時(shí)具有改善的效力和耐受性的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供與已知化合物或組合物相比具有改善的耐受性的化合物。發(fā)明概述在第一方面中，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或N-氧化物衍生物：其中：R1是任選被取代的芳基或雜芳基；R2是氫原子，鹵素基團(tuán)，氰基或者任選被取代的芳基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、氨基或酰胺基；R3是任選被取代的芳基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基。除非明確指明相反，否則本文中所限定的每個(gè)方面或?qū)嵤┓桨缚膳c任何其他方面或?qū)嵤┓桨附M合。特別地，指明為優(yōu)選或有利的任何特征可與指明為優(yōu)選或有利的任何其他特征組合。在第二方面中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含式(I)化合物或其可藥用鹽或N-氧化物衍生物，以及至少一種可藥用賦形劑。在第三方面中，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或N-氧化物衍生物，或者包含式(I)化合物的藥物組合物，其用于治療。在本發(fā)明的第四方面中，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其用作藥物。在第五方面中，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其用于治療或預(yù)防癌癥。在第六方面中，本發(fā)明提供了式(I)化合物，其用于制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物。在第七方面中，本發(fā)明提供了式(I)化合物用于制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物的用途。在第八方面中，本發(fā)明提供了在人或動(dòng)物患者中治療或預(yù)防癌癥的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物的另一些優(yōu)選實(shí)施方案出現(xiàn)在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，并且特別地出現(xiàn)在實(shí)施例中。特別優(yōu)選的是如測(cè)試具有較高活性的那些指定化合物。相比于具有較低活性的化合物，具有較高活性的化合物是更優(yōu)選的。本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物對(duì)Wee-1激酶顯示出改善的選擇性。優(yōu)選地，特別地，本發(fā)明化合物對(duì)Src家族激酶中的成員(例如，LCK(淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶)和c-Scr)具有選擇性。出乎意料地，本發(fā)明化合物看來(lái)還顯示出比Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15，1931-1935中描述的代表性化合物(參見(jiàn)實(shí)施例)以及WO2013/013031和US2013/0018045中描述的那些化合物更高的選擇性。本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有技術(shù)的激酶抑制劑相比，本發(fā)明化合物還顯示出降低或相當(dāng)?shù)膆ERG抑制、改善或相當(dāng)?shù)娜烁挝⒘ｓw穩(wěn)定性以及降低或相當(dāng)?shù)腃VS毒性。不希望受理論束縛，認(rèn)為本發(fā)明化合物常常顯示出對(duì)其他脫靶激酶改善的選擇性，這至少部分是因?yàn)槭?I)中所示羰基(C＝O)(即，與連接R1的氮原子相鄰的羰基)的位置。產(chǎn)生對(duì)其他脫靶激酶的改善的選擇性，以及改善的hERG活性值、改善的人肝微粒體穩(wěn)定性和降低的CVS毒性的另一些因素包括羰基(C＝O)、環(huán)上“2位”的N-R1基團(tuán)、“3位”的C-H與“4位”的C-R2基團(tuán)之間的結(jié)構(gòu)關(guān)系。例如，出乎意料地發(fā)現(xiàn)，與WO2013/013031范圍內(nèi)的等效化合物相比，在環(huán)上“3位”具有氮原子的本發(fā)明的代表性化合物表現(xiàn)出降低的hERG抑制和降低的CVS毒性：本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，與已知化合物或組合物相比，本發(fā)明化合物顯示出改善的或類似的激酶抑制作用。特別地，與已知化合物或組合物相比，本發(fā)明化合物優(yōu)選地顯示出改善的或類似的Wee-1激酶抑制作用。優(yōu)選地，與已知化合物或組合物相比，本發(fā)明化合物具有在人微粒體(例如人肝微粒體)中改善的穩(wěn)定性和/或改善的耐受性和/或降低的hERG抑制和/或降低的CVS毒性。發(fā)明詳述除非本文中另有定義，否則關(guān)于本發(fā)明使用的科學(xué)和技術(shù)術(shù)語(yǔ)應(yīng)具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。術(shù)語(yǔ)的含義和范圍應(yīng)當(dāng)是清楚的，然而，在有任何潛在的不明確性的情況下，本文中提供的定義優(yōu)先于任何詞典或外來(lái)定義。如本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求書(shū)中所使用的，除非有相反的說(shuō)明，否則以下術(shù)語(yǔ)具有以下指定的含義：術(shù)語(yǔ)“烷基”(單獨(dú)或與其他術(shù)語(yǔ)組合)意指直鏈或支鏈的飽和烴基取代基，通常含有1至15個(gè)碳原子，例如1至10、1至8、1至6或1至4個(gè)碳原子。“Cn烷基”指含有n個(gè)碳原子的脂肪族基團(tuán)。例如，C1-C10烷基含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子。通過(guò)碳原子進(jìn)行與烷基的連接。這樣的取代基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(支鏈或非支鏈)、己基(支鏈或非支鏈)、庚基(支鏈或非支鏈)、辛基(支鏈或非支鏈)、壬基(支鏈或非支鏈)和癸基(支鏈或非支鏈)。術(shù)語(yǔ)“烯基”(單獨(dú)或與其他術(shù)語(yǔ)組合)意指含有一個(gè)或更多個(gè)雙鍵和通常2至15個(gè)碳原子(例如2至10、2至8、2至6或2至4個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈的烴基取代基。這樣的取代基的實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基和己烯基。術(shù)語(yǔ)“炔基”(單獨(dú)或與其他術(shù)語(yǔ)組合)意指含有一個(gè)或更多個(gè)三鍵和通常2至15個(gè)碳原子(例如2至10、2至8、2至6或2至4個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈的烴基取代基。這樣的取代基的實(shí)例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。術(shù)語(yǔ)“碳環(huán)基”(單獨(dú)或與其他術(shù)語(yǔ)組合)意指含有3至14個(gè)碳環(huán)原子(“環(huán)原子”是結(jié)合在一起形成環(huán)狀取代基的環(huán)的原子)的飽和環(huán)狀烴基取代基(即，“環(huán)烷基”)、部分飽和的環(huán)狀烴基取代基(即，“環(huán)烯基”)或完全不飽和的環(huán)狀烴基取代基(即，“芳基”)。碳環(huán)基可以是單一環(huán)(單環(huán))或多環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)。碳環(huán)基可以是單環(huán)結(jié)構(gòu)，其通常含有3至8個(gè)環(huán)原子，更通常含有3至6個(gè)環(huán)原子，并且更通常含有5至6個(gè)環(huán)原子。這樣的單環(huán)碳環(huán)基的實(shí)例包括環(huán)丙基(環(huán)丙烷基)、環(huán)丁基(環(huán)丁烷基)、環(huán)戊基(環(huán)戊烷基)、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己基(環(huán)己烷基)、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基和苯基?；蛘撸辑h(huán)基可以是多環(huán)的(即，可含有多于一個(gè)環(huán))。多環(huán)碳環(huán)基的實(shí)例包括橋連碳環(huán)基、稠合碳環(huán)基和螺環(huán)碳環(huán)基。在螺環(huán)碳環(huán)基中，兩個(gè)不同環(huán)共用一個(gè)原子。螺環(huán)碳環(huán)基的一個(gè)實(shí)例是螺戊烷基。在橋連碳環(huán)基中，環(huán)具有至少兩個(gè)共用的非相鄰原子。橋連碳環(huán)基的實(shí)例包括雙環(huán)并[2.2.1]庚烷基、雙環(huán)并[2.2.1]庚-2-烯基和金剛烷基。在稠環(huán)碳環(huán)基體系中，兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)可稠合在一起，使得兩個(gè)環(huán)具有一個(gè)共用鍵。二或三稠環(huán)碳環(huán)基的實(shí)例包括萘基、四氫萘基(四氫化萘基)、茚基、茚滿基(二氫茚基)、蒽基、菲基和十氫化萘基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”(單獨(dú)或與其他術(shù)語(yǔ)組合)意指含有3至14個(gè)碳環(huán)原子的飽和環(huán)狀烴基取代基。環(huán)烷基可以是單碳環(huán)，其通常含有3至8個(gè)碳環(huán)原子，并且更通常含有3至6個(gè)環(huán)原子。應(yīng)理解，通過(guò)環(huán)烷基的環(huán)原子與環(huán)烷基連接。單環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。環(huán)烷基可作為替代地為多環(huán)的或者含有多于一個(gè)環(huán)。