[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶類衍生物，其制備方法或其在醫(yī)藥上的應用技術領域本發(fā)明涉及一種新的[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶類衍生物，其制備方法及含有該衍生物的藥物組合物以或其作為治療劑(特別是作為c-Met抑制劑)和在制備免疫抑制劑的藥物中的用途。

背景技術：
肝細胞生長因子(HGF)受體，也叫作c-Met，是一種酪氨酸激酶受體。它是單鏈蛋白前體通過α和β這兩個亞基經(jīng)二硫鍵連接起來而形成的成熟的受體。c-Met是一種膜受體，它是胚胎發(fā)育和傷口愈合必不可少的。肝細胞生長因子(HGF)是唯一已知的c-Met受體的配體。c-Met通常是在上皮細胞中表達的，而HGF的表達則局限于間葉細胞中。經(jīng)由HGF激發(fā)后，c-Met可以誘發(fā)產(chǎn)生一些生物反應，這些生物反應協(xié)同起作用從而導致細胞存活和增殖，細胞遷移與入侵其他組織，并且阻斷細胞凋亡。c-Met異常激活與癌癥的不良預后有關連，C-Met在遇到異常激活后會引發(fā)腫瘤的生長與新血管的形成(血管再生，它可以為腫瘤提供營養(yǎng))，幫助癌癥擴散到其它器官(轉(zhuǎn)移)。在許多類型的人類惡性腫瘤中，比如膀胱癌，肝癌，腎癌，胃癌，乳腺癌，鱗狀細胞癌，腦癌都存在c-Met過度表達或失調(diào)(WO2007/126799)。c-Met異常發(fā)現(xiàn)于多種類型的腫瘤，例如肝癌HCC，非小細胞肺癌NSCLC，胃癌，結腸癌等。c-Met異常可表現(xiàn)為表達量升高，基因擴增，基因突變，或者HGF表達量升高。在這些異常情況下，c-Met可處于一種被激活的異常狀態(tài)，從而導致癌變和不良預后。由于c-Met的這些特性，c-Met是多種癌癥治療的重要靶點。制藥業(yè)目前針對c-Met為靶點的藥物可分為這樣三類：c-Met特異性藥物，多靶點(包括c-Met)選擇性藥物，抗體藥物。抑制c-Met信號通路是治療腫瘤的重要策略之一。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多能夠有效阻斷HGF/c-Met信號傳導途徑的小分子化合物，但迄今還沒有此類小分子化合物的c-Met酪氨酸激酶抑制劑上市。目前還沒有FDA批準的c-Met特異性藥物，與c-Met特異性藥物相關的處于臨床階段的化合物有SGX-523，JNJ3887705(Johnson&Johnson)，INCB28060(Novartis/InCyte)。SNG-523和JNJ3887705因為對腎臟的毒性已經(jīng)中止臨床試驗，AMG-208和INCB28060現(xiàn)處于臨床一期。

技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，以或其代謝產(chǎn)物和代謝前體或前藥。本發(fā)明提供一種如通式(I)所示的化合物，其結構如下：其中：R1選自吡唑基、烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、烷氧基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-(CH2)nC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R5、-NR6R7、-NHC(O)NR6R7、-NHC(O)(O)R5或-NHS(O)mR5的取代基所取代；優(yōu)選吡唑；R2選自氫、鹵素、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵代烷氧基；優(yōu)選氫或鹵素，更優(yōu)選鹵素；R3選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、3至8元雜環(huán)基、-NHR8或NR8R9，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-(CH2)nC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R5、-NR6R7、-NHC(O)NR6R7、-NHC(O)(O)R5或-NHS(O)mR5的取代基所取代；優(yōu)選烷氧基或鹵素，更優(yōu)選鹵素；R4選自氫、吡唑基、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、3至8元雜環(huán)基、-NHR8或NR8R9，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-(CH2)nC(O)OR5、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R5、-NR6R7、-NHC(O)NR6R7、-NHC(O)(O)R5或-NHS(O)mR5的取代基所取代；或者，R3、R4與其相連的碳可形成C5-C10的脂肪環(huán)、可以含一到三個雜原子且其中雜原子可以是氧、氮或硫的雜環(huán)、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺、硫代內(nèi)酰胺、脲或硫脲，并任選的進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、烷氧烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)R5、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R5、-NR6R7、-OC(O)NR6R7、-NHC(O)NR6R7、-NHC(O)(O)R5或-NHS(O)mR5的取代基所取代；更優(yōu)選R3、R4與其相連的碳可形成C5-C8雜環(huán)內(nèi)酰胺；R5選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氨基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-(CH2)nC(O)OR8、-C(O)NR9R10、-NHC(O)R8、-NR9R10、-NHC(O)NR9R10、-NHC(O)OR8或-NHS(O)mR8的取代基所取代；R6或R7各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)基、芳基或雜芳基，其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氨基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、羥烷基、炔基、芳基、雜芳基、或-OR8的取代基所取代；R8選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、3至8元雜環(huán)基、羥烷基、芳基或雜芳基；R9或R10各自獨立地選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)基、芳基或雜芳基；m，n的值各自獨立地選自0、1或2。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為如通式(II)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中：R2、R3、R4的定義如通式(I)所定義。在本發(fā)明的又一個優(yōu)選實施方案中，如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為如通式(IIIA)或(IIIB)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中：R2、R3的定義如通式(I)所定義。優(yōu)選地，為如通式(IIIA)與(IIIB)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R2選自氫、鹵素、C1-C6烷氧基或鹵代C1-C6烷氧基，優(yōu)選氫或鹵素。優(yōu)選地，為如通式(IIIA)與(IIIB)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R3選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、-NHR8或NR8R9，優(yōu)選鹵素或C1-C6烷氧基，其中R8、R9的定義如上所述。在本發(fā)明的又一個優(yōu)選實施方案中，如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為如通式(IV)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中：R2的定義如通式(I)所定義；X＝O、N或S；優(yōu)選O；Y＝O、N或S；優(yōu)選O；m＝0、1或2；R11、R12、R13、R14分別選自氫原子、C1-C6烷基、C3-C10環(huán)烷基、3至8元雜環(huán)基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基或雜芳基；其中R11或R12與R13或R14與其相連的碳可以形成5-10元環(huán)或雜環(huán)，或者，R11、R12或R13、R14與其相鄰的雜原子可以形成5-10元環(huán)或雜環(huán)；其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基各自獨立地任選進一步被一個或多個選自烷基、鹵素、羥基、氨基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基所取代。優(yōu)選地，為如通式(IV)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R2選自氫、鹵素、C1-C6烷氧基或鹵代C1-C6烷氧基，更優(yōu)選氫或鹵素。在本發(fā)明的又一個優(yōu)選實施方案中，如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽為如通式(V)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中：R2的定義如通式(I)所述；W選自CH2、O、N、S，優(yōu)選O、N，更優(yōu)選O；R15、R16分別選自氫、鹵素、C1-C6烷基或烷氧基；R17選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧烷基、C(O)R5、C3-C10環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)基；m＝0或1。優(yōu)選地，為如通式(V)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R2選自氫、鹵素、C1-C6烷氧基或鹵代C1-C6烷氧基，優(yōu)選氫或鹵素。優(yōu)選地，為如通式(V)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R17選自選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧烷基、C(O)R5、C3-C10環(huán)烷基或3至8元雜環(huán)基；優(yōu)選C1-C6烷基或C3-C10環(huán)烷基。本發(fā)明中所述的藥學上可接受鹽為本發(fā)明的化合物與選自下列的酸形成的鹽：鹽酸、對甲苯磺酸、酒石酸、馬來酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸或三氟乙酸；優(yōu)選鹽酸、對甲苯磺酸、酒石酸或三氟乙酸。具體地，本發(fā)明包括如下的典型化合物，但不限于：或其藥學上可接受的鹽。進一步，本發(fā)明涉及一種如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，該方法包括：通式(IA)的化合物和通式(IB)的化合物，在堿性條件下，通過S-芳基化偶聯(lián)反應，得到通式(I)的化合物；其中：R1、R2、R3、R4如前所述。本反應所用的溶劑選自1，4-二氧六環(huán)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮，優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜。本反應在堿的存在下進行，所用的堿選自無機堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、叔丁基鈉、叔丁基鉀)或有機堿(如三乙胺、吡啶、哌啶、叔丁胺、二乙基異丙基胺)，優(yōu)選叔丁基鈉、叔丁基鉀或二乙基異丙基胺。本發(fā)明的一個方面提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，或藥學上可接受的載體或賦形劑。本發(fā)明還提供所述藥物組合物在制備治療與蛋白質(zhì)激酶有關的疾病的藥物中的用途，其中所述蛋白激酶選自c-Met和VEGFR受體酪氨酸激酶。本發(fā)明還提供所述藥物組合物在制備治療癌癥的藥物中的用途，優(yōu)選在制備治療肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌的藥物中的用途。本發(fā)明的另一個方面提供了一種調(diào)節(jié)蛋白激酶催化活性的方法，其中包括將所述蛋白激酶與如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，或與其藥物組合物相接觸，所述蛋白激酶選自c-met和VEGFR受體酪氨酸激酶。本發(fā)明的另一個方面提供了如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，含有所述化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，在制備蛋白激酶抑制劑中的用途，其中所述蛋白激酶選自c-Met和VEGFR受體酪氨酸激酶。本發(fā)明的另一個方面提供了如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療與蛋白質(zhì)激酶有關的疾病的藥物中的用途，所述蛋白激酶選自c-Met和VEGFR受體酪氨酸激酶。本發(fā)明的另一個方面提供了如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，含有所述化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，用作治療與蛋白質(zhì)激酶有關的疾病的藥物，其中所述蛋白激酶選自c-Met和VEGFR受體酪氨酸激酶。本發(fā)明的另一個方面提供了如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，含有所述化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，用作治療癌癥的藥物，優(yōu)選用作治療肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌的藥物。本發(fā)明的另一個方面提供了如通式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療癌癥的藥物中的用途，優(yōu)選在制備治療肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌的藥物中的用途。本發(fā)明的化合物可以用于治療瘤形成，包括癌癥和轉(zhuǎn)移，包括但不限于：癌例如膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌(非小細胞肺癌)、皮膚癌；淋巴系統(tǒng)造血腫瘤(包括白血病、急性淋巴細胞白血病、急性成淋巴細胞白血病等)；骨髓系統(tǒng)造血瘤(包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓發(fā)育不良綜合征和前髓細胞白血病)；間充質(zhì)起因的腫瘤(包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤以或其他肉瘤例如軟組織肉瘤和骨肉瘤)；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤(包括星形細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)末梢瘤)；以或其他腫瘤(包括惡性黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤等)。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物用于治療肺癌、乳腺癌、表皮鱗癌或胃癌。“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利于活性成分的吸收進而發(fā)揮生物活性。本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴于多種因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行被、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或藥學上可接受的鹽的種類可以根據(jù)傳統(tǒng)的治療方案來驗證。除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。優(yōu)選含有1至10個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或戊基等。更優(yōu)選的是含有1至4個碳原子的低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11?！碍h(huán)烷基”指3至8元全碳單環(huán)基團，其中3至8元全碳單環(huán)可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烷基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚烷基、環(huán)庚三烯基等。環(huán)烷基可以是取代或未取代的。當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11?！跋┗敝赣芍辽賰蓚€碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11?！叭不敝钢辽賰蓚€碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11?！半s環(huán)基”指3至8元單環(huán)基團，其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。這些環(huán)還可以具有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等，雜環(huán)基可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。“雙環(huán)烷基”指5至14元全碳稠合環(huán)(“稠合”環(huán)系意味著系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原子)基團，其中一個或多個環(huán)可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。例如優(yōu)選為5元/5元或5元/6元雙環(huán)烷基，更優(yōu)選為5元/5元。雙環(huán)烷基可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11?！半p雜環(huán)基”指5至14元稠合環(huán)(“稠合”環(huán)系意味著系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原子)基團，其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為7至10元。例如進一步優(yōu)選為5元/5元或5元/6元雙雜環(huán)基，更優(yōu)選為5元/5元。雙雜環(huán)基可以是取代的或未取代的。當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11?！皹颦h(huán)烷基”指5至14元，任意兩個環(huán)共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環(huán)基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為7至10元。例如：根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更有選為雙環(huán)或三環(huán)。橋環(huán)烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11?！皹螂s環(huán)基”指5至14元，任意兩個環(huán)共用兩個不直接連接的原子的多環(huán)基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。優(yōu)選為7至10元。例如：根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋環(huán)烷基，優(yōu)選為雙環(huán)、三環(huán)或四環(huán)，更優(yōu)選為雙環(huán)或三環(huán)。橋雜環(huán)基可以是取代或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11?！奥莪h(huán)烷基”指5至14元，單環(huán)之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環(huán)基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為7至10元。例如根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺環(huán)烷基分為單螺環(huán)烷基、雙螺環(huán)烷基基或多螺環(huán)烷基，優(yōu)選為單螺環(huán)烷基和雙螺環(huán)烷基。更優(yōu)選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環(huán)烷基。螺環(huán)烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11?！奥蓦s環(huán)基”指5至14元，單環(huán)之間共用一個原子(稱螺原子)的多環(huán)烴，其中一個或兩個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)n(其中n是整數(shù)0至2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。