多環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例包括橋連碳環(huán)基、稠合碳環(huán)基和螺環(huán)碳環(huán)基。術(shù)語(yǔ)“芳基”(單獨(dú)或與其他術(shù)語(yǔ)組合)意指含有6至14個(gè)碳環(huán)原子，或者3至8、3至6或5至6個(gè)碳環(huán)原子的芳香族碳環(huán)基。芳基可以是單環(huán)或多環(huán)的(即，可包含多于一個(gè)環(huán))。在多環(huán)芳族環(huán)的情況下，僅需要多環(huán)體系中的一個(gè)環(huán)是不飽和的，而其余環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的。通過(guò)環(huán)中所含的碳原子發(fā)生與芳基連接。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、吖啶基、噻吩基、茚基、茚滿基和四氫萘基。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”(單獨(dú)或與其他術(shù)語(yǔ)組合)意指總計(jì)含有3至14個(gè)環(huán)原子的飽和環(huán)結(jié)構(gòu)(即，“雜環(huán)烷基”)、部分飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)(即，“雜環(huán)烯基”)或完全不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)(即，“雜芳基”)，其中環(huán)原子的至少一個(gè)是雜原子(即，氧、氮或硫)，其余環(huán)原子為碳原子。雜環(huán)基可例如含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)雜原子。通過(guò)環(huán)中所含的碳原子和/或一個(gè)或更多個(gè)雜原子發(fā)生與雜環(huán)基連接。雜環(huán)基可以是單環(huán)(單環(huán)的)或多環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)。雜環(huán)基可以是單環(huán)，其通常含有3至7個(gè)環(huán)原子，更通常地含有3至6個(gè)環(huán)原子，并且甚至更通常地含有5至6個(gè)環(huán)原子。單環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括呋喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基(硫代呋喃基)、二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、唑基、唑烷基、異唑烷基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻唑啉基、異噻唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、噻二唑基、二唑基(包括1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基(呋咱基)或1，3，4-二唑基)、三唑基(包括1，2，3，4-三唑基或1，2，3，5-三唑基)、二唑基(包括1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，2-二唑基或1，3，4-二唑基)、噻唑基、氧硫雜環(huán)戊烯基(oxathiolyl)、氧硫雜環(huán)戊烷基(oxathiolanyl)、吡喃基、二氫吡喃基、硫代吡喃基、四氫硫代吡喃基、吡啶基(吖嗪基(azinyl))、哌啶基、二嗪基(包括噠嗪(1，2-二嗪基)、嘧啶基(1，3-二嗪基)或吡嗪基(1，4-二嗪基))、哌嗪基、三嗪基(包括1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基和1，2，3-三嗪基))、嗪基(包括1，2-嗪基、1，3-嗪基或1，4-嗪基))、噻嗪基(包括1，2，3-噻嗪基、1，2，4-噻嗪基、1，2，5-噻嗪基或1，2，6-噻嗪基)、二嗪基(包括1，2，3-二嗪基、1，2，4-二嗪基、1，4，2-二嗪基或1，3，5-二嗪基)、嗎啉基、氮雜基、氧雜基、硫雜基和二氮雜基。雜環(huán)基可作為替代地為多環(huán)的(即，可含有多于一個(gè)環(huán))。多環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括橋連雜環(huán)基、稠合雜環(huán)基和螺環(huán)雜環(huán)基。在螺環(huán)雜環(huán)基中，兩個(gè)不同的環(huán)共用一個(gè)原子。在橋連雜環(huán)基中，環(huán)具有至少兩個(gè)共用非相鄰原子。在稠環(huán)雜環(huán)基中，兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)可稠合在一起，以便兩個(gè)環(huán)具有一個(gè)共用鍵。含有兩個(gè)或三個(gè)環(huán)的稠環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括：吲哚嗪基、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、萘啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3，4-b]-吡啶基、吡啶并[3，2-b]-吡啶基或吡啶并[4，3-b]-吡啶基)和蝶啶基。稠環(huán)雜環(huán)基的另一些實(shí)例包括：苯并稠合雜環(huán)基，如吲哚基、異吲哚基(異苯并唑基、假異吲哚基(pseudoisoindolyl))、偽吲哚基(假吲哚基)、異吲唑基(苯并吡唑基)、苯并吖嗪基(包括喹啉基(1-苯并吖嗪基)或異喹啉基(2-苯并吖嗪基))、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(1，2-苯并二嗪基)或喹唑啉基(1，3-苯并二嗪基))、苯并吡喃基(包括色烷基或異色烷基)、苯并嗪基(包括1，3，2-苯并嗪基、1，4，2-苯并嗪基、2，3，1-苯并嗪基或3，1，4-苯并嗪基)和苯并異嗪基(包括1，2-苯并異嗪基或1，4-苯并異嗪基)。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”(單獨(dú)或與其他術(shù)語(yǔ)組合)意指飽和的雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”(單獨(dú)或與其他術(shù)語(yǔ)組合)意指含有5至14個(gè)環(huán)原子的芳香族雜環(huán)基。雜環(huán)基可以是單環(huán)或者2或3個(gè)稠環(huán)。雜芳基取代基的實(shí)例包括：6元環(huán)取代基，如吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基和1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基或1，2，3-三嗪基；5元環(huán)取代基，如咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基或1，3，4-二唑基和異噻唑基；6/5元稠環(huán)取代基，如苯并硫代呋喃基、苯并異唑基、苯并唑基、嘌呤基和鄰氨基苯甲酸基(anthranilyl)；以及6/6元稠環(huán)，如苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和苯并嗪基。術(shù)語(yǔ)“含氮雜環(huán)基”是指含有至少一個(gè)氮原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基，其中每個(gè)環(huán)含有3至7個(gè)環(huán)原子，并且除氮原子之外還任選地含有0個(gè)或1個(gè)或2個(gè)或更多個(gè)相同或不同的雜原子，但是優(yōu)選含有0個(gè)或1個(gè)選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子；并且雜環(huán)基可以是飽和的(即，“雜環(huán)烷基”)、部分飽和的(即，“雜環(huán)烯基”)或完全不飽和的(即，“雜芳基”)。雙環(huán)雜環(huán)基可具有其兩個(gè)環(huán)共享同一個(gè)環(huán)原子的螺結(jié)構(gòu)(spirostructure)，或者可具有其環(huán)共享兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)結(jié)構(gòu)。含氮雜環(huán)基的實(shí)例包括例如：吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、三唑基、四唑基、二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、二氫-1，2，4-三唑基、二氫-1，2，4-二唑基、二氫-1，3，4-二唑基、二氫-1，2，4-噻二唑基、二氫-1，2，3，5-氧雜噻二唑基、哌啶基、哌嗪基、二氫吡啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2，6-二氮雜螺[3.5]壬基、2，7-二氮雜螺[3.5]壬基、2，7-二氮雜螺[4.5]癸基或2，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛基、3，6-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛基。含氮雜環(huán)基可以任選地被可以相同或不同的一個(gè)或更多個(gè)取代基取代(“取代的含氮雜環(huán)基”)。術(shù)語(yǔ)“氨基”是指-NH2基團(tuán)。氨基可以任選地被可以相同或不同的一個(gè)或更多個(gè)取代基取代(“取代的氨基”)。氨基取代基可以是但不限于烷基、烯基、烷酰基、芳基和/或雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)“酰胺基”是指-C(＝O)-NR-基團(tuán)?？赏ㄟ^(guò)碳和/或氮原子連接。例如，酰胺基可作為取代基僅通過(guò)碳原子連接，在這種情況下，氮原子與兩個(gè)R基團(tuán)連接(-C(＝O)-NR2)。酰胺基可僅通過(guò)氮原子連接，在這種情況下，碳原子與R基團(tuán)連接(-NR-C(＝O)R)。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指烷基-O基團(tuán)。烷氧基可以指直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和的氧代-烴鏈，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。