優(yōu)選為7至10元。例如根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺環(huán)烷基分為單螺環(huán)烷基、雙螺環(huán)烷基基或多螺環(huán)烷基，優(yōu)選為單螺環(huán)烷基和雙螺環(huán)烷基，更優(yōu)選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環(huán)基。螺雜環(huán)基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。p元/q元的雙環(huán)烷基、雙雜環(huán)基、單螺環(huán)烷基或單螺雜環(huán)基，指雙環(huán)烷基、雙雜環(huán)基、單螺環(huán)烷基或單螺雜環(huán)基的兩個環(huán)的環(huán)原子數(shù)量分別為p個和q個，p或q選自3～8的整數(shù)，優(yōu)選為4～7的整數(shù)?！?～8元雜環(huán)基”指構成環(huán)原子的數(shù)量為3～8元，構成環(huán)的原子中含有一個或多個N、O或S(O)n雜原子，環(huán)內(nèi)可以含有1～2個雙鍵，為單環(huán)或雙環(huán)的非芳香族的環(huán)基，構成環(huán)的原子中含有氮原子時，可以從氮原子伸出結合鍵。優(yōu)選為4～6元雜環(huán)基，更優(yōu)選為5～6元，例如吡咯烷基、哌啶基或哌嗪基等。3～8元雜環(huán)基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。“芳基”指6至14元全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對的環(huán))基團，具有共軛的π電子體系的多環(huán)(即其帶有相鄰對碳原子的環(huán))基團，優(yōu)選為6至10元，例如苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。“雜芳基”指包含1至4個雜原子，5至14個環(huán)原子的雜芳族體系，其中雜原子包括氧、硫和氮。雜芳基優(yōu)選為是5元或6元雜芳基。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。雜芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基、硝基、氰基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-O(CH2)mC(O)OR9、-OC(O)NR10R11、羰基、-S(O)nR9、-OSO2R9、-SO2NR10R11、-NHC(O)R9或-NR10R11。“芳氧基”指-O-芳基和-O-雜芳基，芳基和雜芳基定義同上。例如苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等或其衍生物?！巴檠趸敝?O-(烷基)和-O-(未取代的環(huán)烷基)。例如C1-6烷氧基，具體如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個，獨立地選自為鹵素、烷氧基、羥基、氨基、氰基、硝基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。“羥基”指-OH基團?！胞u素”指氟、氯、溴或碘?！鞍被敝?NH2?！扒杌敝?CN?！跋趸敝?NO2?！半p環(huán)辛烷基”指“氮雜雙環(huán)辛烷基”指“任選”或“任選地”意味著隨后所描述地事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環(huán)基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環(huán)基團被烷基取代的情形和雜環(huán)基團不被烷基取代的情形?！八幬锝M合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/藥學上可接受的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以或其他組分例如生理學/藥學上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利于活性成分的吸收進而發(fā)揮生物活性。m，n和R9～R11的定義如通式(I)化合物中所述。本發(fā)明化合物的合成方法為了完成本發(fā)明的目的，可以采用但不限于如下技術方案：本發(fā)明通式(I)所示的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：通式(IA)化合物和通式(IB)化合物，在堿性條件下，通過S-芳基化偶聯(lián)反應，得到通式(I)化合物；其中R1，R2，R3，R4如前所述。本反應所用的溶劑選自1，4-二氧六環(huán)、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮，優(yōu)選1，4-二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜。本反應在堿存在下進行，所用的堿選自無機堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、叔丁基鈉、叔丁基鉀)或有機堿(如三乙胺、吡啶、哌啶、叔丁胺、二乙基異丙基胺)，優(yōu)選叔丁基鈉、叔丁基鉀、二乙基異丙基胺。所用鈀催化劑可以包括：烯丙基氯化鈀二聚物、雙氰苯氯化鈀、乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯磷)化鈀、三(二芐基丙酮)二鈀、三(二芐基丙酮)二鈀氯仿加合物；優(yōu)選三(二芐基丙酮)二鈀、三(二芐基丙酮)二鈀氯仿加合物。本發(fā)明的如通式(I)所示的化合物或其鹽的制備方法，包括以下步驟：本合成路線以1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑為起始原料，經(jīng)Suzuki、肼代、環(huán)化得到中間體化合物(IA)。另一片段從6-溴喹啉-4-羥基出發(fā)，經(jīng)碘代、氯化、經(jīng)胺代，烷氧代或鹵素交換得到中間體(IB)，然后用S-芳基化偶聯(lián)得到目標化合物(I)。具體實施方式以下結合實施例用于進一步描述本發(fā)明，但這些實施例并非限制著本發(fā)明的范圍?；衔锏慕Y構是通過核磁共振(NMR)或/和質(zhì)譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用BrukerAVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)內(nèi)標為四甲基硅烷(TMS)。MS的測定用FINNIGANLCQAd(ESI)質(zhì)譜儀(生產(chǎn)商：Thermo，型號：FinniganLCQadvantageMAX)。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(SunfireC18150×4.6mm色譜柱)和Waters2695-2996高壓液相色譜儀(GiminiC18150×4.6mm色譜柱)。激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。薄層層析硅膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，TLC采用的規(guī)格是0.15mm～0.2mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm～0.5mm。柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200～300目硅膠為載體。本發(fā)明實施例中的起始原料是已知的并且可以在市場上買到，或者可以采用或按照本領域已知的方法來合成。本發(fā)明的所有反應無特殊說明均在連續(xù)的磁攪拌下，在干燥氮氣或氬氣氛下進行。氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫。室溫為最適宜的反應溫度，為20℃～30℃。實施例中的反應進程的監(jiān)測采用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：二氯甲烷和甲醇體系，正己烷和乙酸乙酯體系，石油醚和乙酸乙酯體系，丙酮，溶劑的體積比根據(jù)化合物的極性不同而進行調(diào)節(jié)。柱層析的洗脫劑的體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和乙酸乙酯體系，D：乙酸乙酯和甲醇，溶劑的體積比根據(jù)化合物的極性不同而進行調(diào)節(jié)，也可以加入少量的氨水和醋酸等進行調(diào)節(jié)。實施例：實施例一8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(1)步驟一：2，3-二氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶1b250mL單口瓶中加入5-氯-2，3-二氟吡啶(6.16g，41.2mmol)，1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑(10.26g，49.4mmol)醋酸鈀(464mg，2.06mmol)，2-二環(huán)己基磷-2，4，6-三異丙基聯(lián)苯(1.96g，4.12mmol)，磷酸鉀(26.24g，123.6mmol)，二氧六環(huán)/水(80mL/8mL)，抽換氣三次，氮氣保護，加熱至100℃，反應過夜。LC-MS監(jiān)測原料原料轉(zhuǎn)化完全，停止反應，加硅膠，直接旋干柱層析，石油醚/乙酸乙酯(5/1到3/1)，得2，3-二氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶1b(6.1g，白色固體)，收率76％。MSm/z(ESI)：196.01HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)δ8.32-8.25(m，3H)，8.01(d，J＝0.4Hz，1H)，3.88(s，3H).步驟二：3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶1c.50mL單口瓶中加入2，3-二氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(1.8g，9.2mmol)85％水合肼(1.8g，46mmol)乙醇(25mL)，氮氣保護，加熱至回流，反應過夜，冷至室溫，析出大量白色固體，抽濾，冷的乙醇洗滌，得3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶1c(1.4g，白色針狀固體)，收率73％.MSm/z(ESI)：208.0步驟三：8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇1d.50mL單口瓶中加入3-氟-2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(1.4g，6.7mmol)，二硫化碳(1.0g，13.4mmol)，氫氧化鉀(395mg，7.0mmol)，乙醇/水(20mL/5mL)，氮氣保護，加熱至回流，反應46小時，旋去溶劑，加入氫氧化鈉水溶液(1M，30mL)，加水至固體溶解，水相用二氯甲烷萃取兩次，水相分離鹽酸酸化(1M)，有大量乳黃色固體析出，靜置1小時，以慢速濾紙抽濾，水洗，得到產(chǎn)物8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(1.1g，淺黃色)，收率68％.MSm/z(ESI)：249.961HNMR(400M，DMSO-d6，ppm)δ14.89(s，1H)，8.39(s，1H)，8.23(s，1H)，8.04(s，1H)，7.81(dd，J＝1.2，12.4Hz，1H)，3.88(s，3H).實施例二6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉(2)步驟一：6-溴-4-甲氧基喹啉2b10mL單口瓶中依次加入6-溴-4-氯喹啉(0.50g，2.06mmol)，甲醇(5mL)，甲醇鈉(0.56g，10.3mmol)，50℃過夜，TLC監(jiān)測，反應結束。加入硅膠旋干，柱層析(石油醚/丙酮＝10/1)，得6-溴-4-甲氧基喹啉2b(0.25g，白色固體)，產(chǎn)率：51％.MSm/z(ESI)：238.0步驟二：6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉(2)25mL單口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(100mg，0.4mmol)，6-溴-4-甲氧基喹啉(95mg，0.4mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(37mg，0.04mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(46mg，0.08mmol)，無水N，N二甲基甲酰胺(5mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入N，N-二異丙基乙基胺(162mg，1.6mmol)，加熱至100℃，反應過夜。LC-MS監(jiān)測反應不再進行后，停止反應，旋干N，N二甲基甲酰胺，柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉2(2.1mg，白色固體).1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.76(s，1H)，8.26(s，1H)，8.09(m，2H)，7.65(m，3H)，7.19(dd，J＝10.0Hz，0.4Hz，1H)，6.83(d，J＝5.2Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.97(s，3H).MSm/z(ESI)：407.1實施例三9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2，3-二氫-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉(3)步驟一：6-溴-3-碘喹啉-4-酚3b.50mL單口瓶中加入6-溴喹啉-4-酚(15g，66.95mmol)，1-碘吡咯烷-2，5-二酮(12.05g，53.56mmol)，加入乙酸乙酯(400mL)，攪拌均勻后，加熱至60℃，反應4.5小時，停止加熱，冷至室溫，抽濾得固體。將得到的固體置于2升燒杯中，加入碳酸鈉水溶液，調(diào)至近中性，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH8-9，靜置1小時，抽濾，得灰白色固體，水洗(如需得到很純產(chǎn)物，可用冷丙酮洗滌)干燥得6-溴-3-碘喹啉-4-酚3b(18g，白色固體)，收率77％。MSm/z(ESI)：349.7步驟二：6-溴-4-氯-3-碘喹啉3c250mL封管中加入6-溴-3-碘喹啉-4-酚(25g，71.4mmol)，三氯氧膦(150mL)，加熱至100℃反應過夜，得紅色溶液，LC-MS監(jiān)測原料轉(zhuǎn)化完全，停止反應。冷至室溫后，攪拌下，將反應液緩慢加入到35℃的溫水(20mL)中，通過冰水浴和加冰控制溫度在30-45℃，加畢，攪拌15分鐘，靜置后布氏漏斗抽濾，水洗，加入到2升燒杯中，碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH8-9，攪拌1小時，靜置30分鐘，抽濾，水洗，干燥，得6-溴-3-碘喹啉-4-酚3c(22g，淺黃色固體)，收率84％.MSm/z(ESI)：367.6步驟三：9-溴-2，3-二氫-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉.250mL封管中加入6-溴-3-碘喹啉-4-酚(3.7g，10.0mmol)，碳酸銫(9.8g，30.12mmol)，碘化亞銅(382mg，2.0mmol)，乙二醇(100mL)，加熱至100℃反應過夜。LC-MS監(jiān)測原料轉(zhuǎn)化完全，中間體消失，停止反應。冷至室溫后，高真空旋去大部分溶劑，加入水中，乙酸乙酯萃取，有機相合并，飽和氯化鈉溶液洗滌三次，有機相碳酸鉀干燥。柱層析(二氯甲烷含2％甲醇)，得9-溴-2，3-二氫-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉3d(800mg，白色固體)，收率30％.MSm/z(ESI)：266.0步驟四：9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2，3-二氫-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉325mL單口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(132mg，0.53mmol)，9-溴-2，3-二氫-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉(128mg，0.481mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(66mg，0.072mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(83mg，0.144mmol)，無水N，N二甲基甲酰胺(8mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入叔丁醇鈉(58mg，0.608mmol)，室溫攪拌5分鐘后，在加熱至100℃，反應過夜。停止反應，旋干N，N二甲基甲酰胺，用二氯甲烷溶解固體，水洗兩次，濃縮后反相柱層析得9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)代)-2，3-二氫-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉3.MSm/z(ESI)：321.11HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.52(s，1H)，8.04(s，1H)，7.99(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.59(s，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(d，J＝10.4Hz，1H)，4.49(s，2H)，4.39(s，2H)，3.95(s，3H).實施例四1-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮(4)步驟一：1-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮4b25mL單口瓶中加入6-溴-3-碘-4-甲氧基喹啉4a(0.6g，1.65mmol)，碘化亞銅(0.18g，0.19mmol)，磷酸鉀(0.7g，3.3mmol)，二甲亞砜(10mL)，抽換氣三次，氮氣保護，加入吡咯烷-2-酮(0.18g，2.12mmol)，N，N′-二甲基乙二胺(36mg，0.41mmol)，加熱至50℃，反應過夜。停止加熱，向反應液中加入乙酸乙酯(100mL)，飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，加硅膠，柱層析(展開劑∶乙酸乙酯)，得1-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮(0.3g，黃色固體)，收率56％.MSm/z(ESI)：321.1步驟二：1-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮425mL單口瓶中加入1-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮(116mg，0.47mmol)，8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(150mg，0.47mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(43mg，0.047mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(54mg，0.01mmol)，無水N，N二甲基甲酰胺(6mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入叔丁醇鈉(54mg，0.56mmol)，室溫攪拌5分鐘后，加熱至100℃，反應過夜。LC-MS監(jiān)測反應結束，旋干N，N二甲基甲酰胺，二氯甲烷溶解固體，水洗兩次，濃縮后柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得1-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-2-酮4(10mg，白色固體).MSm/z(ESI)：490.21HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.71(s，1H)，8.12(s，1H)，8.06(m，2H)，7.68(s，1H)，7.60(m，1H)，7.27(s，1H)，7.19(d，J＝10.4Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.95(s，3H)，3.84(t，J＝6.8Hz，2H)，2.63(t，J＝8.0Hz，2H)，2.32(m，2H).實施例五4-氟-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(5)步驟一：6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉5b250mL單口瓶中加入6-溴-4-氯-3-碘喹啉(1.1g，3.0mmol)，1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑(0.75g，3.6mmol)，[1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(0.22g，0.3mmol)，碳酸鉀(0.83g，6.0mmol)，二氧六環(huán)/水(50mL/10mL)，抽換氣三次，氮氣保護，加熱至35℃，反應過夜。LC-MS監(jiān)測原料轉(zhuǎn)化完全，停止反應，加硅膠，直接旋干柱層析，石油醚/乙酸乙酯(10∶1到1∶1)，得6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(0.5g，白色固體)，收率52％.MSm/z(ESI)：322.0步驟二：6-溴-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉5c15mL封管中加入6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(0.2g，0.62mmol)，氟化銫(0.59g，3.1mmol)，干燥二甲亞砜(8mL)，加熱至90℃，反應3小時。LC-MS監(jiān)測原料轉(zhuǎn)化完全，停止加熱，反應液傾入50毫升乙酸乙酯中，用飽和氯化鈉水洗三次，有機相合并，無水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析(乙酸乙酯)，得6-溴-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(0.19g，白色固體)，收率100％.MSm/z(ESI)：306.0步驟三：4-氟-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉525mL單口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(98mg，0.39mmol)，6-溴-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(120mg，0.39mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(36mg，0.039mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(45mg，0.078mmol)，無水N，N二甲基甲酰胺(5mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入叔丁醇鈉(41mg，0.43mmol)，室溫攪拌5分鐘，加熱至100℃，反應6小時。LC-MS監(jiān)測反應結束，旋干N，N二甲基甲酰胺，二氯甲烷溶解固體，水洗兩次，濃縮后柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得4-氟-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉5(2.9mg，白色固體).MSm/z(ESI)：475.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ9.28(d，J＝10.4Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.40(d，J＝13.6Hz，2H)，8.09(m，3H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(d，J＝12.0Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.85(s，3H).實施例六3-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮(6)步驟一：3-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮6b25mL單口瓶中加入6-溴-3-碘-4-甲氧基喹啉(0.2g，0.55mmol)，噁唑烷-2-酮(0.07g，0.83mmol)，碘化亞銅(0.05g，0.28mmol)，磷酸鉀(0.18g，0.83mmol)，二甲亞砜(5mL)，抽換氣三次，氮氣保護，N，N′-二甲基乙二胺(0.05g，0.55mmol)，加熱至35℃，反應過夜。停止加熱，向反應液中加入乙酸乙酯(50mL)，飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，加硅膠，柱層析(EA)，得3-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮(0.08g，黃色固體)，收率45％。MSm/z(ESI)：323.0步驟二：3-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮625mL單口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(137mg，0.55mmol)，3-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮(160mg，0.50mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(46mg，0.05mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(58mg，0.1mmol)，無水N，N二甲基甲酰胺(5mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入叔丁醇鈉(55mg，0.58mmol)，室溫攪拌5分鐘，加熱至100℃，反應5小時。LC-MS監(jiān)測反應結束，旋干N，N二甲基甲酰胺，二氯甲烷溶解固體，水洗兩次，濃縮后反相柱層析(20％乙腈的水中)，得3-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基喹啉-3-基)噁唑烷-2-酮6(2.6mg，白色固體).MSm/z(ESI)：492.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.84(s，1H)，8.59(s，1H)，8.38(s，1H)，8.16(s，1H)，8.09(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝12.0Hz，1H)，7.61(d，J＝9.2Hz，1H)，4.56(t，J＝7.8Hz，2H)，4.05(m，5H)，3.86(s，3H).實施例七(S)-9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2，3，12，12a-四氫-1H-吡咯并[1′，2′：4，5][1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉(7)步驟1：(S)-6-溴-3-碘-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉7b25mL單口瓶中加入(S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.165g，1.63mmol)，無水四氫呋喃(5mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，加入氫化鈉(46mg，0.05mmol)，室溫攪拌15分鐘，滴加10mL6-溴-4-氯-3-碘喹啉3c(0.3g，0.81mmol)的四氫呋喃溶液，室溫攪拌30分鐘，升至40℃反應3小時，LC-MS監(jiān)測反應結束，加入硅膠旋干，柱層析(5％甲醇在二氯甲烷中)，得(S)-6-溴-3-碘-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉(0.182g，白色固體)，收率51％.MSm/z(ESI)：432.9步驟二：(S)-9-溴-2，3，12，12a-四氫-1H-吡咯并[1′，2′：4，5][1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉25mL單口瓶中加入(S)-6-溴-3-碘-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)喹啉(0.17g，0.39mmol)，碳酸銫(0.38g，1.18mmol)，碘化壓銅(0.075mg，0.39mmol)，N，N二甲基甲酰胺(8mL)，抽換氣，氮氣保護，加熱至100℃，反應過夜。LC-MS監(jiān)測反應結束，停止反應。冷至室溫后，旋去溶劑，加入二氯甲烷溶解，飽和氯化鈉溶液洗滌三次，有機相無水硫酸鈉干燥。柱層析(二氯甲烷)，得(S)-9-溴-2，3，12，12a-四氫-1H-吡咯并[1′，2′：4，5][1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉(0.065g，白色固體)，收率54％.MSm/z(ESI)：305.0步驟三：(S)-9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)代)-2，3，12，12a-四氫-1H-吡咯并[1′，2′：4，5][1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉725mL單口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(65mg，0.26mmol)，(S)-9-溴-2，3，12，12a-四氫-1H-吡咯并[1′，2′：4，5][1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉(80mg，0.26mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(24mg，0.026mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(30mg，0.052mmol)，無水N，N二甲基甲酰胺(5mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入叔丁醇鈉(30mg，0.31mmol)，室溫攪拌5分鐘，加熱至100℃，反應5小時。LC-MS監(jiān)測反應結束，旋干DMF，DCM溶解固體，水洗兩次，濃縮后反相柱層析(水中含40％的乙腈)，得(S)-9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)代)-2，3，12，12a-四氫-1H-吡咯并[1′，2′：4，5][1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉7(5.1mg，白色固體).MSm/z(ESI)：473.91HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.58(s，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(d，J＝10.8Hz，1H)，4.30(dd，J＝10.0Hz，2.4Hz，2H)，3.95(m，4H)，3.56(t，J＝8.8Hz，1H)，3.40(m，2H)，2.31(m，1H)，2.02(m，1H)，1.82(m，2H).實施例八(R)-9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)代)-2，3，12，12a-四氫-1H-吡咯并[1′，2′：4，5][1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉(8)化合物8的合成參照化合物7的合成從(R)-吡咯烷-2-基甲醇開始.1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.34(s，1H)，8.04(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.36(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.6Hz，0.8Hz，1H)，4.26(dd，J＝10.0Hz，3.2Hz，1H)，3.92-3.86(m，4H)，3.51(m，1H)，3.37(m，2H)，2.26(m，1H)，1.98(m，1H)，1.77(m，2H).19FNMR(376MHz，CDCl3，ppm)：-126.68(d，J＝10.9Hz，1F).MSm/z(ESI)：473.9實施例九3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉(9)氮氣保護下，向25mL單口瓶中加入三氟乙醇(4.2mg，0.042mmol)，二甲亞砜(1mL)，叔丁醇鈉(5.1mg，0.053mmol)，室溫下攪拌15分鐘，加入4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(10mg，0.021mmol)，室溫反應1小時，LC-MS監(jiān)測反應結束，停止反應。反相柱層析(水中含40％乙腈)，得3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-(2，2，2-三氟乙氧基)喹啉9(9.6mg，白色固體)，收率85％.MSm/z(ESI)：536.91HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.92(s，1H)，8.20(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(m，3H)，7.83(s，1H)，7.68(s，1H)，7.61(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝9.6Hz，1H)，4.09(q，J＝8.1Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.93(s，3H).19FNMR(376MHz，DMSO-d6，ppm)：-74.10(t，J＝8.1Hz，3F).實施例十4-異丙氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(10)氮氣保護下，向25mL單口瓶中加入異丙醇(5.1mg，0.053mmol)，二甲亞砜(1mL)，叔丁醇鈉(2.5mg，0.042mmol)，室溫下攪拌15分鐘，加入4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(10mg，0.021mmol)，室溫反應過夜.LC-MS監(jiān)測反應結束，停止反應。反相柱層析(水中含40％乙腈)得4-異丙氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉10(2.2mg，白色固體)，收率21％.MSm/z(ESI)：496.9.1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.88(s，1H)，8.20(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(m，3H)，7.81(s，1H)，7.67(s，1H)，7.59(s，1H)，7.54(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝9.6Hz，1.6Hz，1H)，4.32(m，1H)，3.99(s，3H)，3.94(s，3H)，1.10(d，J＝6.0Hz，6H).實施例十一4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)嗎啉-3-酮(11)步驟一：4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)嗎啉-3-酮25mL單口瓶中加入6-溴-3-碘-4-甲氧基喹啉(0.2g，0.55mmol)，嗎啉-3-酮(0.083g，0.83mmol)，碘化亞銅(0.052g，0.28mmol)，磷酸鉀(0.18g，0.83mmol)，二甲亞砜(3mL)，抽換氣三次，氮氣保護，加入N，N′-二甲基乙二胺(48mg，0.55mmol)，加熱至50℃，反應過夜。停止加熱，向反應液中加入乙酸乙酯(100mL)，飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，加硅膠，柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得到4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)嗎啉-3-酮(0.17g，黃色固體)，收率91％。MSm/z(ESI)：336.9步驟二：4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)嗎啉-3-酮1125mL單口瓶中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(127mg，0.55mmol)4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)嗎啉-3-酮(169mg，0.50mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(46mg，0.05mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(58mg，0.1mmol)，無水N，N二甲基甲酰胺(10mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入叔丁醇鈉(60mg，0.63mmol)，室溫攪拌5分鐘，加熱至100℃，反應過夜。LC-MS監(jiān)測反應結束，旋干N，N二甲基甲酰胺，二氯甲烷溶解固體，水洗兩次，濃縮后反相柱層析(水中含20％乙腈)，得4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)嗎啉-3-酮11(4.6mg，白色固體).MSm/z(ESI)：487.91HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.54(s，1H)，8.12(s，1H)，8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝9.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.54(s，1H)，7.50(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.6Hz，1.6Hz，1H)，4.34(s，2H)，4.03(t，J＝5.2Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.88(s，3H)，3.68(t，J＝5.0Hz，2H).實施例十二4-(環(huán)丙基甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(12)氮氣保護下，向25mL單口瓶中加入異丙醇(3.0mg，0.042mmol)，二甲亞砜(1mL)，叔丁醇鈉(5.1mg，0.053mmol)，室溫下攪拌15分鐘，加入4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(10mg，0.021mmol)，室溫反應過夜。LC-MS監(jiān)測反應結束，停止反應。反相柱層析(水中含35％乙腈)，得4-(環(huán)丙基甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉12(4.6mg，白色固體)，收率43％.MSm/z(ESI)：508.9.1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.94(s，1H)，8.20(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96-7.89(m，4H)，7.68(s，1H)，7.61(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝9.6Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.94(s，3H)，3.67(d，J＝7.2z，2H)，1.07(m，1H)，0.52(m，2H)，0.12(m，2H).實施例十三9-((8-(二氟甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲基-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(13)N2保護下，向25mL單口瓶中加入9-((8-羥基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲基-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(41mg，0.09mmol)，碳酸鉀(25mg，0.18mmol)，氯二氟乙酸乙酯(16mg，0.098mmol)，無水N，N二甲基甲酰胺(3mL)，室溫攪拌5分鐘，加熱至70℃，反應過夜。LC-MS監(jiān)測反應結束，旋干N，N二甲基甲酰胺，二氯甲烷溶解固體，水洗兩次，濃縮后柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)，得9-((8-(二氟甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲基-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮12(3.5mg，白色固體).MSm/z(ESI)：509.81HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.58(s，1H)，8.02(s，1H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(t，J＝73.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.56(s，1H)，7.44(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.82(s，2H)，3.88(s，3H)，3.44(s，3H).19FNMR(376MHz，CDCl3，ppm)：-83.39(t，J＝73.3Hz，2F).實施例十四10-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3，4-二氫-[1，4]二噁庚并[2，3-c]喹啉(14)步驟一：10-溴-3，4-二氫-2H-[1，4]二噁庚并[2，3-c]喹啉100mL封管中加入6-溴-4-氯-3-碘喹啉3c(1.5g，4.07mmol)，碳酸銫(3.98g，12.21mmol)，碘化亞銅(388mg，2.0mmol)，1，3-丙二醇(50mL)，加熱至100℃反應過夜。LC-MS監(jiān)測原料轉(zhuǎn)化完全，中間體消失，停止反應。冷至室溫后，反應液傾入冰水中，二氯甲烷萃取，有機相合并，飽和氯化鈉溶液洗滌三次，有機相碳酸鉀干燥。柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得10-溴-3，4-二氫-2H-[1，4]二噁庚并[2，3-c]喹啉(200mg，白色固體)，收率18％.MSm/z(ESI)：279.8步驟二：10-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3，4-二氫-[1，4]二噁庚并[2，3-c]喹啉1425mL單口瓶中加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫1(112mg，0.45mmol)10-溴-3，4-二氫-2H-[1，4]二噁庚并[2，3-c]喹啉14b(100mg，0.41mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(46mg，0.05mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(47mg，0.08mmol)，無水N，N二甲基甲酰胺(5mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入叔丁醇鈉(52mg，0.54mmol)，室溫攪拌5分鐘，加熱至100℃，反應過夜。