烷氧基可以任選地被一個(gè)或更多個(gè)烷氧基取代基取代(“取代的烷氧基”)。術(shù)語(yǔ)“羥基”是指-OH基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“烷?；?即，?；?是指其中羧基的-OH被替換為另一取代基的有機(jī)酸基團(tuán)。因此，烷?；梢杂墒絉C(＝O)-表示，其中R包括但不限于烷基、芳烷基或芳基，其進(jìn)而可任選地被一個(gè)或更多個(gè)取代基取代。烷?；膶?shí)例包括乙酰基、丙酰基、丁?；?、異丁?；?、戊酰基、異戊?；托挛祯；?。術(shù)語(yǔ)“磺?；笔侵钙渲谢酋；?OH被替換為另一取代基的磺酸基團(tuán)。例如，取代基可以是烷基(“烷基磺酰基”)。烷基磺酰基可以由式RS(O)2-表示，其中R是任選地被一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的烷基。烷基磺?；膶?shí)例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺?；惐酋；?、丁基磺?；?、仲丁基磺?；惗』酋；?、叔丁基磺?；⑽旎酋；愇旎酋；?、己基磺?；彤惣夯酋；?。術(shù)語(yǔ)“亞磺酰基”是指二價(jià)-S(＝O)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“氧代基團(tuán)”是指(＝O)基團(tuán)，即，通過(guò)雙鍵與另一個(gè)原子連接的取代基氧原子。術(shù)語(yǔ)“鹵素基團(tuán)”是指選自氯、氟、溴和碘的基團(tuán)。烷基、烯基、炔基、氨基、酰胺基、碳環(huán)基(包括環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基)、雜環(huán)基(包括雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基)、磺酰基、亞磺?；秃s環(huán)基可以任選地被可以相同或不同的一個(gè)或更多個(gè)取代基取代。取代基可以通過(guò)烷基、烯基、炔基、氨基、酰胺基、碳環(huán)基、雜環(huán)基或含氮雜環(huán)基中的碳原子和/或雜原子連接。術(shù)語(yǔ)“取代基”(或“基團(tuán)”)包括但不限于烷基、取代的烷基、芳烷基、取代的芳烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、鹵素、氰基、氨基、酰胺基、烷基氨基、芳基氨基、碳環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、芳基、取代的芳基、硝基、硫基、烷?；?、羥基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷基氧基、芳烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氧代基團(tuán)、烷基磺?；头蓟酋；Ｈ绻鶊F(tuán)例如烷基是“任選被取代的”，則應(yīng)理解，所述基團(tuán)連接有一個(gè)或更多個(gè)取代基(取代的)或者沒(méi)有任何連接的取代基(未取代的)。為了完整，還應(yīng)注意到，本文中使用的某些化學(xué)式定義了離域體系。該定義在本領(lǐng)域中作為芳香性定義并且可指示例如含有(4n+2)個(gè)電子(其中n為整數(shù))的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)體系。換言之，這些體系可展現(xiàn)出Hückel芳香性。在無(wú)論哪個(gè)方面，本發(fā)明化合物可具有一些方面的立體化學(xué)。例如，所述化合物可具有手性中心和/或?qū)ΨQ面和/或軸。因此，所述化合物可作為單一的立體異構(gòu)體、單一的非對(duì)映體、立體異構(gòu)體的混合物或者作為外消旋混合物提供。在本領(lǐng)域中已知立體異構(gòu)體是具有相同的分子式和原子鍵合順序，但是其原子和/或基團(tuán)的空間取向不同的分子。此外，本發(fā)明化合物可具有互變異構(gòu)性。每種互變異構(gòu)形式旨在落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本發(fā)明化合物可作為前藥提供。前藥由一種形式轉(zhuǎn)化(通常在體內(nèi))為本文中所述的藥物的活性形式。例如，前藥可通過(guò)用水解后得到-NH的可水解基團(tuán)保護(hù)R3所連接的-N-H基團(tuán)而形成。作為替代或補(bǔ)充，化合物中的任何-NH基團(tuán)可作為可生理水解的酰胺被保護(hù)。此外，將理解，本文中所述的元素可以是常見(jiàn)同位素或除常見(jiàn)同位素之外的同位素。例如，氫原子可以是1H、2H(氘)或3H(氚)。此外，本發(fā)明化合物可以以其可藥用鹽的形式或者作為共晶提供。例如，可提供具有質(zhì)子化胺基的化合物。術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”是指通過(guò)將酸添加至堿而形成的離子化合物。該術(shù)語(yǔ)是指這些鹽在本領(lǐng)域中被認(rèn)為適合用于與患者接觸(例如，在體內(nèi))，并且可藥用鹽通常因其無(wú)毒、無(wú)刺激特征而被選擇。術(shù)語(yǔ)“共晶”是指多組分分子晶體，其可包含非離子相互作用?？伤幱名}和共晶可以通過(guò)如下方式制備：離子交換色譜，或者在一種或更多種適當(dāng)?shù)娜軇┲惺够衔锏挠坞x堿或酸形式與化學(xué)計(jì)算量或與過(guò)量的期望的成鹽無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿反應(yīng)；或者將化合物與另一種能夠形成共晶的可藥用化合物混合。本領(lǐng)域已知的通常適合用于與患者接觸的鹽包括來(lái)自無(wú)機(jī)和/或有機(jī)酸的鹽，包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽和酒石酸鹽。它們可以包括基于堿和堿土金屬的陽(yáng)離子，例如鈉、鉀、鈣和鎂，以及銨、四甲基銨、四乙基銨。還參考研究適當(dāng)?shù)目伤幱名}的許多文獻(xiàn)來(lái)源，例如由IUPAC出版的Handbookofpharmaceuticalsalts。此外，本發(fā)明化合物有時(shí)可以作為兩性離子存在，認(rèn)為其是本發(fā)明的一部分。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物可用于治療與異常細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)的醫(yī)學(xué)病癥，包括但不限于癌癥，特別是與腫瘤抑制基因p53突變相關(guān)的癌癥。例如，癌癥包括賁門癌(cardiaccancer)、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經(jīng)系統(tǒng)癌癥、婦科癌癥、血液系統(tǒng)癌癥(hematologiccancer)、皮膚癌和腎上腺癌癥。例如，癌癥包括腎上腺腫瘤、膽管腫瘤、膀胱腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、骨和結(jié)締組織腫瘤、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、乳腺腫瘤、宮頸腫瘤、結(jié)腸和直腸腫瘤(結(jié)直腸腫瘤)、子宮內(nèi)膜腫瘤、食管腫瘤、膽囊腫瘤、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin′sLymphoma)、下咽(hypopharangeal)腫瘤、腎腫瘤、喉腫瘤、白血病、肝腫瘤、肺腫瘤、淋巴瘤、縱隔腫瘤、黑素瘤(惡性黑素瘤)、間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、鼻腔腫瘤、鼻咽腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、非霍奇金淋巴瘤、口腔腫瘤、食管腫瘤、口咽腫瘤、卵巢腫瘤、胰腺腫瘤、鼻旁竇腫瘤、甲狀旁腺腫瘤、陰莖腫瘤、垂體腫瘤、前列腺腫瘤、唾液腺腫瘤、肉瘤、皮膚腫瘤、脊柱腫瘤、胃腫瘤、睪丸腫瘤、甲狀腺腫瘤、尿道腫瘤、子宮腫瘤、陰道腫瘤和外陰腫瘤。本發(fā)明化合物還可用于制備可用于治療上述疾病(特別是癌癥)的藥物。本發(fā)明還涉及抑制Wee-1活性的方法，其包括向有此需要的哺乳動(dòng)物施用藥物有效量的本發(fā)明化合物。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐，本發(fā)明化合物可單獨(dú)或者在藥物組合物中與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑組合施用于哺乳動(dòng)物(包括人)。所述化合物可以經(jīng)口或腸胃外施用，包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、經(jīng)直腸和表面途徑施用。本發(fā)明在其范圍內(nèi)還包括本發(fā)明化合物與第二或另一種藥物組合在癌癥治療中的用途。所述第二或另一種藥物可以是癌癥治療領(lǐng)域中已知的藥物。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物在包括放射治療步驟的方案中的用途。放射治療可以是通過(guò)x射線、γ射線、中子、質(zhì)子和電子束輻照治療的普通方法。本發(fā)明中所包括化合物的共施用可導(dǎo)致放射治療的增強(qiáng)，因此將其分類為放射敏化劑。特別地，癌癥常常變得對(duì)治療有抗性。抗性的形成可通過(guò)施用包含本發(fā)明化合物的藥物組合來(lái)延遲或克服，例如，在已知對(duì)DNA損傷劑或放射治療具有抗性的癌癥中施用。例如，可與本發(fā)明化合物組合使用的藥物可以靶向由本發(fā)明化合物所靶向的相同或相似的生物途徑，或者可以作用于不同的或無(wú)關(guān)的途徑。根據(jù)待治療疾病，多種組合伴侶(combinationpartner)可以與本發(fā)明的化合物共施用。