LC-MS監(jiān)測反應結束，旋干N，N二甲基甲酰胺，而氯甲烷溶解固體，水洗兩次，濃縮后柱層析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得10-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3，4-二氫-[1，4]二噁庚并[2，3-c]喹啉14(61mg，白色固體)，收率33％。MSm/z(ESI)：448.91HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.55(s，1H)，8.15(s，1H)，8.06(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.65(d，J＝12.0Hz，2H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝10.4Hz，1H)，4.53(t，J＝5.4Hz，2H)，4.37(t，J＝5.8Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.35(m，2H).19FNMR(376MHz，CDCl3，ppm)：-126.73(d，J＝10.9Hz，1F).實施例十五環(huán)丙基(9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-4(3H)-基)甲酮(15)步驟一：3-氨基-6-溴-喹啉-4-酚100mL單口瓶中加入化合物6-溴-3-硝基喹啉-4-酚(2.5g，9.0mmol)，加入甲醇(10mL)，在冰浴下加入水合肼(2.7g，46.5mmol)，攪拌，加入催化量的雷尼鎳，在室溫下攪拌1小時，點板監(jiān)測至反應結束。過濾反應液，濾餅用甲醇洗滌三遍，有機相旋干，得到化合物3-氨基-6-溴-喹啉-4-酚(2.20g)，產(chǎn)率95％.MSm/z(ESI)：238.9步驟二：9-溴-3，4-二氫-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉50mL單口瓶中加入化合物3-氨基-6-溴-喹啉-4-酚(0.26g，1.09mmol)，碳酸鉀(0.90g，6.54mmol)，1，2-二溴乙烷(0.62g，3.27mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)。升溫至80℃，反應4個小時。反應結束后，將反應液倒入水中(200mL)，用乙酸乙酯(50毫升，3次)萃取。合并有機相，干燥，旋干。粗品經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至4∶1，v/v)分離，得到9-溴-3，4-二氫-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉(102mg，淡黃色固體)，收率35％.MSm/z(ESI)：264.9步驟三：(9-溴-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-4(3H)-基)(環(huán)丙基)甲酮25mL單口瓶中加入化合物9-溴-3，4-二氫-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉(76mg，0.29mmol)乙基二異丙基胺(0.11ml，0.57mmol)和二氯甲烷(10mL)。室溫攪拌5分鐘后，緩慢加入環(huán)丙基酰氯(30μL，0.32mmol).室溫反應3個小時后終止反應。旋干反應液，殘留物用制備板分離(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，v/v)得到(9-溴-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-4(3H)-基)(環(huán)丙基)甲酮(57mg，白色固體)，收率60％.MSm/z(ESI)：333.0步驟四：環(huán)丙基(9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-4(3H)-基)甲酮15將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-)-[1，2，4]噻唑[4，3-a]吡啶-3-硫酚(28mg，0.12mmol)，化合物(9-溴-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-4(3H)-基)(環(huán)丙基)甲酮(34mg，0.10mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(6.0mg，0.011mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(12mg，0.022mmol)和叔丁醇鉀(23.0mg，0.21mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺中(10mL)。在氮氣保護下，反應升溫至100℃并攪拌反應36小時。旋干反應液，殘留物經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分離得到環(huán)丙基(9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-4(3H)-基)甲酮15(6mg，淡黃色固體)，收率12％.MSm/z(ESI)：484.11HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(s，1H)，8.23(t，J＝1.3Hz，1H)，8.10(d，J＝2.1Hz，1H)，7.93(dd，J＝13.6，9.1Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.64(s，1H)，7.53(ddd，J＝18.4，9.1，1.9Hz，2H)，4.57(t，J＝4.6Hz，2H)，4.13-4.04(m，2H)，3.97(s，3H)，0.97(dq，J＝7.3，3.9Hz，2H)，0.93-0.82(m，3H).實施例十六4-甲基-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(16)步驟一：9-溴-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮50mL反應瓶中加入3-氨基-6-溴-喹啉-4-酚(300mg，1.3mmol)，碳酸鉀(520mg，3.8mmol)，無水N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，室溫攪拌3分鐘后，緩慢滴加氯乙酰氯(160mg，1.3mmol).反應過夜，LC-MS監(jiān)測原料轉(zhuǎn)化完全，停止反應。將反應液加入冰水中，攪拌10分鐘，靜置后布氏漏斗抽濾，水洗，干燥，得淺紫色固體9-溴-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(200mg，淺紫色固體)，收率57％.MSm/z(ESI)：278.9步驟二：9-溴-4-甲基-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮100mL封管中加入9-溴-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(1.0g，3.6mmol)，叔丁醇鈉(516mg，5.4mmol)，無水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，室溫攪拌15分鐘，加入碘甲烷(560mg，3.9mmol)，有大量固體析出，室溫反應過夜。LC-MS監(jiān)測原料轉(zhuǎn)化完全，加入適量乙酸乙酯，丙酮，水，乙醇析出固體，抽濾得到淺黃色粉末(424mg)，母液濃縮重結晶一次得到268mg黃色粉末，共得到9-溴-4-甲基-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(692mg，黃色粉末)，收率66％。MSm/z(ESI)：292.9.步驟三：4-甲基-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮1625mL單口瓶中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-)-[1，2，4]噻唑[4，3-a]吡啶-3-硫酚(44mg，0.19mmol)9-溴-4-甲基-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(46mg，0.157mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(10mg，0.016mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(20mg，0.032mmol)，無水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入叔丁醇鈉(20mg，0.188mmol)，室溫攪拌5分鐘，加熱至100℃，反應24小時。停止反應，旋干N，N-二甲基甲酰胺，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分離得到4-甲基-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮16(12mg，淡黃色固體)，收率16％.MSm/z(ESI)：444.11HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.16-8.12(m，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.87-7.79(m，2H)，7.61(d，J＝0.8Hz，1H)，7.56(d，J＝0.9Hz，1H)，7.41(ddd，J＝9.0，2.9，1.9Hz，2H)，7.20(s，1H)，4.80(s，2H)，3.88(s，3H)，3.43(s，3H).實施例十七4-(4-(環(huán)丙基甲氧基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)嗎啉(17)步驟一：4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)嗎啉將化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(5.00g，13.57mmol)，嗎啡啉(1.42g，16.29mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(1.24g，1.36mmol)和4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(1.57g，2.71mmol)溶在無水N，N二甲基甲酰胺(90mL)中，在氮氣保護下，反應溫度升至35℃并攪拌1小時。然后往里加入叔丁醇鈉(1.56g，1.629mmol)，體系在此溫度下繼續(xù)反應16小時。減壓濃縮干，加入乙酸乙酯，鹽水洗滌，干燥。過濾，濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝100∶1，v/v)分離，打漿，過濾得到4-(6-溴-4-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-3-基)嗎啉(2.5g，白色固體)，收率56％.MSm/z(ESI)：326.9.步驟二：4-(6-溴-4-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-3-基)嗎啉25mL封管中加入化合物4-(6-溴-4-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-3-基)嗎啉(100mg，0.31mmol)環(huán)丙基甲醇(8mL)和甲醇鈉(81mg，1.5mmol).反應升溫至120℃，反應12小時后，降至室溫。減壓蒸餾蒸除多余的環(huán)丙基甲醇，殘留物用制備板分離(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得到4-(6-溴-4-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-3-基)嗎啉(65mg，淡黃色固體)，收率58％.MSm/z(ESI)：363.0.步驟三：4-(4-(環(huán)丙基甲氧基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)嗎啉(17)25mL單口瓶中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(42mg，0.182mmol)，4-(6-溴-4-(環(huán)丙基甲氧基)喹啉-3-基)嗎啉(60mg，0.166mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(10mg，0.017mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(20mg，0.034mmol)，無水N，N二甲基甲酰胺(10mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入叔丁醇鈉(24mg，0.249mmol)，室溫攪拌5分鐘，加熱至100℃，反應16小時。停止反應，旋干N，N二甲基甲酰胺，粗品經(jīng)制備板分離(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分離得到4-(4-(環(huán)丙基甲氧基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)嗎啉17(46mg，淡黃色固體)，收率49％.MSm/z(ESI)：514.21HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.20(s，1H)，7.99(d，J＝11.9Hz，2H)，7.89(d，J＝9.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.60(s，1H)，7.47(t，J＝10.7Hz，2H)，4.07(d，J＝7.3Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.91-3.84(m，4H)，3.26-3.19(m，4H)，1.08(dd，J＝10.1，5.5Hz，1H)，0.50(d，J＝7.4Hz，2H)，0.17(d，J＝7.0，6.2Hz，2H).實施例十八9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(18)25mL單口瓶中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(51mg，0.22mmol)9-溴-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(55mg，0.2mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(12mg，0.02mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(24mg，0.04mmol)，無水N，N二甲基甲酰胺(5mL)，抽換氣，氮氣保護，室溫攪拌5分鐘，直至固體溶解。加入叔丁醇鈉(39mg，0.4mmol)，室溫攪拌5分鐘，加熱至100℃，反應16小時。停止反應，旋干N，N二甲基甲酰胺，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分離得到黃色固體9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮18(34mg，黃色固體)，收率37％.MSm/z(ESI)：430.11HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(d，J＝10.6Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.46(s，1H)，8.35(s，1H)，8.11-7.95(m，2H)，7.97-7.76(m，3H)，7.47(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.86(s，3H).實施例十九9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(19)30mL微波管中依次加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(118mg，0.516mmol)，9-溴-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(120mg，0.430mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(25mg，0.043mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(50mg，0.086mmol)，叔丁醇鈉(50mg，0.516mmol)和無水N，N二甲基甲酰胺(5mL).氮氣掃吹，微波加熱至120℃反應4個小時.反應結束后，旋干N，N二甲基甲酰胺，反相柱層析分離，得到9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮19(6mg，白色固體)，收率3％.MSm/z(ESI)：448.1.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.56(s，1H)，8.47(s，1H)，8.38(s，1H)，8.08(s，1H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86(dd，J＝10.6，8.2Hz，2H)，7.49(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.86(s，3H).實施例二十4-(2-甲氧基乙基)-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(20)步驟一：9-溴-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮25mL單口燒瓶中，加入無水N，N二甲基甲酰胺(5mL)后，加入化合物9-溴-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(100mg，0.358mmol)，叔丁醇鈉(50mg，0.534mmol)，室溫攪拌15分鐘后，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(65mg，0.465mmol)，室溫反應4小時后，蒸干N，N二甲基甲酰胺，殘留固體制備板分離(石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1)得到化合物9-溴-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(56mg)，收率46％.MSm/z(ESI)：337.0.步驟二：4-(2-甲氧基乙基)-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮2030mL微波管中依次加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇28d(50mg，0.216mmol)，9-溴-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(56mg，0.166mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(10mg，0.017mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(20mg，0.034mmol)，叔丁醇鈉(25mg，0.249mmol)和無水N，N二甲基甲酰胺(5mL).氮氣掃吹，微波加熱至120℃反應2.5個小時。反應結束后，旋干N，N二甲基甲酰胺，反相柱層析分離，得到4-(2-甲氧基乙基)-9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮20(20mg，白色固體)收率24％.MSm/z(ESI)：488.1.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.70-8.62(m，1H)，8.35(s，1H)，8.10-7.98(m，2H)，7.95-7.79(m，3H)，7.50(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.25(t，J＝5.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.57(t，J＝5.4Hz，2H)，3.39(d，J＝11.4Hz，1H)，3.21(s，3H).實施例二十一9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(21)30mL微波管中依次加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(75mg，0.299mmol)，9-溴-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(84mg，0.249mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(15mg，0.025mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(30mg，0.05mmol)，叔丁醇鈉(30mg，0.299mmol)和無水N，N二甲基甲酰胺(5mL).氮氣掃吹，微波加熱至120℃反應4個小時。反應結束后，旋干N，N二甲基甲酰胺，反相柱層析分離，得到9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-(2-甲氧基乙基)-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮21(20mg，白色固體)，收率15％.MSm/z(ESI)：506.1.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.08-7.98(m，2H)，7.93(d，J＝8.9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.61(s，1H)，7.50(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.17(d，J＝10.3Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.23(t，J＝5.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.70(t，J＝5.2Hz，2H)，3.33(s，3H).實施例二十二9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲基-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(22)30mL微波管中依次加入8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(93mg，0.375mmol)，9-溴-4-甲基-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮(100mg，0.341mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(20mg，0.034mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(40mg，0.068mmol)，叔丁醇鈉(40mg，0.409mmol)和無水N，N二甲基甲酰胺(5mL)。氮氣掃吹，微波加熱至120℃反應4個小時。反應結束后，旋干N，N二甲基甲酰胺，反相柱層析分離，得到9-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲基-2H-[1，4]氧雜聯(lián)氮基[3，2-c]喹啉-3(4H)-酮22(36mg，白色固體)，收率23％。MSm/z(ESI)：462.1.1HNMR(400M，DMSO-d6，ppm)δ8.82(s，1H)，8.57(s，1H)，8.38(s，1H)，8.08(s，1H)，7.97(s，1H)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H)，7.85(d，J＝12.0Hz，1H)，7.52(d，J＝9.6Hz，1H)，4.98(s，2H)，3.86(s，3H)，3.43(s，3H).實施例二十三2-環(huán)丙基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-硫代]噻唑[4，5-c]喹啉(23)步驟一：N-(6-溴4-羥基喹啉)-3-環(huán)丙酰胺23c5m反應瓶中加入3-氨基-6-溴喹啉-4-酚15b(200mg，0.84mmol)，三乙胺(214mg，2.1mmol)，無水二氯甲烷(20mL)，零下30℃攪拌下，滴加環(huán)丙基酰氯(79mg，0.75mmol)，在零下30℃下反應30分鐘，然后室溫反應過夜，LC-MS監(jiān)測原料轉(zhuǎn)化完全，停止反應。過濾，固體用二氯甲烷洗滌，空氣中干燥，得N-(6-溴-4-羥基喹啉)-3-環(huán)丙酰胺(100mg，黑色固體)，收率34％.MSm/z(ESI)：307，309.1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ12.10(s，1H)，9.57(s，1H)，8.96(s，1H)，8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，2.19-2.26(m，1H)，0.76-0.79(m，4H).步驟二：8-溴-2-環(huán)丙基噻唑[4，5-c]喹啉23d50mL反應瓶中加入N-(6-溴4-羥基喹啉)-3-環(huán)丙酰胺(0.15g，0.49mmol)，五硫化二磷(0.22g，0.98mmol)，無水吡啶(5mL)，回流兩小時。LC-MS監(jiān)測原料轉(zhuǎn)化完全，旋干，殘留物加入乙酸乙酯溶解(40mL)，加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH值到9，分液，有機相依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，鹽水洗滌，有機相干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用大板分離(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得8-溴-2-環(huán)丙基噻唑[4，5-c]喹啉(90mg，白色固體)，收率60％.MSm/z(ESI)：305，307.1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.23(s，1H)，8.00-8.02(m，2H)，7.70(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，2.47-2.54(m，1H)，1.34-1.36(m，4H)。步驟三：2-環(huán)丙基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-硫代]噻唑[4，5-c]喹啉23100mL三口燒瓶中加入8-溴-2-環(huán)丙基噻唑[4，5-c]喹啉(0.04g，0.13mmol)，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-)-[1，2，4]噻唑[4，3-a]吡啶-3-硫酚(0.03g，0.13mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.024g，0.026mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(0.015g，0.026mmol)，叔丁醇鈉(0.016g，0.17mmol)，無水無水N，N二甲基甲酰胺(4mL)，抽換氣三次，氮氣保護，加熱至100℃，反應過夜。LC-MS監(jiān)測原料原料轉(zhuǎn)化完全，停止反應，硅藻土過濾，乙酸乙酯洗滌(30mL)，有機相用鹽水洗滌，干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用反相色譜分離得2-環(huán)丙基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-硫代]噻唑[4，5-c]喹啉23(15mg，淡黃色固體)，收率25％.MSm/z(ESI)：456；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.31(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88-7.91(m，2H)，7.69(s，1H)，7.60(s，1H)，7.56(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.6，8.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.45-2.51(m，1H)，1.31-1.35(m，4H)。實施例二十四2-環(huán)丙基-8-[(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-硫代]噻唑[4，5-c]喹啉(24)100mL三口燒瓶中加入8-溴-2-環(huán)丙基噻唑[4，5-c]喹啉(0.055g，0.18mmol)，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-)-[1，2，4]噻唑[4，3-a]吡啶-3-硫酚(0.05g，0.20mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.016g，0.018mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(0.021g，0.036mmol)，叔丁醇鈉(0.021g，0.22mmol)，無水N，N二甲基甲酰胺(5mL)，抽換氣三次，氮氣保護，加熱至100℃，反應4小時。LC-MS監(jiān)測原料原料轉(zhuǎn)化完全，停止反應，硅藻土過濾，乙酸乙酯洗滌(30mL)，有機相用鹽水洗滌，干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用反相色譜分離得2-環(huán)丙基-8-[(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-硫代]噻唑[4，5-c]喹啉24(10mg，白色固體)，收率12％。MSm/z(ESI)：474[M+H+]，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.32(s，1H)，8.13(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.67(s，1H)，7.60(s，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18(d，J＝10.4Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.46-2.51(m，1H)，1.31-1.35(m，4H).實施例二十五3-甲基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-硫代]噁唑[4，5-c]喹啉-2(3氫)-酮(25)步驟一：8-溴噁唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮25b50mL單口瓶中加入3-氨基-6-溴喹啉-4-酚(0.5g，2.09mmol)，N，N′-羰基二咪唑(0.51g，3.14mmol)，四氫呋喃(20mL)，氮氣保護，加熱至回流，反應4小時，旋去溶劑，殘留物中加入乙酸乙酯(30mL)和稀鹽酸(2M，15mL)，過濾，固體在空氣中干燥，得8-溴噁唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(0.4g，淺黃色固體)，收率72％。MSm/z(ESI)：265，267.步驟二：8-溴-3-甲基噁唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮25c50mL三口燒瓶中加入8-溴噁唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(0.10g，0.28mmol)，無水N，N二甲基甲酰胺(2mL)，氮氣保護，冰浴下攪拌，氫化鈉(60％礦物油，0.023g，0.57mmol)加入到反應體系中，反應半小時，碘甲烷(0.081g，0.57mmol)加入到反應體系中，室溫反應兩小時，LC-MS監(jiān)測反應完成，停止反應，加入乙酸乙酯(40mL)過濾，濾液用鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用大板分離(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得8-溴-3-甲基噁唑[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(50mg，淡黃色固體)，產(chǎn)率，48％.MSm/z(ESI)：279，281.1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.75(s，1H)，8.20(s，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，3.61(s，1H).步驟三：3-甲基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-硫代]噁唑[4，5-c]喹啉-2(3氫)-酮(25)10mL三口燒瓶中加入6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(0.041g，0.18mmol)8-溴-3-甲基噁唑并[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮(0.05g，0.18mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.016g，0.018mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(0.021g，0.036mmol)，叔丁醇鈉(0.026g，0.27mmol)，無水N，N二甲基甲酰胺(3mL)，抽換氣三次，氮氣保護，加熱至100℃，反應2小時.LC-MS監(jiān)測原料原料轉(zhuǎn)化完全，停止反應，硅藻土過濾，乙酸乙酯洗滌(30mL)，有機相用鹽水洗滌，干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用反相色譜分離得3-甲基-8-[(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-硫代]噁唑[4，5-c]喹啉-2(3氫)-酮25(5mg，白色固體)，收率7％。MSm/z(ESI)：430.1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.69(s，1H)，8.22(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.69(s，1H)，7.64(s，1H)，7.49-7.53(m，2H)，3.95(s，3H)，3.57(s，3H).實施例二十六4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(26)步驟一：6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-酚26c30mL微波管中加入化合物6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉(100mg，0.31mmol)，氫氧化鉀水溶液(2M，2mL)，二甲基亞砜(8mL)，80℃下微波反應1小時，冷卻至室溫，LCMS監(jiān)測反應完成，反應液用乙酸乙酯稀釋，加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用大板分離(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-酚(50mg，灰色固體)，收率53％。MSm/z(ESI)：304，306[M+H+].步驟二：6-溴-4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉26d.10mL微波管中加入化合物6-溴-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉-4-酚(50mg，0.16mmol)，氫氧化鉀水溶液(2M，1mL)，乙腈(3毫升)，零下20℃下攪拌，然后將溴二氟甲基磷酸二乙酯(92mg，0.35mmol)加入反應體系中，然后室溫反應過夜，LCMS監(jiān)測產(chǎn)物生成，將乙腈旋干，然后用乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用大板分離(二氯甲烷/甲醇＝25/1)得6-溴-4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉(15mg，白色固體)，收率13％。MSm/z(ESI)：354，356[M+H+].步驟三：4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉2625mL三口燒瓶中加入6-溴-4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹啉(0.015g，0.04mmol)，8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(0.012g，0.05mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.004g，0.004mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(0.005g，0.008mmol)，叔丁醇鈉(0.005g，0.05mmol)，無水N，N二甲基甲酰胺(3mL)，抽換氣三次，氮氣保護，加熱至85℃，反應14小時。LC-MS監(jiān)測原料轉(zhuǎn)化完全，停止反應，硅藻土過濾，乙酸乙酯洗滌(30mL)，有機相用鹽水洗滌，干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用反相色譜分離得4-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉26(5mg，白色固體)，收率24％。MSm/z(ESI)：505.1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.03(s，1H)，8.21(s，1H)，8.03(m，2H)，7.95(s，1H)，7.90(m，2H)，7.68(s，1H)，7.61(s，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，6.29(t，J＝7.4Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.94(s，3H)。實施例二十七N-甲基-N-(1-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-羰基-1，4-二氫喹啉-3-基)環(huán)丙甲酰胺(27)步驟一：6-溴-1-甲基-3-硝基喹啉-4(1H)-酮27b100mL三口燒瓶中加入化合物6-溴-3-硝基喹啉-4-酚(1.0g，3.7mmol)，碳酸鉀(1.02g，7.4mmol)乙腈(50mL)，室溫攪拌，碘甲烷(2.64g，18.6mmol)加入反應體系中，室溫攪拌14小時，LCMS監(jiān)測產(chǎn)物生成，鹽水洗滌，有機相干燥，過濾，旋干得6-溴-1-甲基-3-硝基喹啉-4(1H)-酮27b，(600mg，黑色固體)，收率55％。粗產(chǎn)物直接用于下一步反應.Rf：0.55(二氯甲烷/甲醇＝20/1).MSm/z(ESI)：283，285[M+H+].步驟二：3-氨基-6-溴-1-甲基喹啉-4(1H)-酮27c100mL單口瓶中加入化合物6-溴-1-甲基-3-硝基喹啉-4(1H)-酮(0.6g，2.12mmol)，加入甲醇(20mL)，在冰浴下加入水合肼(0.63g，10.6mmol)，攪拌，加入催化量的雷尼鎳，在室溫下攪拌1小時，點板監(jiān)測，反應結束后過濾，濾餅用甲醇洗滌三遍，有機相旋干得產(chǎn)物3-氨基-6-溴-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.5g)，產(chǎn)率：93％。MSm/z(ESI)：253，255.步驟三：N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1，4-二氧喹啉-3-基)環(huán)丙甲酰胺27d50mL反應瓶中加入3-氨基-6-溴-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(230mg，0.91mmol)，三乙胺(231mg，2.28mmol)，無水二氯甲烷(20mL)，冰浴下攪拌，然后滴加環(huán)丙基酰氯(105mg，1mmol)，室溫反應過夜，LC-MS監(jiān)測原料轉(zhuǎn)化完全，停止反應.旋干，殘留物用乙酸乙酯溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，鹽水洗滌，干燥，過濾，旋干，得N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1，4-二氫喹啉-3-基)環(huán)丙甲酰胺(145mg，黃色固體)，收率50％。MSm/z(ESI)：321，323.步驟四：N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1，4-二氫喹啉-3-基)-N-甲基環(huán)丙甲酰胺27e50mL三口燒瓶中加入N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1，4-二氫喹啉-3-基)環(huán)丙甲酰胺(0.145g，0.45mmol)，無水N，N二甲基甲酰胺(3mL)，氮氣保護，冰浴下攪拌，氫化鈉(60％礦物油中，0.034g，0.86mmol)加入到反應體系中，反應半小時，碘甲烷(0.122g，0.86mmol)加入到反應體系中，室溫反應14小時，LC-MS監(jiān)測反應完成，停止反應，加入乙酸乙酯(40mL)鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用大板分(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1，4-二氫喹啉-3-基)-N-甲基環(huán)丙甲酰胺(70mg，白色固體)，產(chǎn)率，46％。MSm/z(ESI)：279，281.步驟五：N-甲基-N-(1-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-羰基-1，4-二氫喹啉-3-基)環(huán)丙甲酰胺2725mL三口燒瓶中加入N-(6-溴-1-甲基-4-羰基-1，4-二氫喹啉-3-基)-N-甲基環(huán)丙甲酰胺(0.040g，1.19mmol)，6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(0.028g，1.19mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.011g，0.019mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(0.014g，0.038mmol)，叔丁醇鈉(0.015g，1.55mmol)，無水N，N二甲基甲酰胺(4mL)，抽換氣三次，氮氣保護，加熱至100℃，反應14小時。LC-MS監(jiān)測原料原料轉(zhuǎn)化完全，停止反應，硅藻土過濾，乙酸乙酯洗滌(30mL)有機相用鹽水洗滌，干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用反相色譜分離得N-甲基-N-(1-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-羰基-1，4-二氫喹啉-3-基)環(huán)丙甲酰胺27(8mg，白色固體)，收率15％。