第二活性成分可包括但不限于：烷化劑，包括環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、噻替哌(thiotepa)、美法侖(melphalan)、氯乙亞硝基脲和苯達(dá)莫司汀(bendamustine)；鉑衍生物，其包括順鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑和賽特鉑(satraplatin)；抗有絲分裂劑，其包括長(zhǎng)春花生物堿類(vincaalkaloids)(長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春瑞濱和長(zhǎng)春堿)、紫杉烷類(紫杉醇、多西他賽)、埃博霉素類(epothilones)和有絲分裂激酶(包括極光(aurora)激酶和保羅(polo)激酶)抑制劑；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，其包括蒽環(huán)類、表鬼臼毒素類、喜樹(shù)堿和喜樹(shù)堿類似物；抗代謝物類，其包括5-氟脲嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷、吉西他濱(gemcitabine)、6-巰基嘌呤、6-硫代鳥(niǎo)嘌呤、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、甲氨蝶呤和培美曲噻(premetrexed)；蛋白激酶抑制劑，其包括伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、達(dá)沙替尼(dasatinib)和拉帕替尼(lapatinib)；蛋白酶體抑制劑，其包括硼替佐米(bortezomib)；組蛋白脫乙酰酶抑制劑，其包括丙戊酸鹽(valproate)和SAHA；抗血管發(fā)生藥，其包括貝伐單抗(bevacizumab)；單克隆抗體，其包括曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)；單克隆抗體的綴合物，其包括吉妥單抗(Gemtuzumabozogamicin)、替伊莫單抗(Ibritumomabtiuxetan)；激素治療，其包括抗雌激素(他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifen)、阿那曲唑(anastrazole)、來(lái)曲唑(letrozole)、依西美坦(examestane))、抗雄激素(氟他胺(Flutamide)、比卡魯胺(Biclutamide))和黃體生成素類似物(LuteinisngHormoneAnalogue)或拮抗劑。就聯(lián)合治療而言，本發(fā)明的化合物可以與一種或更多種標(biāo)準(zhǔn)療法(例如，任意的上述那些療法)單獨(dú)地、依次地、同時(shí)地、并存地施用，或者可以按時(shí)間順序交替地施用。優(yōu)選地，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或N-氧化物衍生物：其中：R1是任選被取代的芳基或雜芳基；R2是氫原子，鹵素基團(tuán)，氰基或者任選被取代的芳基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、氨基或酰胺基；R3是任選被取代的芳基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基。優(yōu)選地，R1是被取代的芳基或雜芳基。優(yōu)選地，R1是式(a)或(h)所示基團(tuán)：其中R1a和R1b各自獨(dú)立地選自：氫原子、鹵素基團(tuán)、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。優(yōu)選地，R1是式(b)或(i)所示基團(tuán)：其中R1a和R1b各自獨(dú)立地選自氫原子、鹵素基團(tuán)、羥基、氰基、氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。優(yōu)選地，在式(a)、(h)、(b)和/或(i)所示基團(tuán)中，R1a是氫原子、鹵素基團(tuán)、氰基、甲基或甲氧基；并且R1b是鹵素基團(tuán)。更優(yōu)選地，R1a是氫原子或鹵素基團(tuán)；并且R1b是鹵素基團(tuán)。甚至更優(yōu)選地，R1a是氫原子或氯基團(tuán)，并且R1b是氯基團(tuán)。優(yōu)選地，R1是2-氯苯基或2，6-二氯苯基。最優(yōu)選地，R1是2，6-二氯苯基?；蛘?，R1是式(j)所示基團(tuán)：優(yōu)選地，R2是氫原子，鹵素基團(tuán)，氰基或者任選被取代的芳基、C1-C3烷基或C2-C3炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)基、氨基或酰胺基。應(yīng)理解，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基包括雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜芳基。更優(yōu)選地，R2是氫原子，鹵素基團(tuán)，甲基或者任選被取代的酰胺基、C2-C3炔基、苯基、吡啶基或吡唑基。優(yōu)選地，R2是氫原子，甲基，溴基或者被取代的酰胺基或C3-炔基，或者任選被取代的苯基、吡啶基或吡唑基。優(yōu)選地，R2是被甲基取代的酰胺基?；蛘?，優(yōu)選地，R2是被羥基或氨基取代的C3炔基。更優(yōu)選地，R2是氫原子?；蛘?，優(yōu)選R2是任選被取代的苯基、吡啶基或吡唑基。優(yōu)選地，R2是未被取代的苯基或吡啶基?；蛘?，優(yōu)選地，R2是被經(jīng)取代的烷基取代的苯基或吡啶基，例如被-NR10R11取代的C1-C3-烷基，其中R10和R11各自獨(dú)立地是氫原子或C1-C3烷基、C2-C3烯基或炔基，或者其可以一起形成任選被取代的C2-C6烷基或烯基(即，氮原子、R10和R11可以是同一環(huán)的一部分)。優(yōu)選地，-NR10R11是-NH2、-NHMe、-N(Me)2、-NHEt、-NMeEt、-N(Et)2或哌嗪基或嗎啉基。優(yōu)選地，R3是任選被取代的芳基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基含有一個(gè)雜原子并且一個(gè)或更多個(gè)環(huán)中的每個(gè)其余原子均為碳原子。優(yōu)選地，R3是任選被取代的芳基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基含有一個(gè)或更多個(gè)選自氮和氧原子中的雜原子，并且其中一個(gè)或更多個(gè)環(huán)中的每個(gè)其余原子均為碳原子。優(yōu)選地，R3是任選被取代的芳基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烷基。優(yōu)選地，R3是任選被取代的芳基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基。優(yōu)選地，R3是式(c)所示基團(tuán)：其中Z是氮原子或任選被取代的次甲基；R3a是氫原子、鹵素基團(tuán)、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C2-C6烯基或炔基、任選被取代的C1-C6烷氧基，或者是任選地被選自以下的一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的含氮雜環(huán)基：鹵素基團(tuán)、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C2-C6烯基或炔基、一個(gè)或兩個(gè)或更多個(gè)氧代基團(tuán)以及任選被取代的氨基；R3b是氫原子、鹵素基團(tuán)、氰基、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C2-C6烯基或炔基、或者任選被取代的C1-C6烷氧基；或者，當(dāng)R3a和R3b存在于式(d)的基團(tuán)的相鄰環(huán)原子上時(shí)：R3a和R3b與其所連接的環(huán)原子可以一起任選地形成C3-C7烷基或烯基，其中構(gòu)成所述C3-C7烷基或烯基的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基可以任選地各自獨(dú)立地被氧原子或-N(R4a)-的基團(tuán)替代，并且所述C3-C7烷基或烯基可以任選地被選自以下的一個(gè)或更多個(gè)取代基取代：鹵素基團(tuán)、C1-C6烷基以及C2-C6烯基或炔基；或者R3a和R3b與其所連接的環(huán)原子可以一起任選地形成螺環(huán)或雙環(huán)，所述螺環(huán)或雙環(huán)由5元至7元脂族環(huán)和任何其他的3元至7元脂族環(huán)形成，其中構(gòu)成所述螺環(huán)或雙環(huán)的一個(gè)或兩個(gè)或更多個(gè)亞甲基可以任選地各自獨(dú)立地被氧原子、硫原子、亞磺?；?、磺?；?、氧代基團(tuán)或-N(R4b)-基團(tuán)替代，并且所述螺環(huán)或雙環(huán)可以任選地各自獨(dú)立地被選自以下的取代基取代：鹵素基團(tuán)、羥基、C1-C6烷基和C2-C6烯基或炔基；并且R4a和R4b各自獨(dú)立地為氫原子，任選地被選自以下的取代基取代的C1-C6烷基或C2-C6烯基或炔基：鹵素基團(tuán)、羥基、氰基、氧代基團(tuán)、C1-C6烷基、C2-C6烯基或炔基、C1-C6烷氧基、氨基、被取代的氨基和含氮雜環(huán)基。優(yōu)選地，Z是任選被取代的次甲基。優(yōu)選地，R3是式(e)所示基團(tuán)：其中R3a是氫原子、鹵素基團(tuán)、C1-C6烷基、C2-C6烯基或炔基、任選被取代的C1-C6烷氧基，或者是任選地被選自以下的一個(gè)或更多個(gè)取代基取代的含氮雜環(huán)基：鹵素基團(tuán)、C1-C6烷基、C2-C6烯基或炔基、一個(gè)或兩個(gè)或更多個(gè)氧代基團(tuán)和-Q1-N(R4c)R4d基團(tuán)；R3b是氫原子、鹵素基團(tuán)、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C2-C6烯基或炔基、任選被取代的C1-C6烷氧基或氰基；R4c和R4d各自獨(dú)立地為氫原子或C1-C6烷基、C2-C6烯基或炔基，或者其可以一起形成任選被取代的C2-C6烷基或烯基；并且Q1是單鍵、C1-C3烷基或C2-C3烯基或炔基。優(yōu)選地，在式(c)和/或(e)所示基團(tuán)中，R3a是被取代的C1-C6烷氧基、被取代的C1-C3烷基或任選地被選自以下的取代基取代的含氮雜環(huán)基：兩個(gè)氧代基團(tuán)和任選被取代的C1-C3烷基；并且R3b是氫原子、鹵素基團(tuán)、甲氧基或任選地被選自羥基和氨基的取代基取代的C1-C2烷基。優(yōu)選地，在式(c)和/或(e)所示基團(tuán)中，R3a是被取代的C1-C2烷氧基、被取代的C1-C2烷基或被選自以下的取代基取代的含氮雜環(huán)基：兩個(gè)氧代基團(tuán)和任選被取代的C1-C3烷基；并且R3b是氫原子、鹵素基團(tuán)、甲氧基或任選地被選自羥基和氨基的取代基取代的C1-C2烷基。優(yōu)選地，當(dāng)R3a是被取代的C1-C6烷氧基，優(yōu)選是被取代的C1-C2烷氧基時(shí)，取代基是被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的氨基。