MSm/z(ESI)：486.1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.70(s，1H)，8.29(s，1H)，7.87(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71-7.77(m，4H)，7.52(d，J＝9.2Hz，1H)，7.39(d，J＝9.2Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.83(s，3H)，3.21(s，3H)，1.43(m，1H)，1.08(m，1H)，0.89-0.92(m，1H)，0.58-0.60(m，2H).實施例二十八4-(4-氟-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)嗎啡啉(28)步驟一：2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶28b將化合物5-溴-2-氟吡啶(10.0g，56.82mmol)，化合物1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑(11.8g，56.82mmol)，[1，1’-雙-(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(4.6g，5.68mmol)和碳酸鉀(23.5g，170.5mmol)溶在1，4-二氧六環(huán)(120mL)和水(30mL)的混合溶劑，加熱到75℃，反應4小時。冷卻到室溫，反應液濃縮干，加入乙酸乙酯，鹽水洗滌。有機相經(jīng)干燥，過濾后濃縮干。粗品經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，v/v)后得到2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(11.3g，白色固體)，收率近100％。MSm/z(ESI)：178.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.47(s，1H)，8.23(s，1H)，8.15(td，J＝8.4Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.8Hz，1H)，3.87(s，3H).步驟二：2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶28c在水合肼(85％水溶液，30mL)中加入化合物2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(11.3g，56.82mmol)，此懸浮液加熱至100℃，反應3小時。然后將體系冷卻至10℃并有固體析出，此固體用布氏漏斗過濾收集，并用冷的乙醇洗滌，經(jīng)干燥后得到2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(12.5g，白色的固體)，收率近100％。MSm/z(ESI)：190.1步驟三：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇28d將化合物2-肼基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(9.30g，49.15mmol)溶于乙醇(100mL)，在室溫下，往其中加入預先配好的氫氧化鉀(3.03g，54.16mmol，25mL)的水溶液。然后再緩慢往里滴加二硫化碳(7.85g，103.2mmol).此黃色溶液在65℃下反應48小時。反應液濃縮至小體積，然后溶于50mL的氫氧化鈉水溶液(2N)中。不溶的固體過濾除去，濾液用2N的鹽酸溶液酸化至pH＝4。析出的固體經(jīng)過濾收集，干燥后得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(7.5g，黃色粉末)，收率96％。MSm/z(ESI)：232.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ14.65(s，1H)，8.37(s，1H)，8.35(s，1H)，8.02(s，1H)，7.77(d，J＝9.6Hz，1H)，7.69(d，J＝9.6Hz，1H)，3.89(s，3H).步驟四：4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)嗎啉28e將化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(5.00g，13.57mmol)，嗎啡啉(1.42g，16.29mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(1.24g，1.36mmol)和4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(1.57g，2.71mmol)溶在無水N，N-二甲基甲酰胺(90mL)，在氮氣保護下，反應溫度升至35℃并攪拌1小時。然后往里加入叔丁醇鈉(1.56g，1.629mmol)，體系在此溫度下繼續(xù)反應16小時。減壓濃縮干，加入乙酸乙酯，鹽水洗滌，干燥。過濾，濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝100∶1，v/v)分離，打漿，過濾得到4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)嗎啉(2.5g，白色固體)，收率56％。MSm/z(ESI)：329.0步驟五：4-(6-溴-4-氟喹啉-3-基)嗎啉28f將化合物4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)嗎啉(160mg，0.49mmol)和氟化銫(222mg，1.47mmol)溶于無水二甲亞砜(10mL)，體系在100℃下攪拌反應6天。當大部分原料(～90％)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品，反應停止。加入乙酸乙酯，鹽水洗滌，干燥。過濾，濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝100∶1，v/v)分離，打漿，過濾得到4-(6-溴-4-氟喹啉-3-基)嗎啉(80mg，白色固體)，收率53％。MSm/z(ESI)：311.01HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.94(d，J＝10.8Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.99(d，J＝9.2Hz，1H)，7.84(d，J＝9.2Hz，1H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H)，3.37(t，J＝4.8Hz，4H).步驟六：4-(4-氟-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)嗎啡啉(28)將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(60mg，0.26mmol)，化合物4-(6-溴-4-氟喹啉-3-基)嗎啉(80mg，0.26mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(24mg，0.026mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(30mg，0.052mmol)和N，N-二異丙基乙胺(133mg，1.04mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮氣保護下，反應升溫至100℃，攪拌反應48小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇/氨水＝500∶10∶1，v/v/v)分離得到黃色固體，打漿，過濾得到4-(4-氟-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)嗎啡啉28(12mg，白色固體)，收率10％。MSm/z(ESI)：462.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.79(d，J＝10.8Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.34(s，1H)，8.03(s，1H)，8.01(d，J＝9.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝9.4Hz，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，3.26(t，J＝4.8Hz，4H).實施例二十九4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(29)步驟一：6-溴-4-甲氧基喹啉29a將4-氯-6-溴喹啉(1.00g，4.124mmol)和甲醇鈉(1.11g，20.62mmol)溶于甲醇(15mL)中，在密閉體系中升溫至108℃，反應16小時。濃縮干，加入乙酸乙酯，鹽水洗滌，干燥。過濾，濃縮后經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1，v/v)得到6-溴-4-甲氧基喹啉(872mg，淡黃色固體)，收率89％。MSm/z(ESI)：238.0步驟二：4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉29將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(100mg，0.43mmol)，4-甲氧基-6-溴喹啉(103mg，0.43mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(40mg，0.043mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(50mg，0.086mmol)和N，N-二異丙基乙胺(223mg，1.73mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮氣保護下，反應升溫至100℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分離，打漿，過濾得到4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉29(70mg，白色固體)，收率42％。MSm/z(ESI)：389.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.71(d，J＝5.2Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.35(s，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.99(d，J＝9.6Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.04(d，J＝5.2Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.86(s，3H).實施例三十4-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-基)嗎啉(30)將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(80mg，0.35mmol)，4-嗎啡啉-6-溴哇啉(101mg，0.35mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(32mg，0.035mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(40mg，0.069mmol)和N，N-二異丙基乙胺(179mg，1.38mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮氣保護下，反應升溫至100℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分離，打漿，過濾得到4-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-基)嗎啉30(71mg，白色固體)，收率46％。MSm/z(ESI)：444.21HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.64-8.66(m，2H)，8.34(s，1H)，8.08(d，J＝9.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.95(d，J＝9.2Hz，1H)，7.86(d，J＝9.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96(d，J＝4.8Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.56(t，J＝4.0Hz，4H)，2.90(t，J＝4.4Hz，4H).實施例三十一9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2，3-二氫-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉(31)將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(80mg，0.35mmol)，化合物9-溴-2，3-二氫-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉(92mg，0.35mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(32mg，0.035mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(40mg，0.069mmol)和N，N-二異丙基乙胺(179mg，1.38mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮氣保護下，反應升溫至100℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分離，打漿，過濾得到9-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-2，3-二氫-[1，4]二噁英并[2，3-c]喹啉31(12mg，白色固體)，收率8％。MSm/z(ESI)：417.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.64(s，1H)，8.51(s，1H)，8.35(s，1H)，8.04(s，1H)，8.01(d，J＝9.4Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)，7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.49-4.51(m，2H)，4.37-4.39(m，2H)，3.86(s，3H).實施例三十二4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(32)將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(200mg，0.86mmol)，4-氯-6-溴喹啉(210mg，0.86mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(79mg，0.086mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(100mg，0.17mmol)和N，N-二異丙基乙胺(447mg，3.46mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(5mL).在氮氣保護下，反應升溫至100℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分離，打漿，過濾得到4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉32(135mg，白色固體)，收率40％。MSm/z(ESI)：393.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.81(d，J＝4.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.35(s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(d，J＝9.4Hz，1H)，7.78(d，J＝4.8Hz，1H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，3.85(s，3H).實施例三十三2-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-基氧代)乙醇(33)步驟一：2-((6-溴喹啉-4-基)氧代)乙醇34a在氮氣保護下，將氫化鈉(60％，330mg，8.25mmol)懸浮在無水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中并攪拌，逐滴加入乙二醇(1.28g，20.62mmol).在加入4-氯-6-溴哇啉(1.00g，4.12mmol)之前，反應繼續(xù)攪拌20分鐘。然后體系加熱至90℃，反應16小時，冷卻，減壓濃縮干，依次用1N氫氧化鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥。過濾濃縮后經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分離得到2-((6-溴喹啉-4-基)氧代)乙醇(230mg，白色固體)，收率21％。MSm/z(ESI)：268.01HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.75(d，J＝5.2Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.85-7.91(m，2H)，7.07(d，J＝5.2Hz，1H)，5.16(t，J＝5.8Hz，1H)，4.26(t，J＝4.4Hz，2H)，3.85-3.89(m，2H).步驟二：2-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-基)氧代)乙醇33將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(80mg，0.35mmol)，化合物2-((6-溴喹啉-4-基)氧代)乙醇(93mg，0.35mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(32mg，0.035mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(40mg，0.069mmol)和N，N-二異丙基乙胺(179mg，1.38mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮氣保護下，反應升溫至100℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，二氯甲烷/丙酮＝8∶1，v/v)分離，打漿，過濾得到2-((6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-基)氧代)乙醇33(15mg，白色固體)，收率10％。MSm/z(ESI)：419.1.1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.70(d，J＝5.2Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.39(s，1H)，8.35(s，1H)，8.03(s，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(d，J＝9.2Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝5.2Hz，1H)，5.13(t，J＝5.8Hz，1H)，4.25(t，J＝4.8Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.83-3.86(m，2H).實施例三十四2-(甲基(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-基)氨基)乙醇(34)將化合物4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(70mg，0.18mmol)和2-甲氨基乙醇(3mL)置于封管中，加熱至120℃，反應16小時。冷卻，減壓濃縮干。粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分離得到2-(甲基(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-基)氨基)乙醇34(45mg，淡黃色固體)，收率58％。MSm/z(ESI)：432.21HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.63(s，1H)，8.54(d，J＝5.2Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.18(s，1H)，8.01(s，1H)，7.99(d，J＝9.6Hz，1H)，7.85(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(d，J＝9.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，6.91(d，J＝5.2Hz，1H)，4.81(t，J＝5.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.56-3.58(m，2H)，3.23(t，J＝5.6Hz，2H)，2.90(s，3H).實施例三十五N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-胺(35)將化合物4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(60mg，0.153mmol)和2-甲氧基-N-甲基乙胺(2mL)置于封管中，加熱至回流，反應16小時。冷卻，減壓濃縮干。粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分離得到N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-4-胺35(36mg，淡黃色固體)，收率53％。MSm/z(ESI)：446.2.1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.62(s，1H)，8.55(d，J＝5.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.02(d，J＝9.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝9.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(d，J＝5.6Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.43(t，J＝5.2Hz，2H)，3.30-3.33(m，2H)，3.17(s，3H)，2.91(s，3H).實施例三十六4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(36)步驟一：4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(36)將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(72mg，0.31mmol)，化合物6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(100mg，0.31mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(28mg，0.031mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(36mg，0.062mmol)和N，N-二異丙基乙胺(160mg，1.25mmol)溶于無水1，4-二氧六環(huán)(2mL)在氮氣保護下，反應升溫至85℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1v/v)分離，打漿，過濾得到4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(80mg，白色固體)，收率54％。MSm/z(ESI)：473.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ9.10(s，1H)，8.69(s，1H)，8.48(s，1H)，8.36(s，1H)，8.13(s，1H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.04(d，J＝6.4Hz，1H)，8.01(d，J＝6.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝9.6，1.6Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.2，1.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.85(s，3H).實施例三十七4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(37)將化合物4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(65mg，0.14mmol)，甲醇鈉(37mg，0.69mmol)和甲醇(2mL)置于封管中，加熱至112℃，反應16小時。冷卻，減壓濃縮干。粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分離和重結晶得到4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉37(41mg，白色固體)，收率64％。MSm/z(ESI)：469.2.1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ9.16(s，1H)，8.70(s，1H)，8.37(s，1H)，8.35(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(s，1H)，8.03(d，J＝9.4Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(d，J＝9.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.85(s，3H)，3.73(s，3H).實施例三十八4-甲氧基-6-((8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(38)將化合物4-氯-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(65mg，0.13mmol)甲醇鈉(36mg，0.66mmol)和甲醇(5mL)置于封管中，加熱至100℃，反應16小時。冷卻，減壓濃縮干。粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分離，打漿，過濾后得到4-甲氧基-6-((8-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉38(30mg，白色固體)，收率45％。MSm/z(ESI)：499.2.1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ9.16(s，1H)，8.37(s，2H)，8.31(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(s，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，4.11(s，3H)，3.93(s，3H)，3.85(s，3H)，3.75(s，3H).實施例三十九4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)嗎啡啉(39)步驟一：4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)嗎啉39a將化合物4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)嗎啉(83mg，0.25mmo)和甲醇鈉(68mg，1.27mmol)溶于甲醇(5mL)中，體系加熱至65℃，反應16小時。冷卻，減壓濃縮干。粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分離得到4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)嗎啉(32mg，白色固體)，收率39％。MSm/z(ESI)：323.01HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.79(s，1H)，8.20(s，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.83(t，J＝4.8Hz，4H)，3.23(t，J＝4.8Hz，4H).步驟二：4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)嗎啡啉(39)將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(33mg，0.14mmol)，化合物4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)嗎啉(46mg，0.14mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(13mg，0.014mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(16mg，0.029mmol)和N，N-二異丙基乙胺(74mg，0.57mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮氣保護下，反應升溫至110℃，攪拌反應56小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，二氯甲烷/丙酮＝5∶1，v/v)分離，打漿，過濾得到4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)嗎啡啉39(12mg，白色固體)，收率18％。MSm/z(ESI)：474.21HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.61(s，1H)，8.13(s，1H)，8.07(s，1H)，8.01(s，1H)，7.83(d，J＝9.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.55(s，1H)，7.41-7.45(m，2H)，4.04(s，3H)，3.88(s，3H)，3.84(t，J＝4.8Hz，4H)，3.14(t，J＝4.8Hz，4H).實施例四十6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(40)步驟一：6-溴-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉40a將化合物6-溴-4-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(50mg，0.16mmol)和甲醇鈉(42mg，0.77mmol)溶于甲醇(2mL)中，體系加熱至65℃，反應16小時。冷卻，減壓濃縮干。粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分離得到6-溴-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(83mg，棕色固體)直接用于下一步.MSm/z(ESI)：318.0步驟二：6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉40將化合物8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(65mg，0.26mmol)化合物6-溴-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(83mg，0.26mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(24mg，0.026mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(30mg，0.052mmol)和N，N-二異丙基乙胺(135mg，1.04mmol)溶于無水1，4-二氧六環(huán)(2mL).在氮氣保護下，反應升溫至85℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)兩次柱層析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分離，得到固體再經(jīng)反相柱分離得到6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉40(3mg，白色固體).MSm/z(ESI)：487.21HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ9.23(s，1H)，8.68(s，1H)，8.44(s，2H)，8.16(s，1H)，8.14(s，1H)，8.13(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.92(d，J＝12Hz，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.90(s，3H)，3.84(s，3H).實施例四十一4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(41)將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(76mg，0.33mmol)，化合物6-溴-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(100mg，0.33mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(30mg，0.033mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(38mg，0.066mmol)和N，N-二異丙基乙胺(169mg，1.31mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮氣保護下，反應升溫至100℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分離，得到固體再經(jīng)反相柱分離得到4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉41(30mg，淡黃色固體)，收率20％。MSm/z(ESI)：457.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ9.26(d，J＝10.0Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.41(s，1H)，8.36(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99-8.05(m，3H)，7.93(s，1H)，7.84(d，J＝9.6Hz，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.85(s，3H).實施例四十二4-(4-氟-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)嗎啉(42)將化合物8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(55mg，0.22mmol)，化合物4-(6-溴-4-氟喹啉-3-基)嗎啉(69mg，0.22mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(20mg，0.022mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(26mg，0.044mmol)和N，N-二異丙基乙胺(114mg，0.88mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮氣保護下，反應升溫至100℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分離，得到的固體再經(jīng)反相柱分離得到4-(4-氟-6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)嗎啉42(1.5mg，白色固體).MSm/z(ESI)：480.1.1HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.61(d，J＝10.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.86(s，2H)，7.60(s，1H)，7.54(s，1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，7.11(d，J＝10.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.83(t，J＝4.4Hz，4H)，3.23(t，J＝4.4Hz，4H).實施例四十三(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)(嗎啉代)甲酮(43)步驟一：二乙基2-(((4-溴苯基)氨基)亞甲基)丙二酸酯43a將4-溴苯胺(50g，290.7mmol)和化合物二乙基2-(乙氧基亞甲基)丙二酸酯(63.5g，293.7mmol)置于500mL圓底燒瓶中，升溫至90℃反應5小時。緩慢加入200mL乙醇，冷卻至室溫。析出的固體經(jīng)過濾收集，并用冷的乙醇洗滌，干燥后得到二乙基2-(((4-溴苯基)氨基)亞甲基)丙二酸酯(85.7g，白色固體)，收率86％。MSm/z(ESI)：342.0步驟二：乙基6-溴-4-羥基喹啉-3-羧酸酯43b將化合物二乙基2-(((4-溴苯基)氨基)亞甲基)丙二酸酯44a(85.7g，250.0mmol)分批加入熱的二苯醚(130mL)中，待加料完畢，溫度升至232℃，反應5小時。然后將溫度降至100℃，緩慢加入200mL乙醇，繼續(xù)在此溫度下攪拌約10分鐘，冷卻至室溫后，將固體過濾收集，乙醚洗滌，干燥后得到乙基6-溴-4-羥基喹啉-3-羧酸酯(59.6g，白色固體)，收率80％。MSm/z(ESI)：296.01HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ12.47(s，1H)，8.60(s，1H)，8.23(s，1H)，7.87(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，4.23(q，2H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H).步驟三：6-溴-4-羥基喹啉-3-羧酸43c將化合物乙基6-溴-4-羥基喹啉-3-羧酸酯(59.6g，201.0mmol)分散在乙醇(600mL)中，加入氫氧化鈉(24.1g，604.0mmol)的水(200mL)溶液，體系溫度升到50℃反應5小時，冷卻至室溫后，將不溶固體過濾除去，濾液用3N的鹽酸中和，固體經(jīng)過濾收集，水洗滌，干燥后得到6-溴-4-羥基喹啉-3-羧酸(52.8g，白色固體)，收率98％。MSm/z(ESI)：368.0步驟四：6-溴-4-氯喹啉-3-羰基氯化43d將化合物6-溴-4-羥基喹啉-3-羧酸(1.00g，3.730mmol)置于三氯氧磷(20mL)中，加熱至100℃反應16小時。減壓蒸餾，除去多余的三氯氧磷，殘液再用甲苯共沸帶走少量的三氯氧磷。粗品6-溴-4-氯喹啉-3-羰基氯化直接下一步反應。步驟五：(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(嗎啉代)甲酮43e將嗎啡啉(488mg，5.61mmol)和三乙胺(1.13g，11.21mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，然后在0℃下分批加入化合物6-溴-4-氯喹啉-3-羰基氯化(1.14g，3.74mmol)，待加料完畢，繼續(xù)在此溫度下反應2小時。反應液濃縮至小體積，固體經(jīng)過濾收集，水洗干燥后得到(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(嗎啉代)甲酮(508mg，黃色固體)，收率38％。MSm/z(ESI)：357.01HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.91(s，1H)，8.43(s，1H)，8.09(s，2H)，3.69-3.76(m，4H)，3.53-3.57(m，2H)，3.24-3.26(m，2H).步驟六：(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)(嗎啉代)甲酮(43)將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(330mg，1.43mmol)，化合物(6-溴-4-氯喹啉-3-基)(嗎啉代)甲酮(508mg，1.43mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(131mg，0.143mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(165mg，0.29mmol)和N，N-二異丙基乙胺(737mg，5.71mmol)溶于無水1，4-二氧六環(huán)(5mL).在氮氣保護下，反應升溫至85℃，攪拌反應16小時，減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分離，重結晶后得到(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)(嗎啉代)甲酮43(332mg，黃色固體)，收率46％.MSm/z(ESI)：506.11HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.82(s，1H)，8.69(s，1H)，8.36(s，1H)，8.02-8.09(m，4H)，7.85(d，J＝9.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.66-3.73(m，4H)，3.49-3.52(m，2H)，3.19-3.21(m，2H).實施例四十四4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)嗎啉(44)將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(100mg，0.43mmol)，化合物4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)嗎啉(145mg，0.43mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(40mg，0.043mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(50mg，0.086mmol)和N，N-二異丙基乙胺(223mg，1.73mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(5mL).在氮氣保護下，反應升溫至90℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分離，再經(jīng)反相柱分離后得到4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)嗎啉44(20mg，淡黃色固體)，收率10％。MSm/z(ESI)：477.9.1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.82(s，1H)，8.67(s，1H)，8.36(s，1H)，8.04(s，1H)，8.03(d，J＝9.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(d，J＝9.6Hz，1H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.78(t，J＝4.0Hz，4H)，3.22(t，J＝4.0Hz，4H).實施例四十五4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-3，5-二甲基異噻唑(45)步驟一：4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-3，5-二甲基異噻唑45a將化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(300mg，0.81mmol)，化合物(3，5-二甲基異噻唑-4-基)硼酸(276mg，1.95mmol)，[1，1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(60mg，0.081mmol)和碳酸鉀(338mg，2.44mmol)溶于1，4-二氧六環(huán)(5mL)和水(1mL)的混合溶劑，在35℃下反應16小時。