優(yōu)選地，當(dāng)R3a是被取代的C1-C3烷基，優(yōu)選是被取代的C1-C2烷基時(shí)，取代基是被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的羥基或氨基。優(yōu)選地，R3a是未被取代的含氮雜環(huán)基?；蛘?，R3a優(yōu)選地是被選自以下的取代基取代的含氮雜環(huán)基：兩個(gè)氧代基團(tuán)和任選被取代的C1-C3烷基。優(yōu)選地，當(dāng)R3a是被任選取代的C1-C3烷基取代的含氮雜環(huán)基時(shí)，所述被任選取代的C1-C3烷基選自被氧代基團(tuán)取代的乙基、甲基、乙基和異丙基。優(yōu)選地，當(dāng)含氮雜環(huán)基被兩個(gè)氧代基團(tuán)取代時(shí)，所述含氮雜環(huán)基含有一個(gè)硫原子，并且兩個(gè)氧代基團(tuán)分別通過(guò)雙鍵與硫原子連接。優(yōu)選地，R3是式(f)所示基團(tuán)：其中R4e選自氫原子、任選被取代的烷?；⑷芜x被取代的C1-C6烷基和C2-C6烯基。更優(yōu)選地，R4e選自氫原子和任選被取代的C1-C6烷基。優(yōu)選地，R4e選自氫原子和任選被取代的C1-C3烷基。優(yōu)選地，當(dāng)R4e是任選被取代的C1-C3烷基時(shí)，所述任選被取代的C1-C3烷基選自被氧代基團(tuán)取代的乙基、被氧代基團(tuán)和羥基取代的乙基(即，-CH2-C(＝O)OH)、甲基、乙基和異丙基。優(yōu)選地，所述任選被取代的C1-C3烷基是甲基?；蛘?，優(yōu)選地，所述任選被取代的C1-C3烷基是被氧代基團(tuán)和羥基取代的乙基(即，-CH2-C(＝O)OH)。優(yōu)選地，Z是任選被取代的次甲基?；蛘?，優(yōu)選地，R3是式(g)所示基團(tuán)：其中R4e選自氫原子、任選被取代的烷?；?、任選被取代的C1-C6烷基和C2-C6烯基。優(yōu)選地，R4e選自氫原子和任選被取代的C1-C3烷基。優(yōu)選地，當(dāng)R4e是任選被取代的C1-C3烷基時(shí)，所述任選被取代的C1-C3烷基是甲基。或者，優(yōu)選地，R3是式(k)所示基團(tuán)：其中R3b是氫原子、鹵素基團(tuán)、氰基、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C2-C6烯基或炔基、或者任選被取代的C1-C6烷氧基。優(yōu)選地，R3b是氫原子或被-NHMe取代的甲基?；蛘撸瑑?yōu)選地，R3是式(m)所示基團(tuán)：其中R3b是氫原子、鹵素基團(tuán)、氰基、任選被取代的C1-C6烷基、任選被取代的C2-C6烯基或炔基、或者任選被取代的C1-C6烷氧基。優(yōu)選地，R3b是氫原子或被-NHMe取代的甲基。優(yōu)選地，在式(I)化合物中，R1是任選被取代的芳基；R2是氫原子，C1-C2烷基，鹵素基團(tuán)，被取代的酰胺基或C3-炔基，或者任選被取代的苯基、吡啶基或吡唑基；并且R3是任選被取代的芳基。更優(yōu)選地，R1是如上限定的式(a)或(h)所示基團(tuán)；和/或R2是氫原子、甲基、溴基、被取代的酰胺基或C3-炔基，或者任選被取代的苯基、吡啶基或吡唑基；和/或R3是如上限定的式(c)所示基團(tuán)。甚至更優(yōu)選地，R1是如上限定的式(b)或(i)所示基團(tuán)；和/或R2是氫原子、甲基、溴基、被取代的酰胺基或C3-炔基，或者任選被取代的苯基或吡啶基；和/或R3是如上限定的式(e)所示基團(tuán)。更優(yōu)選地，R1是2-氯苯基或2，6-二氯苯基；R2是氫原子、甲基、被取代的C3-炔基或者任選被取代的苯基或吡啶基；和/或R3是如上限定的式(f)、(g)、(k)或(m)所示基團(tuán)。最優(yōu)選地，R1是2，6-二氯苯基和/或R2是氫原子和/或R3是如上限定的式(f)或(g)所示基團(tuán)。優(yōu)選地，式(I)化合物選自以下：(1)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(2)6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(3)6-(2-氯吡啶-3-基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(4)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(2-(二乙氨基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(5)2-((4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(6)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(1，1-二氧化硫代嗎啉代)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(7)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(8)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-(羥甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(9)8-溴-6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(10)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(11)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(2-(二甲氨基)乙基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(12)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(13)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(14)6-(2，6-二氯苯基)-8-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-2-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(15)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(16)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(2-(甲氨基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(17)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(18)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-(羥甲基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(19)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-嗎啉代苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(20)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-((甲氨基)甲基)-4-嗎啉代苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(21)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(22)8-(3-氨基丙-1-炔-1-基)-6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-嗎啉代苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(23)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-8-(吡啶-3-基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(24)6-(2-氯苯基)-2-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(25)2-((3-(氨基甲基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(26)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(27)2-((3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(28)N-(6-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5，6-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-8-基)乙酰胺；(29)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(30)6-(2，6-二氯苯基)-2-((3，5-二氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(31)6-(2，6-二氯苯基)-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；(32)6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮；以及(33)2-(4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-5，6-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸。優(yōu)選地，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或N-氧化物衍生物，以及至少一種可藥用賦形劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知適當(dāng)?shù)目伤幱觅x形劑，例如，脂肪；水；生理鹽水；醇(例如，乙醇)；甘油；多元醇；葡萄糖水溶液；增量劑(extendingagent)；崩解劑；黏合劑；潤(rùn)滑劑；潤(rùn)濕劑；穩(wěn)定劑；乳化劑；分散劑；防腐劑；甜味劑；著色劑；調(diào)味劑(seasoningagent)或芳香劑；濃縮劑；稀釋劑；緩沖物質(zhì)；溶劑或增溶劑；用于實(shí)現(xiàn)存儲(chǔ)作用的化學(xué)品；用于改變滲透壓的鹽；包衣劑或抗氧化劑；糖如乳糖或葡萄糖；玉米、小麥或稻米的淀粉；脂肪酸如硬脂酸；無(wú)機(jī)鹽如偏硅酸鎂鋁(magnesiummetasilicatealuminate)或無(wú)水磷酸鈣；合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮或聚亞烷基二醇(polyalkyleneglycol)；醇如硬脂醇或芐醇；合成纖維素衍生物如甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基纖維素或羥丙甲纖維素；以及其他常規(guī)使用的添加劑，如明膠、滑石、植物油和阿拉伯膠。優(yōu)選地，提供了藥物組合物，其包含式(I)化合物或其可藥用鹽或N-氧化物衍生物，以及至少一種可藥用賦形劑。優(yōu)選地，提供了包含式(I)化合物的藥物組合物，其包含一種或更多種另外的藥物活性劑。優(yōu)選地，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或N-氧化物衍生物或者包含式(I)化合物的藥物組合物，其用于治療。優(yōu)選地，提供了式(I)化合物，其用作藥物。優(yōu)選地，提供了式(I)化合物，其用于治療或預(yù)防癌癥。優(yōu)選地，提供了式(I)化合物或其可藥用鹽或N-氧化物衍生物或者包含式(I)化合物的藥物組合物，其用作藥物和/或用于治療或預(yù)防癌癥。優(yōu)選地，提供了式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物的用途。優(yōu)選地，提供了在人或動(dòng)物患者中治療或預(yù)防癌癥的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的式(I)化合物或者包含式(I)的藥物組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明化合物對(duì)Wee-1激酶的IC50值為約1nM至約1000nM，更優(yōu)選約1nM至約500nM、或約1nM至約300nM、或約1nM至約100nM、或約1nM至約50nM、或約1nM至約30nM、或約1nM至約15nM、或約1nM至約10nM，最優(yōu)選地小于10nM。以下描述了用于確定化合物對(duì)Wee-1激酶的IC50值的方法(參見(jiàn)實(shí)施例)。在介紹本公開(kāi)內(nèi)容的要素或其優(yōu)選實(shí)施方案時(shí)，沒(méi)有數(shù)量詞修飾的名詞表示一個(gè)/種或更多個(gè)/種。術(shù)語(yǔ)“包含/含有”、“包括”和“具有”旨在是包括性的，并且意指除所列要素之外可存在另外的要素。以上詳述通過(guò)解釋和舉例說(shuō)明的方式提供，不旨在限制所附權(quán)利要求的范圍。本文中舉例說(shuō)明的目前優(yōu)選的實(shí)施方案中的許多變化對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是明顯的，并且仍然在所附權(quán)利要求及其等同物的范圍內(nèi)。以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明了本發(fā)明。實(shí)施例現(xiàn)在將參照多個(gè)實(shí)施例來(lái)描述本發(fā)明。根據(jù)隨后描述的方法合成實(shí)施例1至33。如下所述測(cè)定IC50值并示于下表中。表1對(duì)于表1中的代表性實(shí)施例，Wee-1、HT29pCDC2、HLM和hERG活性分類如下：使用EssenBioScience的IonWorks膜片鉗電生理學(xué)法受試化合物對(duì)人快速延遲性整流性鉀通道相關(guān)基因(humanetherago-gorelatedgene，hERG)K+通道的抑制。使用11μM的3倍系列稀釋產(chǎn)生化合物對(duì)hERG電流的作用隨預(yù)化合物信號(hào)百分比而變的8點(diǎn)濃度-響應(yīng)曲線，并且結(jié)果作為IC50報(bào)道，以μM為單位。實(shí)施例化合物1至33的所有也都在人肝微粒體中表現(xiàn)出改善的穩(wěn)定性并且CLint＜40。本發(fā)明化合物在人和/或大鼠肝細(xì)胞孵育時(shí)具有良好的穩(wěn)定性。特別地，代表性實(shí)施例7、8、13、18、20在人肝細(xì)胞測(cè)定中的CLint＜20μL/min/106個(gè)細(xì)胞，和/或在大鼠肝細(xì)胞測(cè)定中的CLint＜40μL/min/106個(gè)細(xì)胞。本發(fā)明化合物具有口服生物利用性。特別地，代表性實(shí)施例7、13和20在大鼠中的口服生物利用度＞25％。本發(fā)明化合物具有非時(shí)間依賴性的CYP抑制。特別地，代表性實(shí)施例13和20顯示出CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6的非時(shí)間依賴性抑制(相對(duì)于不經(jīng)預(yù)孵育的直接抑制IC50，在±NADPH的30分鐘預(yù)孵育之后IC50變化＜2倍)。實(shí)驗(yàn)部分縮寫aq：水性；dba：二亞芐丙酮(dibenzylideneacetone)；DCM：二氯甲烷；DIPEA：二異丙基乙胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亞砜；dppf：1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵；EtOAc：乙酸乙酯；ESI：電噴霧電離；h：小時(shí)；HPLC：高壓液相色譜；LC：液相色譜；LCMS：液相色譜-質(zhì)譜；M：摩爾/升；m/z：質(zhì)荷比；mCPBA：3-氯過(guò)氧苯甲酸；MeOH：甲醇；min：分鐘；MS：質(zhì)譜；NBS：N-溴丁二酰亞胺；NMR：核磁共振；RT：保留時(shí)間；RT：室溫；SM：原料；TFA：三氟乙酸；THF：四氫呋喃；Xantphos：4，5-雙(二苯基膦)-9，9-二甲基呫噸。通用實(shí)驗(yàn)條件溶劑和試劑反應(yīng)中使用的常見(jiàn)有機(jī)溶劑(例如，THF、DMF、DCM和甲醇)以無(wú)水形式在Sure/SealTM瓶中購(gòu)買自并在氮?dú)庀逻M(jìn)行適當(dāng)處理。使用ElgaPURELABOption-Q使水去離子化。使用的所有其他溶劑(即，用于后處理過(guò)程和純化)通常為HPLC級(jí)的并且以由各商業(yè)來(lái)源供應(yīng)的原樣使用。除非另有指明，否則使用的所有原料均購(gòu)買自商業(yè)供應(yīng)商并以供應(yīng)的原祥使用。微波合成除非另有引證，否則使用通過(guò)Synergy1.5軟件控制的CEMDiscoverTM/Explorer24TM系統(tǒng)進(jìn)行微波實(shí)驗(yàn)。在另一些情況下，使用BiotageInitiatorTM8。兩種機(jī)器均具有良好的重現(xiàn)性并且控制在60℃至250℃的溫度和最大至20巴(bar)的壓力下?？焖偕V通過(guò)快速色譜純化化合物使用BiotageIsoleraFour系統(tǒng)來(lái)實(shí)現(xiàn)。除非另有指明，否則使用BiotageKP-SilSNAP柱體(10g至340g)，以及根據(jù)化合物極性所指明的溶劑系統(tǒng)和適當(dāng)?shù)娜軇┨荻?。在極性和堿性更大的化合物的情況下，使用BiotageKP-NHSNAP柱體(11g)。NMR波譜使用BrukerAvance(500MHz)波譜儀在環(huán)境溫度下記錄1HNMR譜。所有的化學(xué)位移(δ)均以ppm為單位表示。使用殘余溶劑信號(hào)作為內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)并且將特征性溶劑峰校準(zhǔn)為J.Org.Chem.，1997，62，第7512-7515頁(yè)中所述的參照數(shù)據(jù)；在另一些情況下，NMR溶劑包含四甲基硅烷，其用作內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)。高壓液相色譜使用以下方法中之一進(jìn)行液相色譜-質(zhì)譜(LCMS)實(shí)驗(yàn)，以確定保留時(shí)間(retentiontime，RT)及相關(guān)質(zhì)量離子。方法A：該系統(tǒng)由與具有UV二極管陣列檢測(cè)器和自動(dòng)進(jìn)樣器的AgilentTechnilogies1290InfinityLC系統(tǒng)相連接的AgilentTechnologies6140單四極桿質(zhì)譜儀組成。該譜儀由在正和負(fù)離子模式下運(yùn)行的多模式電離源(電噴霧和大氣壓力化學(xué)電離)組成。使用下列條件對(duì)送檢的每個(gè)樣品進(jìn)行LCMS實(shí)驗(yàn)：LC柱：ZorbaxEclipsePlusC18RRHD1.8微米50×2.1mm，保持在40℃。流動(dòng)相：A)水中的0.1％(v/v)甲酸；B)乙腈中的0.1％(v/v)甲酸。方法B：該系統(tǒng)由具有SurveyorLC系統(tǒng)和200位自動(dòng)進(jìn)樣器的ThermoFinniganLCQAdvantage質(zhì)譜儀組成。LC系統(tǒng)與在線SurveyorDAD檢測(cè)器和在正和負(fù)離子模式下運(yùn)行的ESI源耦接。使用下列條件對(duì)送檢的每個(gè)樣品進(jìn)行LCMS實(shí)驗(yàn)：LC柱：Luna3微米C1850×2mm。流動(dòng)相：A)水中的0.1％(v/v)甲酸；B)乙腈中的0.1％(v/v)甲酸。制備型高壓液相色譜該系統(tǒng)由與具有多波長(zhǎng)檢測(cè)器和自動(dòng)進(jìn)樣器的AgilentTechnologies1200制備型LC系統(tǒng)連接的AgilentTechnologies6120單四極桿質(zhì)譜儀組成。該質(zhì)譜儀使用在正和負(fù)離子模式下運(yùn)行的多模式電離源(電噴霧和大氣壓力化學(xué)電離)。級(jí)分收集是質(zhì)量引發(fā)的(多模式正離子和負(fù)離子)。除非另有指明，否則純化實(shí)驗(yàn)在堿性條件下在適當(dāng)溶劑梯度中進(jìn)行，所述溶劑梯度通常通過(guò)使用HPLC方法A發(fā)現(xiàn)的保留時(shí)間來(lái)確定。在堿性條件不成功的情況下，采用酸性條件。堿性條件：LC柱：室溫下的WatersXBridgeTMPrepC185μmOBDTM19×50mm柱。流動(dòng)相：A)水中的0.1％(v/v)氫氧化銨；B)95∶5乙腈/水中的0.1％(v/v)氫氧化銨?？倢?shí)驗(yàn)時(shí)間為約10分鐘并且給出以下實(shí)施例方法：酸性條件：LC柱：室溫下的WatersXBridgeTMPrepC185μmOBDTM19×50mm柱。流動(dòng)相：A)水中的水0.1％(v/v)甲酸；B)95∶5乙腈/水中的0.1％(v/v)甲酸?？倢?shí)驗(yàn)時(shí)間為約10分鐘并且給出以下實(shí)施例方法：除非另有指明，否則使用GenevacEZ-2Elite組合并濃縮純級(jí)分。