減壓濃縮干，加入乙酸乙酯，鹽水洗滌，干燥，過濾，濃縮后經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，v/v)分離得到4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-3，5-二甲基異噻唑(200mg，無色油狀物)，收率73％。MSm/z(ESI)：339.0步驟二：4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-3，5-二甲基異噻唑45b將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(137mg，0.59mmol)，化合物4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-3，5-二甲基異噻唑(200mg，0.59mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(54mg，0.059mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(69mg，0.12mmol)和N，N-二異丙基乙胺(306mg，2.37mmol)溶于無水1，4-二氧六環(huán)(5mL).在氮氣保護下，反應升溫至75℃，攪拌反應16小時.減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分離得到4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-3，5-二甲基異噻唑(140mg，黃色固體)，收率48％.MSm/z(ESI)：488.1步驟三：4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-3，5-二甲基異噻唑45將化合物4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-3，5-二甲基異噻唑(140mg，0.2869mmol)和甲醇鈉(77mg，1.434mmol)溶于甲醇(5mL)中，體系加熱至75℃，反應16小時。減壓濃縮干，加入乙酸乙酯，鹽水洗滌，干燥，過濾，濃縮后經(jīng)反相柱分離得到4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-3，5-二甲基異噻唑45(100mg，白色固體)，收率72％。MSm/z(ESI)：484.01HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.69(s，2H)，8.36(s，1H)，8.10(s，1H)，8.05(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.83(d，J＝9.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.59(s，3H)，2.34(s，3H)，2.15(s，3H).實施例四十六3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(46)步驟一：3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-6-溴-4-氯喹啉46a將化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(300mg，0.81mmol)化合物苯并[d][1，3]二噁唑-5-基硼酸(149mg，0.90mmol)，[1，1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(60mg，0.081mmol)和碳酸鉀(338mg，2.44mmol)溶于1，4-二氧六環(huán)(4mL)和水(0.5mL)的混合溶劑，在35℃下反應16小時。反應析出的固體經(jīng)過濾收集，水洗干燥后得到3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-6-溴-4-氯喹啉(272mg，白色固體)，收率92％。MSm/z(ESI)：363.9步驟二：3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉46b將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(100mg，0.43mmol)化合物3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-6-溴-4-氯喹啉(157mg，0.43mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(40mg，0.043mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(50mg，0.086mmol)和N，N-二異丙基乙胺(223mg，1.73mmol)溶于無水1，4-二氧六環(huán)(5mL).在氮氣保護下，反應升溫至75℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分離得到3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(173mg，淡黃色固體)，收率78％。MSm/z(ESI)：513.1步驟三：3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉46將化合物3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉(173mg，0.34mmol)和甲醇鈉(91mg，1.69mmol)溶于甲醇(5mL)中，體系加熱至75℃，反應16小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分離，打漿，過濾，干燥得到3-(苯并[d][1，3]二噁唑-5-基)-4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉46(100mg，白色固體)，收率58％MSm/z(ESI)：508.9.1HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.77(s，1H)，8.67(s，1H)，8.35(s，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.8Hz，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.05-7.11(m，2H)，6.10(s，2H)，3.85(s，3H)，3.56(s，3H).實施例四十七1-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(47)步驟一：叔-丁基4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)哌嗪-1-羧酸酯47a將化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(1.00g，2.714mmol)，叔-丁基哌嗪-1-羧酸酯(605mg，3.26mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(250mg，0.27mmol)和4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(315mg，0.54mmol)溶在無水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，在氮氣保護下，反應溫度升至35℃并攪拌1小時。然后往里加入叔丁醇鈉(315mg，3.26mmol)，體系在此溫度下繼續(xù)反應16小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分離，得到叔-丁基4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.98g，棕色油狀物)，收率85％。MSm/z(ESI)：428.0步驟二：6-溴-4-氯-3-(哌嗪-1-基)喹啉47b將化合物叔-丁基4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.98g，2.30mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)中，室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮干，粗品6-溴-4-氯-3-(哌嗪-1-基)喹啉直接用于下一步反應。MSm/z(ESI)：328.0步驟三：1-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮47c將化合物6-溴-4-氯-3-(哌嗪-1-基)喹啉(200mg，0.6124mmol)和三乙胺(186mg，1.84mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，然后在0℃下滴加乙酰氯(58mg，0.74mmol)，待加料完畢，室溫下反應1小時。反應液濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分離得到1-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(88mg，淡黃色固體)，收率39％。MSm/z(ESI)：370.0步驟四：1-(4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮47d將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(55mg，0.24mmol)，化合物1-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(88mg，0.24mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(22mg，0.024mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(28mg，0.048mmol)和N，N-二異丙基乙胺(123mg，0.95mmol)溶于無水1，4-二氧六環(huán)(2mL).在氮氣保護下，反應升溫至75℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1；v/v)分離得到1-(4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(58mg，淡黃色固體)，收率47％。MSm/z(ESI)：519.1步驟五：1-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮47將化合物1-(4-(4-氯-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮(58mg，0.11mmol)和甲醇鈉(30mg，0.56mmol)溶于甲醇(2mL)中，體系加熱至75℃，反應16小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分離，打漿，過濾，干燥得到1-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌嗪-1-基)乙酮47(10mg，淡黃色固體)，收率18％。MSm/z(ESI)：515.01HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ8.70(s，1H)，8.64(s，1H)，8.34(s，1H)，8.03(s，1H)，8.01(d，J＝9.6Hz，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝9.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.85(s，3H)，3.62-3.64(m，4H)，3.18-3.20(m，2H)，3.12-3.14(m，2H)，2.05(s，3H).實施例四十八2-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(48)步驟一：2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇48a將化合物4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑(1.00g，5.15mmol)，碳酸乙烯酯(500mg，5.670mmol)和氫化鈉(206mg，5.16mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，升溫至160℃反應2小時，冷卻至室溫，加入活性碳，攪拌1小時，過濾，N，N-二甲基甲酰胺洗滌，濾液經(jīng)濃縮干得粗品2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇，直接用于下一步反應。MSm/z(ESI)：239.1步驟二：2-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇48b將化合物6-溴-4-氯-3-碘喹啉(155mg，0.42mmol)，化合物2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼戊環(huán)-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(220mg，0.46mmol)，[1，1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(31mg，0.042mmol)和碳酸鉀(174mg，1.26mmol)溶于1，4-二氧六環(huán)(4mL)和水(1mL)的混合溶劑，在35℃下反應16小時，減壓濃縮干，殘液經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝20∶1，v/v)分離，得到2-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(165mg，灰白色固體)，收率89％。MSm/z(ESI)：354.0步驟三：2-(4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇48c將化合物2-(4-(6-溴-4-氯喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(100mg，0.2836mmol)和甲醇鈉(77mg，1.418mmol)溶于甲醇(2mL)中，體系加熱至65℃，反應16小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分離，得到2-(4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(53mg，白色固體)，收率54％。MSm/z(ESI)：348.0步驟四：2-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇48將化合物6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-硫醇(35mg，0.15mmol)，化合物2-(4-(6-溴-4-甲氧基喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(53mg，0.15mmol)，三(二亞芐基丙酮)二鈀(14mg，0.015mmol)，4，5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽(18mg，0.030mmol)和N，N-二異丙基乙胺(28mg，0.61mmol)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL).在氮氣保護下，反應升溫至90℃，攪拌反應16小時。減壓濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝25∶1，v/v)分離，再經(jīng)反相柱分離得到2-(4-(4-甲氧基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇48(30mg，白色固體)，收率40％。MSm/z(ESI)：498.91HNMR(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ9.17(s，1H)，8.69(s，1H)，8.37(s，1H)，8.34(s，1H)，8.12(s，1H)，8.03(s，1H)，8.02(d，J＝9.6Hz，1H)，7.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，4.94(t，J＝5.6Hz，1H)，4.23(t，J＝5.6Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.76-3.80(m，2H)，3.73(s，3H).生物學評價實驗例一實驗目的：考察化合物在分子水平對c-MET酪氨酸激酶活性的影響，通過測定不同濃度的化合物對c-MET酪氨酸激酶磷酸化的抑制率來確定化合物的IC50值，以此來評價化合物。實驗方法：1、陽性對照及受試樣品先溶于100％二甲基亞砜中，配置成20mM的儲備溶液，保存于-20℃冰箱中。2、實驗前將上述儲備溶液稀釋至終濃度4％二甲基亞砜中。3、將5x的激酶緩沖液用水稀釋至1.33x的激酶緩沖液。4、在1.33x的激酶緩沖液中配制4μmol/L的多肽底物和2x激酶混和物。5、在1.33x的激酶緩沖液中中配制4μmol/L的磷酸化多肽底物。6、在1.33x的激酶緩沖液中配制合適濃度的ATP7、按照需要的稀釋倍數(shù)將內(nèi)切酶稀釋至顯示緩沖液B中.8、所有的化合物都稀釋至96孔板中。9、將4μmol/L的多肽底物和2x激酶混和物，4xATP液分配到一塊96孔板中，用12道排槍將試劑轉(zhuǎn)移至384孔板中。10、反應板在室溫中反應1小時。11、加入5μL顯示緩沖液，室溫下反應1小時。12、使用NovoStar酶標儀讀熒光，激發(fā)波長：400nm，發(fā)射波長：445nm和520nm。13、在GraphPad軟件中，用化合物濃度對抑制率做非線性曲線回歸，用S型量效曲線擬合來計算IC50?；衔镆种坡实挠嬎阏垍⒄找韵鹿剑?4、發(fā)射光波比例＝(Coumarin發(fā)射光波445nm)÷(Fluorescein發(fā)射光波520nm)15、抑制百分比＝1-磷酸化(吸收)％/磷酸化(發(fā)散)％實驗結果：分子水平的酶活性測試表明，本發(fā)明的[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶類化合物在濃度為納摩爾水平時對c-MET酪氨酸激酶有很好的抑制效果，其結果如下表所示.參考文獻NeruMunshi，SébastienJeay，YouzhiLi，etal.MolecularCanerTherapeutics.MolCancerTher2010；9：1544-1553.實驗例二實驗目的：測定化合物對肝癌HCCLM3，MHCC97-H，MHCC97-L，胃癌SNU5，MKN-45細胞的生長抑制作用。樣品貯存和配制：陽性對照及受試樣品先溶于100％二甲基亞砜中，配置成10mM的儲備溶液，放于-20℃冰箱保存。實驗前用含0.6％二甲基亞砜的培養(yǎng)液將上述儲備溶液稀釋為各個試驗濃度20倍的溶液。實驗步驟(1)在96孔細胞培養(yǎng)板各孔中加100μl含2000個細胞的培養(yǎng)液(HCCLM3/MHCC97-H/MHCC97-L培養(yǎng)液為含10％FBS的DMEM；SNU5培養(yǎng)液為含10％FBS的IMDM培養(yǎng)液；MKN45培養(yǎng)液為含有10％GFBS的RPMI1640)，在5％CO2培養(yǎng)箱里培養(yǎng)過夜。(2)每孔加20μl稀釋的陽性對照或受試樣品樣品，每個稀釋度2個重復孔。空白孔和對照孔各加20μl含0.6％二甲基亞砜的培養(yǎng)液。二甲基亞砜最終濃度保持為0.1％。(3)72小時后，每孔加60μlCellTiter-Glo試劑(Promega)，在搖床上混合2分鐘。(4)在室溫下孵育45分鐘以穩(wěn)定冷光信號。(5)用BioTek酶標儀測每個孔的冷光信號。(6)在GraphPad軟件中，用化合物濃度的對數(shù)對抑制率做非線性曲線回歸，用S型量效曲線擬合來計算IC50。參考文獻NeruMunshi，SébastienJeay，YouzhiLi，etal.，ARQ197，aNovelandSelectiveInhibitoroftheHumanc-MetReceptorTyrosineKinasewithAntitumorActivity.MolCancerTher2010；9：1544-1553.實驗結果實驗例三：藥代動力學評價本發(fā)明化合物的藥代動力學測試1、摘要以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例3，22或?qū)嵤├?8化合物后不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發(fā)明化合物在大鼠體內(nèi)的藥代動力學行為，評價其藥動學特征。2、試驗方案2.1試驗藥品實施例3，22和實施例28化合物2.2試驗動物健康成年SD大鼠8只，雌雄各半，平均分成2組，每組4只，購自上海西普爾-必凱實驗動物有限公司，動物生產(chǎn)許可證號：SCXK(滬)2008-0016。2.3藥物配制稱取一定量藥物，加1.0mL二甲基亞砜使溶解，加生理鹽水配制成1.0mg/mL溶液，DMSO含量為5％。2.4給藥SD大鼠禁食過夜后灌胃給藥，給藥劑量均為10.0mg/kg，給藥體積均為10.0mL/kg。3、操作大鼠灌胃給藥實施例3，22和實施例28化合物，于給藥前及給藥后0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12.0，24.0，36.0小時由眼眶采血0.2mL，置于肝素化試管中，4℃、10000轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘分離血漿，于-20℃保存，給藥后2小時進食。測定不同濃度的藥物灌胃給藥后大鼠血漿中的待測化合物：取給藥后各時刻的大鼠血漿50μL，加入內(nèi)標溶液50μL，甲醇100μL，渦旋混合3分鐘，離心10分鐘(13500轉(zhuǎn)/分鐘)，取上清液10μL進行LC/MS/MS分析。4、藥代動力學參數(shù)結果本發(fā)明化合物的藥代動力學參數(shù)如下：結論：本發(fā)明化合物的藥代吸收良好，具有明顯的藥代動力學優(yōu)勢。