命名法除非另有說(shuō)明，否則結(jié)構(gòu)的命名法使用ChemBioDrawUltra12.0.2(CambridgeSoft/PerkinElmer)的“ConvertStructuretoName”功能來(lái)確定。實(shí)施例1：6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮步驟1：N-(2，6-二氯苯基)-4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺：在135℃在氮?dú)庀?，將三氯化?2.37mL，27.1mmol)添加到4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(5.00g，27.1mmol)[市售]和2，6-二氯苯胺(4.40g，27.1mmol)在氯苯(100mL)中的攪拌溶液中。3小時(shí)后，在真空下除去溶劑，將剩余的殘余物在DCM和2M碳酸鈉(水)溶液之間分配，分離，萃取(DCM×2)并干燥(相分離器)，并在真空下除去溶劑以得到作為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(6.86g，77％)。LCMS(方法A)：RT＝1.14分鐘，m/z＝328，330[M+H]+。步驟2：6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮：在室溫下在氮?dú)庀?，將DMF-DMA(2.49mL，18.6mmol)添加到N-(2，6-二氯苯基)-4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(5.08g，15.5mmol)在DMF(50mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至100℃。2小時(shí)后，由于不完全反應(yīng)后，另外添加DMF-DMA(1.0mL，7.74mmol)。再過(guò)2小時(shí)后，由于不完全反應(yīng)，另外添加DMF-DMA(0.5mL，3.87mmol)。再過(guò)1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在乙醚與1∶1的水/鹽水之間分配，分離，萃取(乙醚×2)，干燥(相分離器)，在真空下除去溶劑并通過(guò)快速色譜法(在環(huán)己烷中0％至100％的EtOAc)純化剩余的殘余物以得到作為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(2.38g，46％)。LCMS(方法A)：RT＝1.29分鐘，m/z＝338，340[M+H]+。步驟3：4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-5，6-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：在室溫下在氮?dú)庀拢瑢⒃贒CM(0.5mL)中的mCPBA(純度＜77％)(23.0mg，推定0.102mmol)添加到6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(30.0mg，0.089mmol)在甲苯(1.5mL)中的攪拌溶液中。15分鐘后，依次添加DIPEA(0.046mL，0.266mmol)和4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(27.1mg，0.098mmol)[市售]，并將溫度升高至60C。16小時(shí)后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，直接上樣到KP-NH柱上并通過(guò)快速色譜法(在環(huán)己烷中0％至100％的EtOAc)進(jìn)行純化。濃縮純的級(jí)分以得到作為黃色固體的標(biāo)題化合物(30.5mg，61％)。LCMS(方法A)：RT＝1.50分鐘，M/Z＝567，569[M+H]+。步驟4：6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮：在室溫下在氮?dú)庀?，將TFA(2.0mL，26.0mmol)添加到4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-5，6-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30.5mg，0.054mmol)在DCM(2.0mL)中的攪拌溶液中。30分鐘后，在真空下除去溶劑，將剩余的殘余物在飽和碳酸氫鈉(水)溶液與DCM之間分配，分離，萃取(DCM×2)并干燥(相分離器)。在真空下除去溶劑以得到作為黃色固體的標(biāo)題化合物(24.9mg，98％)。LCMS(方法A)：RT＝0.82分鐘，m/z＝467，469[M+H]+。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)：δ9.19(s，1H)，7.69-7.60(m，4H)，7.52(dd，1H)，7.47(d，1H)，7.01(d，2H)，6.60(d，1H)，3.17-3.12(m，4H)，3.03-2.98(m，4H).實(shí)施例2：6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮步驟1：8-溴-6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮：在80℃在氮?dú)庀?，將NBS(5.3mg，0.030mmol)添加到4mL的密封小瓶中6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(10.0mg，0.030mmol)在乙腈(1.0mL)中的攪拌溶液中。16小時(shí)后，LCMS分析顯示有2∶1的產(chǎn)物/SM的混合物。另外添加NBS(2.6mg，0.5當(dāng)量)。再過(guò)1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用10％亞硫酸氫鈉淬滅并用DCM分配、分離、萃取(DCM×2)，干燥(相分離器)，在真空下除去溶劑并用快速色譜法(在環(huán)己烷中0％至100％的EtOAc)純化剩余的殘余物以得到作為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(9.5mg，77％)。LCMS(方法A)：RT＝1.47分鐘，m/z＝418[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ9.36(s，1H)，7.56(s，1H)，7.54-7.50(m，2H)，7.42(dd，1H)，2.73(s，3H).步驟2：6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮：將PdCl2(dppf)DCM(0.9mg，1.14μmol)添加到4mL小瓶中8-溴-6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(9.5mg，0.023mmol)、2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧雜三硼環(huán)己烷(2，4，6-trimethyl-1，3，5，2，4，6-trioxatriborinane)(6.4μL，0.046mmol)和碳酸鉀(9.4mg，0.068mmol)在1，4-二氧六環(huán)(1.0mL)中的預(yù)脫氣溶液中。將容器密封并加熱至100℃。16小時(shí)后，在真空下除去溶劑，通過(guò)快速色譜法(在環(huán)己烷中0％至100％的EtOAc)純化剩余的殘余物以得到作為白色固體的標(biāo)題化合物(6.1mg，76％)。LCMS(方法A)：RT＝1.42分鐘，m/z＝352，354[M+H]+。步驟3：4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：在室溫下在氮?dú)庀?，將在DCM(0.5mL)中的mCPBA(純度＜77％)(4.5mg，推定0.020mmol)添加到6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(6.1mg，0.017mmol)在甲苯(1.0mL)中的攪拌溶液中。1.5小時(shí)后，依次添加DIPEA(9.0μL，0.052mmol)和在甲苯(0.5mL)中的4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.3mg，0.019mmol)[市售]，并將溫度升高至60℃。16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，直接上樣到柱上并通過(guò)快速色譜法(在環(huán)己烷中0％至100％的EtOAc)進(jìn)行純化以得到作為黃色油狀物的標(biāo)題化合物(5.4mg，54％)。LCMS(方法A)：RT＝1.61分鐘，m/z＝581，583[M+H]+。步驟4：6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮：在室溫下在氮?dú)庀?，將TFA(1.0mL，13.0mmol)添加到4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-8-甲基-5-氧代-5，6-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.4mg，9.29μmol)在DCM(1.0mL)中的攪拌溶液中。15分鐘后，在真空下除去溶劑，將剩余的殘余物在DCM與飽和碳酸氫鈉(水)溶液之間分配，分離，萃取(DCM×2)，干燥(相分離器)，并在真空下除去溶劑。通過(guò)快速色譜法使用KP-NH柱(在環(huán)己烷中0％至100％的EtOAc，然后在EtOAc中10％的MeOH)純化剩余的殘余物以得到需要通過(guò)制備型HPLC純化的物質(zhì)。濃縮純的級(jí)分以得到作為黃色固體的標(biāo)題化合物(2.0mg，44％)。LCMS(方法A)：RT＝0.85分鐘，m/z＝481，483[M+H]+。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)：δ9.19(s，1H)，7.77(brs，2H)，7.65-7.60(m，2H)，7.52(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.02(d，2H)，3.14(t，4H)，3.01(t，4H)，2.30(s，3H).實(shí)施例3：6-(2-氯吡啶-3-基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮步驟1：N-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺：在135℃在氮?dú)庀?，將三氯化?0.047mL，0.543mmol)添加到4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸(100mg，0.543mmol)和2-氯吡啶-3-胺(69.8mg，0.543mmol)在氯苯(2.0mL)中的攪拌溶液中。16小時(shí)后，在真空下除去溶劑，通過(guò)快速色譜法(在環(huán)己烷中0％至100％的EtOAc)純化剩余的殘余物以得到作為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(53.3mg，33％)。LCMS(方法A)：RT＝0.98分鐘，m/z＝295[M+H]+。步驟2：6-(2-氯吡啶-3-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮：在室溫下在氮?dú)庀?，將DMF-DMA(0.048mL，0.362mmol)添加到N-(2-氯吡啶-3-基)-4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰胺(53.3mg，0.181mmol)在DMF(2.0mL)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至150℃。20小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用乙醚和1∶1鹽水/水分配、分離、萃取(2×乙醚)，將合并的有機(jī)相干燥(相分離器)，在真空下除去溶劑，并且通過(guò)快速色譜法(在環(huán)己烷中的0％至100％的EtOAc)純化剩余的殘余物以得到作為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(18.2mg，33％)。LCMS(方法A)：RT＝1.00分鐘，m/z＝305[M+H]+。步驟3：4-(4-((6-(2-氯吡啶-3-基)-5-氧代-5，6-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：在室溫下在氮?dú)庀拢瑢⒃贒CM(0.5mL)中的mCPBA(純度＜77％)(15.5mg，推定0.069mmol)添加到6-(2-氯吡啶-3-基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(18.2mg，0.060mmol)在甲苯(1.5mL)中的攪拌溶液中。15分鐘后，依次添加DIPEA(0.031mL，0.179mmol)和4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(18.2mg，0.066mmol)[市售]，并將溫度升高至60℃。16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并上樣到KP-NH柱上并通過(guò)快速色譜法(在環(huán)己烷中0％至100％的EtOAc)進(jìn)行純化以得到作為黃色固體的標(biāo)題化合物(14.3mg，45％)。LCMS(方法A)：RT＝1.33分鐘，m/z＝534[M+H]+。步驟4：6-(2-氯吡啶-3-基)-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮：在室溫下在氮?dú)庀?，將TFA(2.0mL，26.0mmol)添加到4-(4-((6-(2-氯吡啶-3-基)-5-氧代-5，6-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(14.3mg，0.027mmol)在DCM(2.0mL)中的攪拌溶液中。30分鐘后，在真空下除去溶劑，并將剩余的殘余物在DCM與飽和碳酸氫鈉(水)溶液之間分配，分離，萃取(DCM×2)，干燥(相分離器)，在真空下除去溶劑并通過(guò)制備型HPLC純化剩余的殘余物以得到作為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(7.0mg，60％)。LCMS(方法A)：RT＝0.62分鐘，m/z＝434[M+H]+。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)：δ9.18(s，1H)，8.53(dd，1H)，8.01(dd，1H)，7.65(brd，2H)，7.60(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.04-6.98(m，2H)，6.58(d，1H)，3.14(t，4H)，3.00(t，4H).實(shí)施例4：6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮在室溫下在氮?dú)庀拢瑢⒃贒CM(0.5mL)中的mCPBA(純度＜77％)(38.3mg，推定0.171mmol)添加到6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(50.0mg，0.148mmol)在甲苯(1.5mL)中的攪拌溶液中。15分鐘后，依次添加DIPEA(0.077mL，0.444mmol)和4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯胺(33.9mg，0.163mmol)[市售]，并將溫度升高至60℃。16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并上樣到KP-NH柱上并通過(guò)快速色譜法(在環(huán)己烷中0％至100％的EtOAc；然后在EtOAc溶液中的10％MeOH)進(jìn)行純化以得到作為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(40.6mg，52％)。LCMS(方法A)：RT＝0.87分鐘，m/z＝498，500[M+H]+。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)：δ9.20(s，1H)，7.72-7.61(m，4H)，7.53(dd，1H)，7.48(d，1H)，6.99-6.95(m，2H)，6.60(d，1H)，4.15(t，2H)，3.00(brs，2H)，2.77(brd，4H)，1.14(t，6H).實(shí)施例5：2-((4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氯苯基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮在室溫下在氮?dú)庀?，將在DCM(0.5mL)中的mCPBA(純度＜77％)(38.3mg，推定0.171mmol)添加到6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(50.0mg，0.148mmol)在甲苯(1.5mL)中的攪拌溶液中。15分鐘后，依次添加DIPEA(0.077mL，0.444mmol)和1-(4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基)乙酮(35.7mg，0.163mmol)[市售]，并將溫度升高至60℃。22小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并上樣到KP-NH柱上并通過(guò)快速色譜法(在環(huán)己烷中0％至100％的EtOAc)進(jìn)行純化以得到通過(guò)用甲醇研磨進(jìn)一步純化的物質(zhì)，從而提供作為亮黃色固體的標(biāo)題化合物(47.5mg，63％)。LCMS(方法A)：RT＝1.11分鐘，m/z＝509，511[M+H]+。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ9.32(s，1H)，7.61(brd，2H)，7.55-7.44(m，3H)，7.38(t，1H)，7.15(d，1H)，6.97(d，2H)，6.52(d，1H)，3.79(s，2H)，3.64(s，2H)，3.16(brd，4H)，2.15(s，3H).實(shí)施例6：6-(2，6-二氯苯基)-2-((4-(1，1-二氧化硫代嗎啉代)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮在室溫下在氮?dú)庀?，將在DCM(0.5mL)中的mCPBA(純度＜77％)(38.3mg，推定0.171mmol)添加到6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(50.0mg，0.148mmol)在甲苯(1.5mL)中的攪拌溶液中。15分鐘后，依次添加DIPEA(0.077mL，0.444mmol)和4-(4-氨基苯基)硫代嗎啉1，1-二氧化物(36.8mg，0.163mmol)[市售]，并將溫度升高至60℃。22小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并上樣到KP-NH柱上并通過(guò)快速色譜法(在環(huán)己烷中0％至100％的EtOAc)進(jìn)行純化以得到作為亮黃色固體的標(biāo)題化合物(41.2mg，54％)。LCMS(方法A)：RT＝1.15分鐘，m/z＝516，518[M+H]+。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)：δ9.19(s，1H)，7.69(brd，2H)，7.65-7.62(m，2H)，7.52(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.10-7.06(m，2H)，6.59(d，1H)，3.83(t，4H)，3.17(t，4H).實(shí)施例7：6-(2，6-二氯苯基)-2-((3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮步驟1：4-(4-((6-(2，6-二氯苯基)-5-氧代-5，6-二氫吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：在室溫下在氮?dú)庀?，將在DCM(0.5mL)中的mCPBA(純度＜77％)(38.3mg，推定0.171mmol)添加到6-(2，6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-5(6H)-酮(50mg，0.148mmol)在甲苯(2.0mL)中的攪拌溶液中。15分鐘后，依次添加DIPEA(0.077mL，0.444mmol)和4-(4-氨基-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(47.4mg，0.163mmol)[市售]，并將溫度升高到60℃。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并上樣到KP-NH柱上并通過(guò)快速色譜法(在環(huán)己烷中0％至50％的EtOAc)進(jìn)行純化以得到作為淺黃色固體的標(biāo)題化合物(59.7mg，69％)。LCMS(方法A)：RT＝1.68分鐘，m/z＝581，583[...